鐘海鸝，吳文

實(shí)驗(yàn)性瘙癢腦機(jī)制的功能性磁共振成像系統(tǒng)評(píng)價(jià)

鐘海鸝，吳文*

作者單位：
南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣州 510282

目的通過(guò)Meta分析更全面地概括描繪實(shí)驗(yàn)性瘙癢所激活腦區(qū)，以更明確瘙癢相關(guān)高級(jí)中樞處理過(guò)程。材料與方法檢索Pubmed、Cochrane中心、Wiley Online Library、SpringerLink、ScienceDirect、Embase、CNKI和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集建庫(kù)以來(lái)至2016年8月使用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)觀察瘙癢狀態(tài)下腦區(qū)激活的研究。使用Ginger-ALE 2.3.6軟件計(jì)算腦區(qū)激活似然評(píng)估(activation likelihood estimation，ALE)分布，Mango軟件進(jìn)行圖像整合。結(jié)果共有8篇文獻(xiàn)納入研究，樣本量100。島葉、丘腦內(nèi)側(cè)背核、屏狀核、殼核、扣帶前回、額上回、扣帶后回、楔前葉、額中回、額下回和中央后回激活增加。結(jié)論通過(guò)對(duì)既往瘙癢fMRI研究的整合分析，認(rèn)為外周瘙癢信息經(jīng)脊髓的上行傳導(dǎo)束傳入中樞，主要激活中央后回、楔前葉、島葉、扣帶回、前運(yùn)動(dòng)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及前額葉等腦區(qū)，可能涉及感覺(jué)分辨加工、情緒反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)規(guī)劃及認(rèn)知評(píng)價(jià)等心理反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)瘙癢高級(jí)中樞處理過(guò)程。

瘙癢；磁共振成像，功能性；Meta分析；激活似然評(píng)估

瘙癢是一種引起抓撓沖動(dòng)的不愉快感覺(jué)[1]，是人類(lèi)最普遍和熟悉的傷害性感受之一。瘙癢是許多慢性皮膚病的主要癥狀，同時(shí)也是一些系統(tǒng)性疾病的常見(jiàn)伴隨癥狀。瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)通路包含多個(gè)環(huán)節(jié)：瘙癢刺激癢覺(jué)感受器(pruritoceptors)，傳入纖維將沖動(dòng)傳入到脊髓后角，實(shí)現(xiàn)脊髓水平的信號(hào)處理，最后信號(hào)傳導(dǎo)到高級(jí)大腦中樞，經(jīng)丘腦核團(tuán)分別投射到相應(yīng)靶區(qū)[2]。雖然已有不少學(xué)者對(duì)瘙癢進(jìn)行了研究，但其病理生理機(jī)制尚不完全清楚。既往對(duì)瘙癢神經(jīng)機(jī)制研究主要集中在外周和脊髓，而鑒于神經(jīng)影像學(xué)的技術(shù)、方法和認(rèn)識(shí)的不斷發(fā)展，對(duì)高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)的研究逐漸增多，尤其后者自10年前開(kāi)始即是瘙癢腦機(jī)制研究的新方向。但由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和數(shù)據(jù)分析方法不同、具體MRI技術(shù)不同(血氧水平依賴(lài)fMRI或磁共振灌注成像)、實(shí)驗(yàn)對(duì)象不同(健康志愿者或瘙癢患者)、瘙癢研究針對(duì)面不同(瘙癢誘發(fā)或緩解時(shí)腦區(qū)激活的情況、癢覺(jué)共情的大腦表現(xiàn)等)，以致于很多關(guān)于瘙癢的神經(jīng)影像學(xué)研究存在較大異質(zhì)性，研究結(jié)果存在不同程度的差異。

