凌 望 張 蕾 程大雁 朱錦星 周 苗 董耀榮 吳美平

(上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科,上海，200071)

從cTnI探討強心方對慢性心力衰竭患者心肌保護作用

凌 望 張 蕾 程大雁 朱錦星 周 苗 董耀榮 吳美平

(上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科,上海，200071)

目的:觀察強心方在治療慢性心力衰竭患者對其心肌肌鈣蛋白I(cTnI)及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平的影響,基于cTnI水平的變化,探討強心方對心肌損傷的保護作用。方法：選取2016年3月至2017年3月上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院門診和住院收治的慢性心力衰竭患者120例,隨機分為觀察組和對照組,每組60例。其中,觀察組采用強心方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療方法;而對照組僅使用常規(guī)西醫(yī)方法,治療時間均為8周。結果：治療后,觀察組與對照組cTnI和NT-proBNP水平均有顯著降低(P<0.05),且與對照組比較,觀察組cTnI和NT-proBNP水平顯著降低(P<0.05)。結論：強心方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療方法對慢性心力衰竭患者cTnI和NT-proBNP指標均有改善作用,且強心方對慢性心力衰竭患者的心肌損傷有保護作用。

強心方;慢性心力衰竭;心肌肌鈣蛋白I;N末端腦鈉肽前體

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是一種嚴重的臨床綜合征,是各種心臟病發(fā)展的終末階段。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展,雖然在治療CHF上已有很大進展,但眾所周知,CHF的高發(fā)病率、高致殘率、高病死率和高經(jīng)濟成本仍待解決[1]。目前對于CHF發(fā)病機制亦趨于成熟和共識,其中,心室重構被認為是CHF發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié),而心肌細胞的存亡在心室重構中尤為重要?，F(xiàn)已證實,心肌肌鈣蛋白(cTnI)是心肌細胞特有的調(diào)節(jié)蛋白,具有高特異性。近年來,血清cTnI在反應心肌損傷上具有高敏感性、高特異性,可以作為CHF心肌損傷的標志物[2]。根據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合使用自擬強心方對CHF患者有緩解心力衰竭臨床癥狀、改善心功能的作用[3]。附子作為強心方的主要組成部分,可以改善心梗后心力衰竭大鼠的心室重構[4],近期本課題組對單藥附子及其水溶性單體強心成分去甲烏藥堿(Higenamine)進一步研究發(fā)現(xiàn),去甲烏藥堿可以保護心肌細胞的缺血再灌注損傷[5]。所以我們推測強心方除了能夠改善CHF患者臨床癥狀外,還能保護CHF過程中受損心肌細胞。1資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年3月以來本院門診及住院收入就診的CHF患者,共選擇符合入選條件患者120例。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,其中,觀察組60例，男26例，女34例；年齡56～74歲,平均年齡(69.12±6.8)歲;對照組60例，男28例，女32例，年齡55～73歲,平均年齡(70.20±5.4)歲。按照美國紐約心臟病協(xié)會指定的心功能等級劃分依據(jù),觀察組心功能Ⅱ級者17例,心功能Ⅲ級者35例,心功能Ⅳ級者8例;對照組心功能Ⅱ級者21例,心功能Ⅲ級者32例,心功能Ⅳ級者7例。2組間性別、年齡、心功能分級及基礎疾病情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1、表2。

表1 患者一般情況比較

表2 2組患者基礎疾病比較(例)

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照2014年中國心力衰竭指南及美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級標準制定。參照《中國心力衰竭診斷和治療指南(2014)》[6]和心力衰竭發(fā)生發(fā)展各階段。見表3。

表3 心力衰竭發(fā)生發(fā)展的各階段

1.2.2 心功能分級 參照美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)標準[6]。見表4。

1.2.3 中醫(yī)辨證標準 陽虛血瘀證的標準參照《中藥臨床研究指導原則》[7]有關內(nèi)容結合心力衰竭的診斷要點及證候分型進行臨床診斷。主癥:1)心悸、氣短,動則加重;2)畏寒肢冷;3)水腫,腰以下甚;4)舌胖大暗淡、紫暗或有齒痕、瘀斑;5)脈沉弱、沉弦、弦緊或沉澀。次癥:1)動則喘甚,甚則喘息不能平臥;2)咳嗽,痰多稀薄;3)脅下痞塊;4)口唇發(fā)紺;5)尿少或便溏。具備主癥1)、2)、3)3項及任何其他主癥或次癥中的1項即可確診。

