楊文娟, 董洋洋, 潘美玲, 王 蘭, 龔 頻, 常相娜

(陜西科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院， 陜西 西安 710021)

維生素C口腔崩解片的處方篩選研究

楊文娟, 董洋洋, 潘美玲, 王 蘭, 龔 頻, 常相娜

(陜西科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院， 陜西 西安 710021)

以崩解劑、發(fā)泡劑、填充劑、矯味劑等輔料的組成比例以及主藥添加量為考察內(nèi)容，以崩解時限、口感等為考察指標(biāo)，對維生素C(Vc)口腔崩解片的處方進(jìn)行了篩選。結(jié)果表明，Vc口腔崩解片的最佳處方為Vc 15 g，可壓性淀粉12 g，甘露醇3 g，乳糖9 g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)0.96 g，微晶纖維素(MCC)3.84 g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)4.8 g，檸檬酸0.8 g，碳酸氫鈉1 g，硬脂酸鎂0.3 g，桔子香精0.45 g，阿斯巴甜0.75 g，粉末直接壓片法制成200片.該處方制備的Vc口腔崩解片在30 s內(nèi)崩解，制備工藝簡單，口感適宜，主藥Vc在30 min內(nèi)釋放完全.

口腔崩解片; 維生素C; 崩解時限; 處方

Abstract:Study on the composition and the ratio of disintegrants,vesicant,filler,corrigent and the amount of vitamin C to get the prescription about the vitamin C orally disintegrating tablets with the disintegration time and the tastes as the selection standard.The results showed that the best formulation of the vitamin C orally disintegrating tablets was 15 g vitamin C,12 g conpressible starch,3 g mannitol,9 g lactose,0.69 g low substituted hydroxypropyl cellulose(L-HPC),3.84 g microcrystalline cellulose(MCC),4.8 g crospolyvinylpyrrolidone (PVPP),0.8 g citric acid,1 g sodium bicarbonate,0.3 g magnesium stearate,0.45 g orange flavor and 0.75 g aspartame.The 200 pieces were produced by the direct powder compression.The orally disintegrating tablet scould be obtain the rapid disintegration time within 30 seconds and The process is simple,and the taste is suitable.Vitamin C was released completely in 30 minutes from the orally disintegrating tablets.

Keywords:oral disintegrating tablets; vitamin C; disintegration time; prescription

0 引言

口腔崩解片(orally disintegrating tablets),即在口腔內(nèi)能迅速崩解的片劑,是口腔速釋固體制劑的一種.患者不需要水即可將藥物順利服下.此劑型最適于兒童、老年、吞咽困難及不便取水服用的人群[1].目前這一劑型在解熱鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、抗過敏藥等領(lǐng)域有藥品上市.維生素C(Vc)又名抗壞血酸，是一類維持機(jī)體正常生理功能的必需物質(zhì)，在氧化還原代謝反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用[2]，其缺乏可引起壞血病，一般情況下Vc可通過飲食、水果、蔬菜等來源攝取，但在一些特殊環(huán)境或情況下攝取有困難，如條件惡劣的野外環(huán)境、患者吞咽困難等情況.因此，將Vc制成口腔崩解片，在不需飲水的情況下，可以使Vc快速崩解，進(jìn)而吸收入血，以防治壞血病及滿足Vc缺乏者的需要.

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品

甘露醇,明月海藻集團(tuán)；乳糖,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；L-HPC、MCC、PVPP、微粉硅膠,安徽山河藥用輔料股份有限公司；碳酸氫鈉,天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠；檸檬酸,天津市河?xùn)|區(qū)紅巖試劑廠；以上試劑均為分析純.Vc,東北制藥集團(tuán)股份有限公司，HPLC測定純度99.5%.

1.1.2 儀器

TDP單沖式壓片機(jī),上海天合制藥機(jī)械廠；ZB-1E崩解儀,天津市天大天發(fā)科技有限公司；ZRS-8GD智能溶出儀,天津市天大天發(fā)科技有限公司；UV-1800紫外可見分光光度計,北京普析通用儀器有限公司.

1.2 方法

1.2.1 崩解時限的測定[3,4]

以水為介質(zhì)，溫度設(shè)定37±0.5 ℃，取Vc口腔崩解片1片于吊籃中，從接觸水面開始計時，直至顆粒完全通過篩網(wǎng)，每批測定10片，記錄平均崩解時間.