為了控制研究異質(zhì)性，本文選取實(shí)驗(yàn)性瘙癢刺激健康志愿者所激活的大腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整合分析，采取激活似然評(píng)估(activation likelihood estimation，ALE)法[3]系統(tǒng)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)性瘙癢的中樞神經(jīng)機(jī)制。實(shí)驗(yàn)性瘙癢刺激是指可被個(gè)體識(shí)別并與癢強(qiáng)度成正比關(guān)系，普遍采用的軀體感覺(jué)刺激，主要有化學(xué)刺激、經(jīng)皮電刺激、機(jī)械刺激和視覺(jué)刺激，其中化學(xué)刺激又細(xì)分為單純皮刺實(shí)驗(yàn)、雙向溫度刺激模型結(jié)合皮刺實(shí)驗(yàn)、離子電滲透法、皮內(nèi)微透析法等。由于機(jī)械刺激多為被動(dòng)抓撓，抓撓一般被認(rèn)為是緩解瘙癢的手段，采用這種刺激方式的研究都是旨在探討癢-搔抓反射腦區(qū)活動(dòng)情況，而搔抓并非本文評(píng)估對(duì)象。此外，視覺(jué)刺激引起的共情性瘙癢可能與傳統(tǒng)瘙癢有較大的區(qū)別，因而不納入分析。因此為了獲得同質(zhì)性較高的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，筆者僅收集采用化學(xué)刺激和經(jīng)皮電刺激這兩種刺激方式的文獻(xiàn)，以期能夠?yàn)榕R床和基礎(chǔ)研究提供有益的幫助。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括：Pubmed、Cochrane中心、Wiley Online Library、SpringerLink、ScienceDirect、Embase、CNKI和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)開(kāi)始至2016年8月。檢索詞如下：英文數(shù)據(jù)庫(kù)為“itch”“pruritus”“scratch”“itching”“functional magnetic resonance”“fMRI”“functional MRI”；中文數(shù)據(jù)庫(kù)為“癢”“功能性磁共振”。結(jié)合網(wǎng)上檢索和手工檢索，并對(duì)納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)行二次檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)必須是使用血氧水平依賴(lài)的功能性磁共振成像進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；(2)研究對(duì)象為健康志愿者，研究部位為大腦；(3)結(jié)果呈現(xiàn)必須使用Talairach或MNI坐標(biāo)；(4)收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)受試者處于實(shí)驗(yàn)激發(fā)瘙癢狀態(tài)，且無(wú)同時(shí)進(jìn)行治療干預(yù)；(5)來(lái)自同一研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)必須采用不同原始數(shù)據(jù)；(6)語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)使用其他類(lèi)型磁共振成像或別項(xiàng)影像學(xué)技術(shù)的文獻(xiàn)；(2)沒(méi)有坐標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)不是瘙癢狀態(tài)下的研究；(4)綜述、文摘、講座和會(huì)議類(lèi)文獻(xiàn)；(5)使用SPM、AFNI、FSL以外軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

激活狀態(tài)的腦區(qū)坐標(biāo)與體素?cái)?shù)據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)提取

納入文獻(xiàn)中提取受試對(duì)象樣本量和激活區(qū)坐標(biāo)。在納入文獻(xiàn)中查找所需數(shù)據(jù)，由2位研究者各自進(jìn)行手工錄入和確認(rèn)核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)輸入的準(zhǔn)確性、與納入標(biāo)準(zhǔn)的相符性和一致性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 坐標(biāo)轉(zhuǎn)換

使用GingerALE軟件將Talairach坐標(biāo)轉(zhuǎn)換為MNI坐標(biāo)。然后將所有坐標(biāo)錄入txt文件中，并輸入GingerALE軟件。

1.6.2 數(shù)據(jù)處理

使用Ginger-ALE 2.3.6軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，根據(jù)最大激活坐標(biāo)峰值，按三維高斯分布建模，具體參數(shù)設(shè)定值如下：高斯濾波器全寬半高(full width half maximum，F(xiàn)WHM)值設(shè)為8 mm，排列檢驗(yàn)P值設(shè)為5000，錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discoveryrate，F(xiàn)DR)值為0.05，像素簇閾值＞250 mm3。經(jīng)過(guò)軟件運(yùn)算后得出不同聚類(lèi)的腦區(qū)分布圖。

1.6.3 結(jié)果顯示

使用Mango (rii.uthscsa.edu/mango)軟件進(jìn)行顯示，使用brainmap.org標(biāo)準(zhǔn) MNI template file(http://brainmap.org/ale/colin1.1_2X2X2.nii)腦解剖模板。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入

檢索得到871篇英文文獻(xiàn)和106篇中文文獻(xiàn)，其中34篇文獻(xiàn)初步入選。經(jīng)過(guò)細(xì)致的全文閱讀分析，8篇英文文獻(xiàn)最終納入研究。文獻(xiàn)樣本量100。受試者均為既往無(wú)罹患瘙癢相關(guān)疾病史的健康志愿者，慣用手為右手。