表4 心功能分級標準

1.3 納入標準 符合上述心力衰竭(階段C)的診斷標準及中醫(yī)辨證屬于陽虛血瘀者;心功能分級在Ⅱ～Ⅳ級;年齡在18～75周歲;自愿接受臨床觀察的患者,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)年齡在18周歲以下或75周歲以上者;2)心功能分級為Ⅰ級;3)瓣膜性心臟病心力衰竭患者;4)急性冠脈綜合征患者,半年內(nèi)心肌梗死或心肌炎性反應;5)合并未控制的感染、嚴重的電解質紊亂,嚴重的肺、肝、腎功能不全;6)高血壓患者血壓控制不佳;7)妊娠或哺乳期婦女;8)過敏體質者且對多種藥物過敏者;9)不符合納入標準、未完成檢查或資料不全等患者。

1.5 剔除與脫落標準 1)發(fā)現(xiàn)不符合納入標準或符合排除標準者,未按研究方案用藥者,無任何隨訪記錄者;2)患者因任何原因自行退出者,主要研究者認為受試者不適合繼續(xù)研究者;3)研究中發(fā)現(xiàn)嚴重安全性事件,研究中發(fā)現(xiàn)臨床研究方案有重大失誤,或方案實施過程中發(fā)生嚴重偏差,難以評價治療效果,項目主管部門撤銷試驗。

1.6 治療方法 采用隨機分組原則,按照1∶1比例將入選患者分為觀察組和對照組。其中,對照組只給予常規(guī)西醫(yī)治療方法:根據(jù)指南選用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、地高辛等,且患者病情平穩(wěn)時,不調(diào)整用藥。觀察組,在常規(guī)治療方法的基礎上,聯(lián)合服用強心方,即制附子15 g、生黃芪30 g、鹿角片20 g、葶藶子30 g、桃仁10 g、黨參15 g、太子參15 g、豬苓15 g、茯苓15 g、車前子15 g、車前草15 g,上方均為江蘇天江制藥提供之顆粒劑,早晚飯后100 mL溫水沖服,療程均為8周。

1.7 觀察指標 入組患者治療前后均清晨空腹經(jīng)肘正中靜脈采血4 mL,其中,血清cTnI檢測采用膠乳增強免疫比濁法,試劑盒購自津雅特生物科技有限公司,操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行檢測。所采靜脈血2 mL,全部注入EDTA抗凝管內(nèi),并搖勻,室溫存放2 h之內(nèi)以3 000 r/min離心10 min,抽取血漿后立即用于檢測血漿NT-BNP。檢測儀器采用德國羅氏診斷公司Elecsys2010 NT-BNP自動分析儀。觀察2組治療前后血清cTnI和血漿NT-proBNP水平的變化情況。分別于治療前后早晨抽取患者空腹靜脈血4 mL,檢測各指標變化。

1.8 療效判定標準 療效安全性指標主要觀察治療前后患者血常規(guī)、糞常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質有無異常。

2結果

2.1 療效評價 觀察組和對照組治療前后及2組間血清cTnI和血漿NT-proBNP水平變化情況比較患者治療前2組血清cTnI和血漿NT-proBNP各水平均顯示差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后血清cTnI和血漿NT-proBNP水平均明顯下降,與各組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2組間比較,觀察組亦顯示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療后2組cTnI和NT-proBNP的比較

注:治療前后比較*P<0.05;2組間比較△P<0.05

2.2 安全性評價 在臨床試驗過程中,2組患者治療前后均進行血、尿、糞常規(guī)以及肝腎功能等安全性指標的檢測,組內(nèi)治療前后及組間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),2組間均未出現(xiàn)與肝損害相關的不良事件。在治療過程中,未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。所有患者均進行全程治療,未有脫落現(xiàn)象,無惡性不良反應出現(xiàn),2組間癥狀輕微,其中,對照組有1例患者發(fā)生泌尿系感染,2例患者出現(xiàn)胃腸道反應,數(shù)日后均可自行緩解;觀察組1例患者發(fā)生急性咽炎,判斷均為與試驗藥物無關。經(jīng)醫(yī)務人員發(fā)現(xiàn)采取對癥處理或自行緩解,對研究未產(chǎn)生影響,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

CHF是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段,隨著病情的進展,臨床上會出現(xiàn)水腫、呼吸困難、運動受限等癥狀,且猝死率高,近5倍于普通人群[8],因此對慢性于心力衰竭患者的早期干預至關重要,否則終會導致心室重塑的不良后果。心室重構包含一系列復雜的細胞和分子機制,是心肌對壓力或容量超負荷產(chǎn)生的代償性改變,包括心肌細胞肥大、間質纖維化和心肌細胞凋亡等。目前,心室重構的現(xiàn)代防治措施主要有再灌注治療,β受體阻滯劑,ACEI抑制劑和ARB,醛固酮拮抗劑等,但都未能從根本上阻止心室重構的發(fā)生,如PCI術后常常發(fā)生遠端微血管的血栓性阻塞[9]。有一些針對心室重構的實驗研究正在進行,如MMP活性抑制劑、抗炎治療、內(nèi)皮素受體拮抗劑等,但尚無大規(guī)模臨床試驗依據(jù)。因此,CHF的治療目標不僅僅是改善臨床癥狀、提高患者的生命質量,更重要的是防止和延緩心肌重構的發(fā)生,從根本上降低CHF的病死率和住院率。