1.2.2 基礎(chǔ)處方及制備方法的確定

根據(jù)文獻(xiàn)及預(yù)實驗[5,6]，原輔料60 ℃干燥，過80目篩，Vc與可壓性淀粉、甘露醇、乳糖先混勻，再與處方量的MCC、L-HPC、PVPP、微粉硅膠、硬脂酸鎂、阿斯巴甜、桔子香精，按照等量遞增法混合均勻.主藥Vc易氧化，對濕熱敏感，故Vc口腔崩解片采用粉末直接壓片法制備，調(diào)節(jié)片重為0.3 g，片劑直徑為6 mm.

1.2.3 崩解劑篩選

基礎(chǔ)處方中崩解劑為處方量16%，其中保持PVPP添加量8%不變，調(diào)節(jié)MCC/L-HPC(8%)添加比4∶1、6∶1、9∶1進(jìn)行考察.

1.2.4 發(fā)泡劑的篩選

在MCC/L-HPC(4∶1、9∶1、6∶1)基礎(chǔ)上，以枸櫞酸/NaHCO3(0.8∶1)組成發(fā)泡劑，比較加入量1%、3%、5%、10%對崩解時間的影響.

1.2.5 填充劑的篩選

調(diào)節(jié)填充劑為處方量40%，其中保持可壓性淀粉加入量20%不變，比較甘露醇/乳糖不同比例加入量對崩解時間及片劑成型的影響.

1.2.6 Vc添加量的考察

成人每日Vc攝取建議量為100 mg[7]，考慮到片劑成型及Vc攝取量，考察不同加入量Vc對口腔崩解片崩解的影響.

1.2.7 矯味劑的篩選

優(yōu)良的口腔崩解片應(yīng)口感好，沒有明顯的酸澀味，預(yù)實驗中矯味劑為處方量2%，選擇桔子香精/阿斯巴甜不同配比，以多位志愿者口感評價進(jìn)行考察.

1.2.8 正交試驗優(yōu)化處方

根據(jù)單因素試驗結(jié)果，設(shè)計正交試驗對處方進(jìn)行優(yōu)化，以崩解劑加入量(A)、填充劑加入量(B)、發(fā)泡劑加入量(C)為考察因素，每個因素確定3個水平，因素與水平如表1所示.以崩解時限為評價指標(biāo)，按L9(34)正交表進(jìn)行試驗.

表1 因素水平表

1.2.9 處方驗證

按照正交試驗優(yōu)選處方制備3批樣品，觀察片劑成型、外觀、口感，并測定崩解時間.

1.2.10 Vc含量測定[8,9]

(1)標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

取Vc原料藥0.2 g，精密稱定，以1%醋酸緩沖液溶解，制成25 mg/mL的對照品溶液，分別取0.1、0.2、0.4、0.8、1.0 mL置于25 mL容量瓶中，加1%醋酸緩沖液至刻度，在245 nm處測定吸光度.以吸光度A對濃度C進(jìn)行線性回歸.

(2)精密度試驗

精密吸取對照品溶液(0.4 mg/mL)6份，按標(biāo)準(zhǔn)曲線項下操作，測定其吸光度.

(3)穩(wěn)定性試驗

精密吸取供試品溶液6份，按標(biāo)準(zhǔn)曲線項下操作，在不同時間間隔(0、30、60、90、120 min)分別測定其吸光度.

(4)加樣回收率試驗

精密吸取已知含量的供試品溶液6份，分別加入Vc 0.5 mg，精密稱定，置25 mL容量瓶中，測定平均回收率.

(5)陰性對照試驗

取不添加Vc的口腔崩解片10片，精密稱定，以1%醋酸緩沖液溶解，過濾，取續(xù)濾液測定吸光度.

(6)供試品溶液制備及測定

取Vc口腔崩解片10片，精密稱定，以1%醋酸緩沖液溶解，過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液，測定吸光度代入回歸方程，計算口腔崩解片中Vc含量.

1.2.11 溶出度測定

取Vc口腔崩解片10片，照溶出度測定法[10]，以1% 醋酸緩沖液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，分別于1、3、5、10、20、30 min時，取溶液5 mL(并及時補液5 mL)，濾過，精密量取續(xù)濾液1 mL，加溶出介質(zhì)稀釋至100 mL，搖勻，在245 nm處測吸光度.計算溶出度.

2 結(jié)果與討論

2.1 崩解劑的篩選

通過對MCC/L-HPC(8%)添加比4∶1、6∶1、9∶1的考察，結(jié)果表明，三種添加比制得的口崩片崩解時間均在30 s左右，無顯著差異，結(jié)合文獻(xiàn)[11，12]考慮加入發(fā)泡劑.

