李 菊，朱 艷

(第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院血液科，重慶 400038)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

急性早幼粒細(xì)胞白血病患者初治死亡的臨床分析

李 菊，朱 艷△

(第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院血液科，重慶 400038)

目的探討急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)患者初治死亡的臨床特點(diǎn)。方法分析初治APL患者血象、骨髓象、凝血象及治療方案對(duì)其生存的影響，記錄年齡、性別、起病時(shí)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)水平、骨髓中早幼粒白血病細(xì)胞占有核細(xì)胞百分比(BMLP%)、纖維蛋白原(Fib)濃度及治療方案等。結(jié)果155例初治的APL患者中37例初治死亡，初治死亡患者起病時(shí)外周血WBC為(24.62±5.12)×109/L，外周血Fib濃度為(1.07±0.11)g/L，BMLP%為(85.00±2.00)%，與初治未死亡患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡原因有顱內(nèi)出血(70.0%)、肺部感染(16.0%)、維甲酸(ATRA)綜合征(13.5%)。結(jié)論外周血高WBC、低Fib及高BMLP%為APL初治高病死率相關(guān)因素，蒽環(huán)類藥物能有效改善APL預(yù)后。

白血病，早幼粒細(xì)胞，急性；初治死亡；蒽環(huán)類藥物；臨床分析

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是一種比較少見(jiàn)的惡性程度較高的白血病，病情進(jìn)展快且易并發(fā)凝血功能障礙[1-2]。APL常伴嚴(yán)重出血傾向，發(fā)生率達(dá)72%～94%，嚴(yán)重者出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[3]。APL對(duì)化療敏感，但早期病死率高。目前APL細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療主要使用全反式維甲酸(ATRA)及亞砷酸，且持續(xù)緩解時(shí)間較長(zhǎng)。目前APL患者首次緩解率已經(jīng)超過(guò)85%，DIC發(fā)生率亦顯著降低，60%～70%的APL可獲得長(zhǎng)期生存并完全治愈[4]，但仍有少部分APL患者療效極差并于初治死亡。本研究對(duì)155例初治APL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討APL患者初治死亡的臨床特點(diǎn)，比較不同APL初次化療方案的臨床效果，探索APL安全有效的初治方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究回顧性分析本院血液病中心2001年1月1日至2015年12月30日155例初治的APL患者臨床資料。初治死亡患者37例為初治死亡組，從118例初治未死亡病例中選取53例作為對(duì)照(初治未死亡組)。初治死亡組中男16例，女21例，年齡16～62歲，平均40歲；初治未死亡組男31例，女22例，年齡11～57歲，平均34歲。初治死亡組除1例反復(fù)暈厥，2例頭昏乏力，1例發(fā)熱外，其余均以皮膚或(和)黏膜出血為主要表現(xiàn)。初治未死亡組患者除3例僅表現(xiàn)血象異常，2例頭昏乏力，4例發(fā)熱外，其余均以皮膚或(和)黏膜出血為主要表現(xiàn)。所有APL患者的臨床資料均為入院第1天檢查結(jié)果，未經(jīng)過(guò)任何治療。