2.2 刺激部位和方式

8項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中分別有6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)選擇左側(cè)遠(yuǎn)端肢體作為刺激部位，2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)選擇右側(cè)遠(yuǎn)端肢體作為刺激部位。8項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性瘙癢均由軀體性刺激誘發(fā)，包含以下2種方式：(1)化學(xué)刺激(n=74，刺激藥物有效成分主要為組胺)；(2)電刺激(n=26)(表1)。

2.3 激活腦區(qū)

共提取8項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，129組坐標(biāo)，雙側(cè)島葉、丘腦內(nèi)側(cè)背核，右側(cè)屏狀核、殼核、扣帶前回喙-腹部、額上回、扣帶后回、楔前葉、額中回，左側(cè)額下回、扣帶前回背部、中央后回激活增加(表2，圖1)。

3 討論

3.1 瘙癢激活腦區(qū)

基于大腦各腦區(qū)解剖上的毗鄰關(guān)系，以及腦區(qū)之間的功能相關(guān)性，瘙癢一致激活的腦區(qū)可分為以下6組：(1)丘腦內(nèi)側(cè)背核、殼核和屏狀核；(2)后頂葉皮層，包括中央后回次級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)和楔前葉；(3)島葉和扣帶后回；(4)扣帶前回喙-腹部和背部；(5)額上回；(6)前額葉區(qū)，包括額中回和額下回。瘙癢的中樞激活主要涉及感覺(jué)、情緒、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知評(píng)價(jià)的腦區(qū)。可以看出，癢覺(jué)在中樞以一種高度分散的方式，廣泛分布于大腦額頂葉皮層及皮層下區(qū)域，說(shuō)明瘙癢的中樞性調(diào)控是由有功能聯(lián)系的多個(gè)腦區(qū)相互作用，協(xié)同完成的。Wallengren[2]提出傳導(dǎo)瘙癢的脊髓-丘腦-皮質(zhì)通路，經(jīng)過(guò)中腦后在丘腦出現(xiàn)分岔，通過(guò)丘腦腹內(nèi)側(cè)核、內(nèi)側(cè)背核分別投射到感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層以及扣帶皮層。本文進(jìn)一步證實(shí)了Wallengren的理論，并就其在高級(jí)中樞方面的功能作出了補(bǔ)充。

3.2 丘腦內(nèi)側(cè)背核、殼核和屏狀核

丘腦一致聚類(lèi)性較高，且最大激活點(diǎn)坐標(biāo)位于丘腦內(nèi)側(cè)背核(表2，圖1)。丘腦內(nèi)側(cè)背核不僅接受前額葉和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(如丘腦其他核團(tuán)、豆?fàn)詈说?的調(diào)控信息，也可將整合后信息反饋給前額葉，有助于前額葉處理認(rèn)知、情緒和決策等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，因而被Mitchell等人稱(chēng)為丘腦的高級(jí)中繼站[12]。同時(shí)，也有其他研究表明丘腦內(nèi)側(cè)背核與前額葉、扣帶前回有相互纖維聯(lián)系[13-14]。再者，外側(cè)丘腦是脊髓丘腦束的終端，次級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)和島葉皮質(zhì)接受外側(cè)丘腦的投射[15-16]。由此可見(jiàn)，瘙癢感覺(jué)信息從脊髓和腦干傳至大腦，即經(jīng)內(nèi)側(cè)丘腦投射到前額葉和扣帶回，也經(jīng)外側(cè)丘腦投射到次級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)和島葉皮質(zhì)?？偟膩?lái)說(shuō)，丘腦在實(shí)驗(yàn)性瘙癢中樞性調(diào)控中起著中繼的關(guān)鍵作用，是皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)回路的中央環(huán)節(jié)。

殼核參與組成額葉-紋狀體(尾狀核-殼核)-丘腦環(huán)路，同樣有著中繼作用。另外，殼核與尾狀核之間有大量纖維聯(lián)系，雖然本文中一致激活的腦區(qū)并無(wú)尾狀核，但在一些瘙癢fMRI研究卻可觀察到[4，8-9]，因此并不排除兩者同時(shí)激活的可能。