2.2 發(fā)泡劑的篩選

將發(fā)泡劑按照一定量加入，結(jié)果如圖1所示.發(fā)泡劑可縮短口崩片的崩解時間，但隨著發(fā)泡劑用量增大，崩解時間反而延長.故確定崩解劑為8%PVPP、8%MCC/L-HPC(4∶1)，發(fā)泡劑為3%枸櫞酸/NaHCO3(0.8 ∶ 1).

2.3 填充劑的篩選

甘露醇/乳糖按照一定量加入，結(jié)果如圖2所示.甘露醇/乳糖比例為1∶0.25、1∶1、1∶3三組的崩解時間相對較短.從口感比較，甘露醇/乳糖1∶3、1∶0.25兩組片劑口感較甜、清涼感明顯，但有少許砂礫感；從片劑硬度比較，除甘露醇/乳糖1∶3組外各組硬度小于2 kg/cm3.因此，將可壓性淀粉用量減小到10%、5%，按甘露醇/乳糖1∶3、1∶0.25分別配比進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著可壓性淀粉用量的減少，片劑成型性較差，且有粘沖現(xiàn)象。故確定填充劑為20%可壓性淀粉，20%甘露醇/乳糖(1∶3).

圖1 不同加入量發(fā)泡劑對崩解時限的影響

圖2 不同比例甘露醇/乳糖對崩解時限的影響

2.4 Vc添加量的篩選

Vc按照一定量加入，結(jié)果如圖3所示.隨著Vc加入量增大，崩解時間變化不顯著.但由于Vc口感偏酸，口腔崩解片在口中呈現(xiàn)明顯酸澀味.結(jié)合片劑用量，綜合考慮，確定Vc添加量為處方量25%.

圖3 不同添加量Vc對崩解時間的影響

2.5 矯味劑的篩選

矯味劑按照一定量加入，結(jié)果如表2所示.處方2、3有良好口感，但阿斯巴甜價格較桔子香精略高，因此，從節(jié)約成本考慮，選擇處方3為宜.

表2 矯味劑篩選結(jié)果

2.6 正交試驗結(jié)果

正交試驗結(jié)果如表3所示，由極差R值可知，影響因素主次順序為A>C>B，即崩解劑加入量是崩解時限最主要影響因素，發(fā)泡劑及填充劑的影響次之，Vc口腔崩解片處方最佳組合為A2B3C2.表4方差分析結(jié)果所示，崩解劑加入量對崩解時間的影響極顯著.

表3 正交試驗及結(jié)果

表4 方差分析表

注：F0.05(2,2)=19，F(xiàn)0.01(2,2)=99.

2.7 處方驗證

按照正交試驗優(yōu)選處方制備Vc口腔崩解片，由3次平行試驗結(jié)果可知，所得片劑色澤均勻、片面完整光潔，平均崩解時間為17.75 s，符合口腔崩解片要求.

2.8 Vc含量測定

2.8.1 方法學(xué)考察結(jié)果

(1)標(biāo)準(zhǔn)曲線

Vc標(biāo)準(zhǔn)品溶液按照一定量，測定結(jié)果如圖4所示，Vc在濃度0.1～1.0 mg/mL線性關(guān)系良好.回歸方程為A=0.793 3C+0.033 9(R=0.999 8).

圖4 Vc標(biāo)準(zhǔn)曲線

(2)精密度試驗結(jié)果

對照品溶液吸光度測定結(jié)果表明儀器精密度良好，RSD=1.08%(n=6).

(3)穩(wěn)定性試驗結(jié)果

供試品溶液吸光度測定結(jié)果表明供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定，RSD=1.20%(n=6).

(4)加樣回收率試驗結(jié)果

加樣回收試驗結(jié)果表明，平均回收率為99.86%，RSD=0.59%(n=6).

(5)陰性對照試驗結(jié)果

陰性對照試驗結(jié)果表明，輔料對測定無干擾.

2.8.2 供試品溶液測定結(jié)果

取10片Vc口腔崩解片，經(jīng)3次測定，平均每片口腔崩解片含Vc 40.2 mg.

2.9 溶出度測定

如圖5所示，口腔崩解片在1 min可溶出Vc 86.42%，30 min時口腔崩解片中Vc釋放達(dá)96.77%.

