李長霖，劉曉莉，孫 輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科，吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林省甲狀腺疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)miRNAs和lncRNAs研究進(jìn)展

李長霖，劉曉莉，孫 輝*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科，吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林省甲狀腺疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer ，IARC)2008年五大洲癌癥發(fā)病率報(bào)告顯示:全球甲狀腺癌的發(fā)病率逐年上升,甲狀腺癌總世標(biāo)發(fā)病率約為3.1/10萬。其中，中國大陸甲狀腺癌世標(biāo)發(fā)病率為1.4/10萬;西歐及北美地區(qū)在4/10萬以上;韓國甲狀腺癌發(fā)病率約為35.4/10萬,居全球最高[1]。分化型甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroidcancer,PTC)和濾泡癌,構(gòu)成比>90%,其中 PTC約占 85%，在甲狀腺癌發(fā)病率增長中占主要角色[2]。

PTC屬于惰性腫瘤,具有惡性程度低、進(jìn)展緩慢、復(fù)發(fā)率低、生存率高等特征。但是,仍有部分PTC在腫瘤發(fā)展早期即出現(xiàn)腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等影響預(yù)后的高危因素[3]。目前，仍無有效手段將其與低危PTC進(jìn)行早期區(qū)分。因此,對于PTC的術(shù)前診斷、疾病進(jìn)展評估以及預(yù)后判斷等方面,一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著分子遺傳學(xué)研究的深入,甲狀腺癌發(fā)病的分子機(jī)制逐漸闡明，其分子改變主要包括：miRNAs和lncRNAs的異常表達(dá)、基因突變、基因擴(kuò)增、基因易位,以及表觀遺傳學(xué)改變。其中,miRNAs和lncRNAs在甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用,對于甲狀腺癌的診斷、病情進(jìn)展評估和預(yù)后判斷等方面具有重要價(jià)值。本文主要對miRNAs和lncRNAs在PTC中的作用機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述。

1 MiRNAs

1.1 MiRNAs生物學(xué)特性

非編碼RNA(ncRNAs)調(diào)控機(jī)制復(fù)雜并具有重要的生物學(xué)功能。根據(jù)分子大小,ncRNA可分為兩類,即短鏈ncRNAs和長鏈ncRNAs(lncRNAs)。短鏈ncRNAs包括miRNAs、tRNA、siRNA、piRNA和某些核糖體RNA,其中miRNAs在人類癌癥中已被深入研究。

1993年,Lee等[4]在秀麗隱桿線蟲體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)了miRNAs-lin-4。2000年,Reinhart等[5]研究線蟲時(shí)發(fā)現(xiàn)了另一種小分子RNA-let-7,即瞬時(shí)RNA(stRNA)。緊接著,各國學(xué)者在不同生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量類似的小RNA,其中大多數(shù)不具有時(shí)序性表達(dá)的特性，因此，將這些具有類似特性的小RNA統(tǒng)一命名為miRNAs。目前,在人類基因組中已發(fā)現(xiàn)1000多個(gè)miRNAs,其中約30%可能參與人類的基因調(diào)控[6]。miRNAs調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)制類似于小干擾RNA(siRNA)，即通過RNA干擾(RNAi)途徑與靶mRNA的3’非翻譯區(qū)的互補(bǔ)結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNAs作為mRNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼RNA,參與細(xì)胞增殖、凋亡、分化等多種生理病理過程[7]。

1.2 MiRNAs與PTC的關(guān)系

研究指出,在眾多參與甲狀腺癌相關(guān)的miRNAs中,miR-221、miR-222、miR-181b研究較為透徹。PTC病人miRNAs表達(dá)譜中，miR-221、miR-222、miR-146表達(dá)水平顯著上調(diào)，約為正常甲狀腺組織的11-19倍[8](表1)。miRNAs對于甲狀腺癌的術(shù)前診斷、腫瘤侵襲性的評估、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測以及疾病預(yù)后的判斷具有重要意義。尤其，miRNAs作為甲狀腺癌腫瘤標(biāo)志物,對于提高細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNA)的診斷率具有重要價(jià)值。

1.2.1 術(shù)前診斷 FNA作為甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn),具有安全可靠、特異性高等特點(diǎn),但是仍有30%病人在行FNA檢查后仍得不到明確診斷[9]、ATA指南[9]指出:miRNAs表達(dá)譜診斷對于FNA結(jié)果不明確的甲狀腺癌病例具有潛在價(jià)值。Pallante等[10]通過對不同病理類型甲狀腺癌FNA樣本檢測發(fā)現(xiàn),與其他病理類型甲狀腺癌相比,PTC中miR-221、miR-222、miR-181b表達(dá)水平約有5-35倍差異(表2)。Mazeh等[11]研究27例PTC細(xì)針穿刺組織發(fā)現(xiàn)miR-221在19例PTC病人中出現(xiàn)高表達(dá),其PTC診斷特異性可達(dá)100%，敏感性為95%，陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值以及診斷準(zhǔn)確率分別為96%、100%、98%。Mazeh[11]同時(shí)發(fā)現(xiàn),miR-7對于PTC的陰性預(yù)測值達(dá)100%,這可能意味著miR-7陰性的病人不需要再行甲狀腺切除術(shù)。Lee[12]通過對miR-155表達(dá)情況檢測發(fā)現(xiàn),與甲狀腺良性結(jié)節(jié)或健康人群對比,PTC病人的FNA標(biāo)本中，miR-155表達(dá)上調(diào) (表2)。