1.2方法 本研究中共有89例接受治療，1例未治療。根據(jù)中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞診療指南(2014年版)標(biāo)準(zhǔn)，白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)小于或等于10×109/L為低中危組，WBC計(jì)數(shù)大于10×109/L為高危組。89例中低中危組占62例，高危組占27例。低中危組患者使用A方案治療的總共36例，使用B方案治療的總共26例；高危組中使用A方案治療的總共15例，使用B方案的總共12例。A方案：ATRA(山東良福制藥有限公司，H10970053)20 mg·m-1·d-1口服+亞砷酸(哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司,H19990191)0.16 mg·kg-1·d-1靜脈滴注至完全緩解(CR)。B方案：ATRA(山東良福制藥，H10970053)20 mg·m-1·d-1口服+亞砷酸(哈爾濱醫(yī) 大藥業(yè)股份,H19990191)0.16 mg·kg-1·d-1靜脈滴注至CR；柔紅霉素(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)，H44024361)45 mg·m-1·d-1靜脈滴注(第2、4、6天)。每3天查1次血常規(guī)、凝血象，每周查1次肝腎功能，根據(jù)結(jié)果給予紅細(xì)胞、血小板(PLT)輸注，維持血紅蛋白(Hb)>60 g/L，PLT>20×109/L，輸注新鮮冰凍血漿使血纖維蛋白原(Fib)濃度不低于1.0 g/L，同時(shí)予以保肝、護(hù)胃支持對(duì)癥治療。 治療結(jié)束后復(fù)查骨髓象，觀察骨髓中早幼粒白血病細(xì)胞占有核細(xì)胞百分比(BMLP%)。

2 結(jié) 果

2.1初治死亡組與初治未死亡組基本信息及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 兩組外周血WBC計(jì)數(shù)、外周血Fib濃度、BMLP%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 初治死亡組和初治未死亡組臨床資料比較

PT：凝血酶原時(shí)間；PT INR：凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；PT%：凝血酶原活動(dòng)度；APTT Ratio：活化部分凝血活酶時(shí)間測(cè)定值比率

2.2APL不同危險(xiǎn)度分層下不同化療方案對(duì)初治病死率的影響結(jié)果比較 37例死亡患者中有1例入院2 h內(nèi)死亡，未化療，故不納入此結(jié)果比較。低中危組患者使用A方案治療的存活25例，死亡11例；使用B方案治療的存活19例，死亡7例，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)；高危組中使用A方案治療的存活4例，死亡11例；使用B方案的存活5例，死亡7例，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。

2.3DIC及纖維蛋白溶解統(tǒng)計(jì)結(jié)果 住院期間，通過(guò)檢測(cè)D-二聚體監(jiān)測(cè)患者DIC及纖維蛋白溶解情況，初治死亡組共發(fā)生纖溶亢進(jìn)31例，其中原發(fā)性纖溶亢進(jìn)5例，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)26例；兩組D-二聚體分別為(1.41±0.63)、(10.67±1.98) mg/L(P<0.01)。初治未死亡組共發(fā)生纖溶亢進(jìn)37例，其中原發(fā)性纖溶亢進(jìn)4例，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)33例；兩組D-二聚體分別為(1.19±0.52 )、(10.22±2.05 )mg/L(P<0.01)。

2.4死亡原因 6例(16.0%)死于并發(fā)嚴(yán)重肺部感染的多器官功能障礙。5例(13.5%)死于ATRA綜合征，其中3例患者起病時(shí)外周血WBC計(jì)數(shù)高于20×109/L，1例低于4×109/L，1例正常。在該5例患者進(jìn)行ATRA誘導(dǎo)治療期間，外周血WBC均進(jìn)行性上升且出現(xiàn)ATRA綜合征，經(jīng)搶救無(wú)效后死亡，前3例于入院后2 d內(nèi)死亡，后2例于入院后10 d死亡。其余26例(70.0%)患者均死于顱內(nèi)出血。