眾所周知,CHF患者cTnI和心肌重構關系密切,cTnI所反映的微小心肌損傷可引起心肌重構,心肌重構可引起心肌細胞的降解和結構蛋白的丟失,繼而導致cTnI升高。大量研究結果證實,CHF患者循環(huán)中可檢測出心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和心肌肌鈣蛋白T(cTnT),雖然在正常參考范圍之內(nèi),但一旦能夠檢測肌鈣蛋白異常,即意味著患者預后不良[8]。還有學者發(fā)現(xiàn),多數(shù)心臟疾病患者的外周血中能檢測到心肌肌鈣蛋白I自身抗體(Cardiac Troponin I autoantibody,cTnIAAb),心肌肌鈣蛋白I自身抗體產(chǎn)生的始動抗原可能是心肌細胞損傷中釋放的心肌肌鈣蛋白I(cTnI),而cTnIAAb很可能與心肌損傷后心室重構、嚴重的心臟功能損傷、心力衰竭、持續(xù)的心肌炎性反應過程等有關[10]。雖然長期以來CK-MB被公認為早期心肌損傷的標記物,但相較于CK-MB,cTnI分子量更小,心肌損傷后易釋放入血,更便于檢測。因此,心肌肌鈣蛋白I作為診斷心肌損傷特異性的標志物,可以作為心肌損傷患者的診斷指標、預后判斷及療效評價。

除cTnI外,N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)也能夠反映早期心肌損傷及預后判斷,與CHF嚴重程度有密切關系,即水平越高,病變越嚴重,預后越差[11]。無論是新發(fā)生的急性心力衰竭,還是CHF的急性加重,NT-proBNP水平均有非常顯著的上升,上升的程度與心力衰竭的嚴重程度平行。有研究發(fā)現(xiàn),NT-proBNP對指導CHF患者治療及預后評估有一定價值,包括評估降低患者的住院率[12]。另有報道稱,CHF患者臨床診斷中cTnI和NT-proBNP聯(lián)合檢測具有重要意義和價值[13]。因此,觀察cTnI和NT-proBNP水平的變化對判斷心力衰竭中心肌損傷和疾病轉歸有一定臨床意義。

CHF不是一個獨立的疾病,是許多心血管疾病的嚴重階段,多為原有心臟疾病或它臟諸疾,久治不愈所致,而臨床CHF階段,癥候大多錯綜復雜,CHF的發(fā)病機制主要以心氣虛、心陽虛為主,標實以瘀血、水飲、痰濕居多,臨床多表現(xiàn)為虛實夾雜。因此,治療關鍵在于益氣溫陽,活血利水,并以經(jīng)驗方強心方(制附子、生黃芪、鹿角片、葶藶子、桃仁、黨參、太子參、豬苓、茯苓、車前子、車前草)治療。強心方由真武湯、五苓散加減化裁而來,方中附子為君藥,有回陽救逆、補火助陽之功,辛熱以壯腎陽,補命門之火,陽生火壯則散寒行水,氣化之力益彰,《本草匯言》曰:“附子,回陽氣,散陰寒……凡屬陽虛陰極之候,肺腎無熱證者,服之有起死之殊功?！备阶幼鳛橹委烠HF癥狀方劑的重要藥物,自從《傷寒論》開始就廣泛應用于心力衰竭類似癥狀(真武湯類證)的附子,是治療心力衰竭重要而十分常用的中藥,我科以附子為君藥的強心方在中晚期心力衰竭患者的臨床研究亦發(fā)現(xiàn)有良好的改善癥狀,改善預后的作用[3]。臣以鹿角片溫補肝腎,補益精血。陳士鐸《石室秘錄評述·本治法》云:“安心當治腎,治腎當安心”,即腎為氣之根,腎氣充足,則氣有根,上輸于心。與附子相伍,心腎同治,共奏益火散寒,溫陽化氣之效,具有強心之效。黃芪、黨參、太子參益氣,黃芪兼利水滋陰,張錫純[14]認為:黃芪之性,善利小便、開寒飲,黃芪補胸中大氣,大氣壯旺,自能化飲,因其兼能利水滋陰,虛勞多損及腎,黃芪能大補肺氣以益腎水之上源,使氣旺則自能生水。黨參、太子參亦能能生津滋陰;葶藶子瀉肺平喘,利水消腫,葶藶子善逐水,李時珍曰:若肺中水氣,膹滿者,非此不除?！栋俜N錄》記載:葶藶滑潤而香,專瀉肺氣,肺為水之上源,故能瀉肺,亦能泄水。凡積聚寒熱,從水氣來者,此藥主之。桃仁活血化瘀,通利血脈;豬苓、茯苓、車前子、車前草共奏利水消腫之效,其中車前子、車前草可清肺化痰的作用。諸藥合用,標本兼治,起到益氣溫陽,活血利水之功,從而達到對CHF補虛祛邪之功。