1.2.2 評估腫瘤侵襲性 眾多研究指出,miRNAs表達(dá)譜對于評估PTC侵襲性具有重要意義。Lu等[13]發(fā)現(xiàn)miR-222、miR-146b、miR-34b和miR-130b在浸潤性和非浸潤性PTC中存在顯著差異性,與BRAF基因突變陰性浸潤性PTC病人相比,miR-146b與BRAF突變陽性浸潤性PTC病人差異性更為顯著。Yip 等[14]通過比較浸潤性與非浸潤性PTC miRNAs表達(dá)差異發(fā)現(xiàn)，在浸潤性PTC中,miR-221表達(dá)顯著上調(diào)。Chou等[15]不僅證實(shí)了miR-146b、miR-222和miR-221的顯著上調(diào)與腫瘤侵襲性的相關(guān)性,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-191、miR-486及 miR-451在PTC中表達(dá)水平下調(diào)，這有助于PTC患者的早期鑒別診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，Vriens[7]研究發(fā)現(xiàn)，miR-100在甲狀腺癌Ⅰ期和Ⅳ期中的表達(dá)存在顯著差異性，關(guān)于miR-100與甲狀腺癌侵襲性的相關(guān)性，有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.2.3 預(yù)測區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 miR-221、miR-222、miR-146不僅在PTC的術(shù)前診斷和評估腫瘤侵襲性中起重要作用，在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中仍然扮演著十分重要的角色。Yang等[16]通過PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對比研究發(fā)現(xiàn)：與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC相比，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC中 miR-146b-5p、miR-221、miR-222表達(dá)水平顯著上調(diào),同時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-16和miR-613等低表達(dá)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC。在參與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多個(gè)miRNAs中，miRNA-221可能通過抑制PTEN和TIMP3來促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移。此外，除了上述miRNAs的高表達(dá)，miR-1下調(diào)在PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。相關(guān)基礎(chǔ)研究指出，miR-1作為抑癌基因與腫瘤發(fā)展、區(qū)域轉(zhuǎn)移等方面顯著相關(guān)，這進(jìn)一步證實(shí)了miR-1在甲狀腺癌形成過程中的重要作用[17]。

1.2.4 判斷預(yù)后 隨著對miRNAs深入研究，我們發(fā)現(xiàn)miRNAs對于監(jiān)測PTC的發(fā)展以及判斷預(yù)后方面有一定價(jià)值。Lee等[18]在有關(guān)miRNAs與PTC復(fù)發(fā)相關(guān)性的回顧性分析中發(fā)現(xiàn),將PTC患者按照是否復(fù)發(fā)分成兩組,檢測其miRNAs序列,發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性PTC患者中， miRNA-222和miRNA-146b高表達(dá)于非復(fù)發(fā)組，這說明了miRNA-222和miRNA-146b對于PTC病人預(yù)測疾病復(fù)發(fā)、規(guī)范術(shù)后治療方案中有一定幫助。Wang[19]在對PTC患者后期隨訪中發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不佳的病人中miR-2861、miR-451顯著上調(diào)。miR-146b顯著上調(diào)與PTC患者的生存率及化療的敏感性呈負(fù)相關(guān)[20]。因此，對于這部分預(yù)后不佳和高復(fù)發(fā)性PTC 病人,盡早提出個(gè)體化、規(guī)范化的術(shù)后進(jìn)一步治療方案，有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)率、提高患者生存率，同時(shí)也降低病人心理上和經(jīng)濟(jì)上雙重負(fù)擔(dān)。

1.3 MiRNAs與其他腫瘤的關(guān)系

由于miRNAs具有抑制基因表達(dá)的特性，miRNAs表達(dá)失調(diào)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要因素。某種特定miRNAs的表達(dá)失調(diào)往往會(huì)引起癌基因表達(dá)增強(qiáng)或抑癌基因表達(dá)減弱,從而導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)改變,如增殖、分化和凋亡。miRNAs表達(dá)譜的特征與腫瘤的病理分型、TNM分期、疾病預(yù)后密切相關(guān)。目前，研究已發(fā)現(xiàn)miRNAs表達(dá)失調(diào)除了與甲狀腺癌相關(guān)外,與胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、慢性淋巴結(jié)白血病等惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也具有相關(guān)性(表1)。不同惡性腫瘤中miRNAs異常表達(dá)不同，在不同亞型腫瘤之間以及原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間miRNAs表達(dá)譜也不盡相同 (表2)。