Crick和Koch的假說(shuō)認(rèn)為，屏狀核是信息整合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，并且與整合激發(fā)、知覺(jué)和認(rèn)知方式有關(guān)[17]。而Torgerson等[18]基于屏狀核的擴(kuò)散張量成像研究顯示，屏狀核是大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重要組成部分，同時(shí)額葉和扣帶回之間的連接對(duì)屏狀核有很高依賴(lài)性，并認(rèn)為屏狀核是人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中知覺(jué)的“守門(mén)人”。由此可推測(cè)沖動(dòng)傳導(dǎo)至屏狀核，感覺(jué)信息在此整合，并借由具有“地利”優(yōu)勢(shì)的屏狀核傳遞至額葉和扣帶回，進(jìn)一步產(chǎn)生對(duì)瘙癢的認(rèn)知和情緒反應(yīng)。

3.3 次級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)和楔前葉

次級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)和楔前葉在瘙癢感覺(jué)辨別方面起著重要作用。次級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)具有感覺(jué)聯(lián)合以及空間定位的功能，這一區(qū)域激活可能反映了瘙癢刺激的空間定位[7]。楔前葉在一些需要高度整合的任務(wù)中(如情景記憶的回想等)扮演著重要角色。一些疼痛和觸覺(jué)研究中也觀察到楔前葉激活，這說(shuō)明楔前葉激活在軀體感覺(jué)相關(guān)處理過(guò)程中具有普遍性，且與內(nèi)在心理狀態(tài)和軀體感覺(jué)間的互相作用有關(guān)[10]。

表1 納入文獻(xiàn)的資料特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

3.4 島葉和扣帶后回

既往研究表明，島葉是體內(nèi)感覺(jué)交叉系統(tǒng)的一部分，前島葉對(duì)如饑餓和瘙癢等感覺(jué)信息進(jìn)行加工，以感知整體外在環(huán)境，有整合感覺(jué)和情感體驗(yàn)的作用[19]，可能與機(jī)體抓撓欲望的產(chǎn)生相關(guān)。而后島葉和扣帶后回的激活有助于處理消極情緒[20]，且對(duì)瘙癢刺激較疼痛更敏感[10]?？梢?jiàn)島葉和扣帶后回激活將促使抓撓反應(yīng)的產(chǎn)生，從客觀上減少了瘙癢繼續(xù)存在的可能性，為移除瘙癢做準(zhǔn)備。

3.5 扣帶前回

一項(xiàng)誘導(dǎo)大鼠急性瘙癢實(shí)驗(yàn)中大鼠扣帶前回突觸可塑性發(fā)生變化，神經(jīng)元興奮性顯著升高，說(shuō)明前扣帶前回與瘙癢之間存在密切聯(lián)系[21]。目前對(duì)扣帶前回結(jié)構(gòu)劃分并不統(tǒng)一，而B(niǎo)ush等[22]根據(jù)功能和位置將ACC分為背部認(rèn)知區(qū)(dorsal-ACC cognitive division，ACcd)和喙-腹部情緒區(qū)(rostral-ACC affective division，ACad)，這兩個(gè)區(qū)域大致分別對(duì)應(yīng)表2和圖1中扣帶前回的額葉Brodmenn32區(qū)和邊緣葉Brodmenn24區(qū)，前者通過(guò)影響感覺(jué)或反應(yīng)選擇來(lái)調(diào)節(jié)注意或執(zhí)行功能，后者參與情緒的評(píng)價(jià)與管理。因此扣帶前回的激活與瘙癢認(rèn)知評(píng)價(jià)和情緒活動(dòng)都相關(guān)。此外，邊緣系統(tǒng)中杏仁核的負(fù)激活可能在為搔抓做準(zhǔn)備，目的是消除對(duì)有害抓撓刺激的厭惡[8]。

3.6 額上回BA6

額上回BA6對(duì)應(yīng)Brodmenn中的前運(yùn)動(dòng)和前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，這個(gè)區(qū)域被認(rèn)為具有編碼運(yùn)動(dòng)動(dòng)作的功能[23]，可能與抓撓欲望產(chǎn)生后移除瘙癢的動(dòng)作準(zhǔn)備有關(guān)。如果受試者沒(méi)有被禁止抓撓行為，那么瘙癢刺激很可能在激活額上回BA6后繼續(xù)激活其他運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域，從而產(chǎn)生抓撓反應(yīng)。而這也許是為什么會(huì)在一些瘙癢研究中觀察到初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)或中央前回出現(xiàn)負(fù)性激活的原因[5，7]。