近些年研究顯示[15],中醫(yī)藥在改善CHF患者臨床癥狀、提高運動耐量、改善心功能、降低再住院率等方面具有明顯的療效和優(yōu)勢,但尚缺乏統(tǒng)一的治療標準和可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。為了避免主觀的結局指標,更加完善中醫(yī)學治療CHF的客觀臨床證據(jù),課題組發(fā)現(xiàn)自擬強心方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療方法能夠明顯改善心力衰竭患者臨床癥狀[16],為探討中藥治療CHF的作用機制,課題組進一步研究了中藥附子及其水溶性單體去甲烏藥堿對心肌損傷后的作用,發(fā)現(xiàn)附子可以改善心梗后心力衰竭大鼠的心室重構[4],去甲烏藥堿通過β2/PI3K/AKT通路抑制缺血再灌注心肌細胞凋亡,保護缺血再灌注心肌損傷[5]。

基于此,我們擬觀察心肌損傷標志物心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平變化來驗證強心方對心力衰竭時心肌細胞的保護作用。其中,cTnI特異性較強,能夠準確檢測心肌損傷程度;NT-proBNP是對心室擴張或容量壓力負荷變化較為敏感,亦是評價心功能的重要指標[17]。通過觀察以上各指標變化,我們可以從客觀上判斷強心方對治療心力衰竭是否有效,并可根據(jù)cTnI的水平變化觀察強心方對心肌損傷是否有保護作用。本研究結果顯示,CHF患者經(jīng)治療后,對照組及觀察組血清cTnI和血漿中NT-proBNP水平均顯著降低,說明2種治療方法對CHF患者均有一定療效;同時,觀察組比較于對照組,血清cTnI和血漿中NT-proBNP水平也顯著下降,說明強心方合并常規(guī)西藥治療對CHF患者療效更加確切,從cTnI水平變化可推斷強心方對心肌損傷有保護作用,但具體作用機制有待進一步探討。

總之,自擬強心方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療后,CHF患者的cTnI和NT-proBNP水平下降,說明強心方對CHF患者心肌損傷有一定的保護作用。強心方在治療CHF疾病方面,有一定的優(yōu)勢。本研究在一定程度上增加了中醫(yī)藥治療CHF的循證醫(yī)學證據(jù)。

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(2017-06-17收稿 責任編輯：王明)

DiscussionontheProtectiveEffectofQiangxinFangonMyocardiumofPatientswithChronicHeartFailurefromcTnl

Ling Wang, Zhang Lei, Cheng Dayan, Zhu Jinxing, Zhou Miao, Dong Yaorong, Wu Meiping

(DepartmentofCardiology,ShanghaiMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200071,China)

Objective:To observe the effect of Qiangxin Fang on levels of cardiac troponin l (cTnl) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in the treatment to patient with chronic heart failure, and also to explore the protective effect of Qiangxin Fang on myocardial injury based on the changes of cTnl level.Methods:A total of 120 patients with chronic heart failure who were treated in outpatient and hospitalized in Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from March 2016 to March 2017, were randomly divided into treatment group and control group, with 60 cases in each.The treatment group was treated with Qiangxin Fang combined with conventional western medicine treatment methods, while the control group was not

conventional western medicine treatment.Both groups were treated for 8 weeks.Results:After treatment, the levels of cTnl and NT-proBNP in two groups were significantly decreased (P<0.05).And the levels of cTnl and NT-proBNP in treatment group were significantly decreased compared with control group (P<0.05).Conclusion:Qiangxin Fang combined with conventional western medicine treatment has improvement effect on levels of cTnl and NT-proBNP for patients with chronic heart failure, and Qiangxin Fang has protective effect on myocardial injury of patients with chronic heart failure.

Qiangxin Fang; Chronic heart failure; Cardiac troponin l; N-terminal pro-brain natriuretic peptide

國家自然科學基金項目(81473379,81673915);上海市自然科學基金項目(16ZR1434500) 通信作者:吳美平(1975.11—),男,博士,副主任醫(yī)師,研究方向:心血管疾病的中醫(yī)藥防治E-mail:meipingwu1207@hotmail.com

R256.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.025