3 討 論

APL患者具有特定的染色體易位，總是涉及17號(hào)染色體上的ATRA受體(RARA)基因，從而創(chuàng)造出各種各樣的X-RARA融合[5]。最常見(jiàn)的是t(15,17)，編碼PML/RARA融合基因[6-7]，有超過(guò)98%的APL患者都是如此。主要特點(diǎn)是大量白血病細(xì)胞停留在早幼粒細(xì)胞分化階段，早幼粒細(xì)胞質(zhì)內(nèi)充滿異常顆粒，常伴有出血傾向，發(fā)生率達(dá)72%～94%，嚴(yán)重者出現(xiàn)DIC[8]；對(duì)化療敏感，但早期病死率高，尤其在細(xì)胞毒藥物化療時(shí)，約有10%～20%患者死于該時(shí)期的出血。有研究認(rèn)為患者APL患者早期病死的主要不良因素是：年齡大、M3b亞型、外周高WBC、初診時(shí)有嚴(yán)重的出血傾向，且DIC被認(rèn)為是APL患者死亡的首要原因。賀白等[9]認(rèn)為外周血高WBC，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為M3v、CD34、CD2和PML/RARA。融合基因BCR3亞型APL早期病死率極高，臨床預(yù)后差。與上述結(jié)果相同，本研究還發(fā)現(xiàn)患者起病時(shí)BMLP%較高的患者及外周血Fib濃度較低的患者臨床預(yù)后差，初治病死率較高。通過(guò)對(duì)本組初治死亡APL患者臨床資料分析顯示，起病時(shí)外周血WBC計(jì)數(shù)、BMLP%較高，外周血Fib濃度較低，初治病死率高，臨床預(yù)后差。除此之外，低PLT水平并沒(méi)有顯示出對(duì)患者預(yù)后的影響。根據(jù)臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)，盡管患者體內(nèi)的PLT處于較低水平，但單個(gè)PLT功能較好時(shí)，即使PLT數(shù)量不高，也能維持正常的凝血功能。這種假說(shuō)具有明顯的個(gè)體差異，仍需要科學(xué)的依據(jù)。

ATRA在APL誘導(dǎo)治療中降低了新近診斷APL患者的病死率，同時(shí)提高了反應(yīng)率。細(xì)胞核內(nèi)高濃度的ATRA增加的正常RARa功能的表達(dá)，同時(shí)抑制了異常的PML-RARa，通過(guò)誘導(dǎo)惡性早幼粒細(xì)胞分化成熟為正常的粒細(xì)胞和正常的造血細(xì)胞緩解病情[10]。ATRA聯(lián)合以蒽環(huán)/蒽醌類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，相比于既往的標(biāo)準(zhǔn)方案，該方案明顯降低了凝血障礙的發(fā)生率。但是，ATRA治療存在一個(gè)重要的潛在的致命性的不良作用，即ATRA綜合征，包括高WBC、發(fā)熱、呼吸困難、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液和體質(zhì)量增加[11]。在單獨(dú)運(yùn)用ATRA治療獲得緩解的患者中，發(fā)生ATRA綜合征的概率接近25%，然而在聯(lián)合運(yùn)用ATRA、亞砷酸和蒽環(huán)類藥物化療的患者中發(fā)生ATRA綜合征的概率減少到5%。基于以上這些研究的結(jié)果，聯(lián)合運(yùn)用ATRA、亞砷酸和蒽環(huán)類藥物化療成為了治療APL患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。

值得注意是APL出血發(fā)生率高，其出血機(jī)制與多種因素有關(guān)，既往認(rèn)為APL出血主要與繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，即DIC有關(guān)。近期研究表明，原發(fā)性纖溶亢進(jìn)在APL出血并發(fā)癥中的作用不容忽視[12]。APL中以M3b的出血發(fā)生率更突出。此外，高APL細(xì)胞負(fù)荷患者血管壁損傷更嚴(yán)重，血小板活化增強(qiáng)，以致出血更加嚴(yán)重。本研究統(tǒng)計(jì)分析提示在APL中原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶同時(shí)存在，但在存活及死亡患者中無(wú)明顯差異。

綜上所述，外周血高WBC、低Fib、高BMLP%的APL初治病死率極高，臨床預(yù)后差。使用蒽環(huán)類藥物對(duì)于APL患者的預(yù)后有較好的影響，尤其對(duì)于高WBC APL患者的預(yù)后的影響更大。

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R557.3

B

1671-8348(2017)26-3716-03

2017-02-22

2017-06-03)

李菊(1985-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事急性早幼粒細(xì)胞白血病方面研究?！?/p>

，E-mail:yanzhu1977@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.26.043