2 lncRNAs

2.1 lncRNAs生物學(xué)特性

lncRNAs是指長度大于200個(gè)核苷酸的非編碼 RNA。根據(jù)與蛋白編碼基因的關(guān)系,可將lncRNAs分為5類:①正義lncRNAs;②反義lncRNAs;③雙向lncRNAs;④基因內(nèi)lncRNAs;⑤基因間lncRNAs[21]。lncRNAs幾乎參與了基因調(diào)控的各個(gè)方面,如:基因印記、表觀遺傳調(diào)節(jié)、細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的運(yùn)輸、mRNA的剪接和翻譯[21]。到目前為止,超過3000個(gè)lncRNAs已經(jīng)被證實(shí)參與多種生物過程，其中在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用包括:調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等[22]。

2.2 lncRNAs與PTC的關(guān)系

目前，對于lncRNAs的研究仍屬于探索階段。在眾多參與甲狀腺癌相關(guān)的lncRNAs中,PTCSC2(papillary thyroid carcinomasusceptibility candidate 2)、PTCSC3(papillary thyroid cancer susceptibility candidate 3)研究較為廣泛。Jendrzejewski等人[23]研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)特的lncRNA，即PTCSC3，PTCSC3在正常甲狀腺組織中特異性表達(dá)水平上調(diào)，而在46例PTC患者中PTCSC3表達(dá)水平顯著下調(diào)(P=2.84×10-14)，這對于PTC患者的術(shù)前早期診斷具有重要意義，不過具體作用機(jī)制仍不明確。最近,一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究對PTC易感基因進(jìn)行定位,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與PTC高度相關(guān)的易感位點(diǎn)(rs965513和rs944289),分別位于9q22.33和14q13.3。而PTCSC3恰恰位于-14q13.3的rs944289基因下游3.2kb處[24]，這可能解釋PTCSC3在PTC患者中表達(dá)水平顯著下調(diào)的原因，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步確認(rèn)。

表1 不同惡性腫瘤中miRNAs異常表達(dá)

表2 甲狀腺癌不同病理類型中miRNAs異常表達(dá)

此外，He等[25]發(fā)現(xiàn)另一個(gè)lncRNAs-PTCSC2,在PTC組織中,PTCSC2表達(dá)水平下調(diào)。lncRNAs在甲狀腺癌中的研究才剛剛起步,其在PTC發(fā)生和發(fā)展中的作用尚不明了，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

甲狀腺癌發(fā)病率逐年增長，從全球范圍內(nèi)來看，雖然中國甲狀腺癌發(fā)病率處于較低水平，但其形勢仍不容樂觀，尤其是PTC，作為甲狀腺癌最常見病理類型，其發(fā)病率顯著升高。雖然大多數(shù)PTC具有惡性程度低、進(jìn)展緩慢、復(fù)發(fā)率低、生存率高等特征，但仍有部分PTC患者早期即出現(xiàn)腫瘤局部浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素。因此,對于PTC的術(shù)前診斷以及風(fēng)險(xiǎn)分層評估，一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。通過對非編碼RNA的研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs和lncRNAs參與眾多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，尤其是在PTC中扮演重要角色。其對于PTC的術(shù)前診斷、腫瘤侵襲性的評估、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的預(yù)測、預(yù)后判斷以及規(guī)范術(shù)后治療方案方面均有較大幫助。目前，通過對PTC的 miRNAs表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)，miR-221、miR-222、miR-146、miR-181b等miRNAs在PTC的發(fā)生、局部浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤復(fù)發(fā)過程中顯著上調(diào)，相關(guān)機(jī)制有待大樣本量進(jìn)一步研究。而對于lncRNAs在PTC中的研究仍屬于起步階段，相關(guān)具體機(jī)制仍不明確，其中主要集中于PTCSC3和PTCSC2的研究中。研究發(fā)現(xiàn)，PTCSC3和PTCSC2在正常甲狀腺組織的表達(dá)水平上調(diào)，而PTC腫瘤組織中顯著下調(diào)，這對于PTC患者的早期診斷具有臨床意義。目前，對于lncRNAs表達(dá)譜尚未完全被揭示，更多有關(guān)lncRNAs在PTC中的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步探索，lncRNAs在PTC術(shù)前診斷、疾病監(jiān)測、預(yù)后治療等方面的作用具有廣闊的前景，將會(huì)成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。

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*通訊作者

1007-4287(2017)09-1463-05

2017-01-13)