3.7 前額葉區(qū)：額中回BA10和額下回BA46

前額葉是工作記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，與高級(jí)智力及情感活動(dòng)關(guān)系密切。其中背外側(cè)前額葉皮質(zhì)在準(zhǔn)備運(yùn)動(dòng)時(shí)收集和整合各種感覺(jué)信息[7]，有助于編碼認(rèn)知、注意力、工作記憶和決策等功能[24]。前額葉的激活反映了受試者的抓撓動(dòng)機(jī)[9]和對(duì)瘙癢的認(rèn)知評(píng)價(jià)，包括對(duì)傷害性刺激的預(yù)測(cè)、注意和記憶[25]。

4 不足

本文受限于篩選文獻(xiàn)的數(shù)量，難以按刺激方式、刺激體側(cè)或性別做進(jìn)一步的亞組分析。但就刺激方式而言，由于電刺激和組胺同樣激活機(jī)械不敏感C-傳入纖維[26]，目前也沒(méi)有明確實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明兩者誘發(fā)的瘙癢在中樞神經(jīng)活動(dòng)方面有差異，因此筆者并沒(méi)有區(qū)分兩種刺激。另外，雖然有研究表明在同樣情況下女性比男性感受到的癢感和抓撓欲望更強(qiáng)烈，瘙癢對(duì)應(yīng)腦區(qū)激活程度更高[27]，但本文主要討論腦區(qū)激活部位而非比較腦區(qū)激活程度。

5 結(jié)論

通過(guò)對(duì)既往瘙癢fMRI研究的整合分析，筆者認(rèn)為外周瘙癢信息經(jīng)脊髓的上行傳導(dǎo)束傳入中樞，主要激活中央后回、楔前葉、島葉、扣帶回、前運(yùn)動(dòng)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及前額葉等腦區(qū)，可能涉及感覺(jué)分辨加工、情緒反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)規(guī)劃及認(rèn)知評(píng)價(jià)等心理反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)瘙癢高級(jí)中樞處理過(guò)程。

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The brain mechanism of experimental itch: aMeta-analysis

ZHONG Hai-li, WU Wen*
Department of Rehabilitation Medicine, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, China
*Correspondence to: Wu W, E-mail: wuwen66@163.com

Objective:For a more comprehensive description of the center network processing of itch, aMeta-analysis of neuroimaging was conducted to evaluate the structures activated during experimental itch status.Materials and Methods:Database search was performed in PubMed, Cochrane's library, Wiley Online Library, Springer Link, Science Direct, EMBASE.com, CNKI and Chinese Biomedical Literature Database for literatures published from database establishment to Aguest 2016. We collected the studies on support from functional magnetic resonance imaging (fMRI)in pruritus status according to inclusion and exclusion criteria. The ALE map was created with Ginger-ALE 2.3.6 software and the images were rendered using Mango.Results:Eight studies were identified with a total of 100 subjects. OurMeta-analysis showed that following the itch stimulation, a positive activation was localized in insular,medial dorsal nucleus of thalamus, claustrum, putamen, anterior cingulate, superior frontal gyrus, posterior cingulate, precuneus inferior frontal gyrus, middle frontal gyrus,postcentral gyrus.Conclusion:By integrating the analysis of previous fMRI studies in itch status, we thought that itching impulses pass to the central nervous system by way of the spinothalamic tract, mainly activating postcentral gyrus, precuneus, insula,cingulate cortex, premotor and supplementary motor area, prefrontal area. These brain regions contribut to the encoding of sensory processing, emotional reactions, motion planning and cognitive-evaluative of pruritus.

Itch; Magnetic resonance imaging, functional;Meta-analysis; Activation likelihood estimation

9 Sep 2016, Accepted 19 Dec 2016

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81473769)；廣東省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2014A030313335)

吳文，E-mail：wuwen66@163.com

2016-09-09

接受日期：2016-12-19

R445.2；R338.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.04.012

鐘海鸝, 吳文. 實(shí)驗(yàn)性瘙癢腦機(jī)制的功能性磁共振成像系統(tǒng)評(píng)價(jià). 磁共振成像, 2017, 8(4): 302-307.

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of National Natural Science Foundation of China (No. 81473769); Natural Science Foundation of Guangdong (No.2014A030313335) .