圖5 Vc口腔崩解片溶出度結(jié)果

3 結(jié)論

口腔崩解片的制備方法較多，粉末直接壓片法工藝簡單、成本低、應(yīng)用廣，但對輔料要求高[13].MCC和L-HPC是常用崩解劑[14,15]，MCC可壓性好，但溶脹性差，而L-HPC溶脹性好，在對崩解劑篩選時考察兩者不同比例組合的崩解時限，但結(jié)果并不理想.為了改善片劑的水分滲透性，考慮將枸櫞酸/NaHCO3作為發(fā)泡劑加入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著發(fā)泡劑加入量的增加，崩解時限反而延長，其最佳加入量為處方量的3%.可壓性淀粉單獨做填充劑口感不佳，容易產(chǎn)生砂礫感，甘露醇水溶性好、口味甘甜、清涼爽口、但流動性差，用流動性較好的乳糖與其混合后，可使甘露醇的流動性明顯改善，兩者聯(lián)合使用，可用于改善片劑口感及粉體流動性[16].

Vc口感酸澀，其口感是口腔崩解劑需要解決的問題之一.在填充劑篩選中，甘露醇、乳糖一定程度上改善了Vc的酸澀味，但仍需要添加矯味劑獲得更理想的口感要求.阿斯巴甜是常用人工矯味劑，甜味足，熱量低，但成本較一般甜味劑高，桔子香精為芳香劑，可以改善口感，因此將兩者進(jìn)行不同比例組合，確定最佳比例.

通過單因素試驗及正交試驗，篩選得到Vc口腔崩解片處方為：Vc15 g，可壓性淀粉12 g，甘露醇3 g，乳糖9 g，L-HPC 0.96 g，MCC 3.84 g，PVPP 4.8 g，檸檬酸0.8 g，碳酸氫鈉1 g，硬脂酸鎂0.3 g，桔子香精0.45 g，阿斯巴甜0.75 g，按照等量遞增法將物料混勻，于φ6 mm淺凹沖壓片，控制片劑硬度2～3 kg，粉末直接壓片法制成200片.所得片劑色澤均勻、片面完整光潔，平均崩解時間為17.75 s，符合口腔崩解片要求.

[1] 楊志紅.口腔崩解片的制備技術(shù)及臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,32(11):1 465-1 467.

[2] 詹 彤,陶 靖,唐榮才,等.維生素C對人全血紅細(xì)胞的抗氧化保護(hù)作用[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2005,13(6):1 106-1 108.

[3] 陳 琳,朱照靜.口腔崩解片崩解時限測定方法對比實驗考察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(7):540-543.

[4] 吳 雯,于鳳波,王永峰.口腔崩解片的崩解時間測定方法和制劑質(zhì)量改進(jìn)研究[J].世界臨床藥物,2010,31(12):759-763.

[5] 代 琴,鄭 興,姚 旭,等.口腔崩解片輔料選用研究[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11(7):463-466.

[6] 范開華,向清宇,肖雯婧,等.米非司酮干乳口腔崩解片的研制及其質(zhì)量評價[J].華西藥學(xué)雜志,2014,29(2):116-118.

[7] 楊淑梅,楊曉梅.維生素C的研究動態(tài)及新的治療前景[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2008,28(5):11-13.

[8] 趙秀紅.維生素C片含量測定方法的改進(jìn)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2003,12(17):1885.

[9] 李 野,尹利輝,高 尚,等.食品和藥品中維生素C含量測定方法的研究進(jìn)展[J].藥物分析雜志,2016,36(5):756-764.

[10] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:121.

[11] 任熙玲,王 燕.枳術(shù)口崩片制備工藝的研究[J].陜西中醫(yī),2012,33(9):1 225-1 227.

[12] 張愛麗,邵 杰,張慶芬.橘紅痰咳口腔崩解片的制備[J].中成藥，2015，37(7):1 462-1 466.

[13] 易 敏,吳 旖,梁光平,等.百部新堿口腔崩解片的制備及其質(zhì)量評價[J].中國新藥雜志,2017,26(5):578-582.

[14] 劉海洲,劉均洪,張媛媛.口腔崩解片及其制備工藝研究新進(jìn)展[J].抗感染藥學(xué),2008,5(4):197-200.

[15] 郭 蕾,張俊龍,李欽青.口腔崩解片的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(7):1 558-1 560.

[16] 易 蕾,程德珍.硫辛酸口腔崩解片的制備及質(zhì)量研究[J].中國藥房，2015，26(28):3 983-3 985.

【責(zé)任編輯：蔣亞儒】

StudyonformulationsscreeningofvitaminCorallydisintegratingtablets

YANG Wen-juan, DONG Yang-yang, PAN Mei-ling, WANG Lan,GONG Pin, CHANG Xiang-na

(School of Food and Biological Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi′an 710021, China)

2017-08-20

陜西省教育廳專項科研計劃項目(16JK1089)； 國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目(201510708167)

楊文娟(1980-)，女，陜西咸陽人，講師，在讀博士研究生，研究方向：中草藥活性成分

2096-398X(2017)05-0151-05

R244.1

A