周碧蘭+曹伯進

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制目前還未完全明確，其治療也是一個棘手的問題，而一些功能性基因的變化被認(rèn)為是誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的危險因素。越來越多的證據(jù)表明，組蛋白的去乙?；绊懝顷P(guān)節(jié)炎的發(fā)生。沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白1（SIRT1）是一種依賴NAD+的組蛋白去乙?；福哂姓{(diào)節(jié)機體代謝、抑制細胞凋亡、修復(fù)DNA損傷、抵抗應(yīng)激反應(yīng)、延緩衰老等重要作用。此外，SIRT1的活性影響軟骨細胞的存活和功能，進而在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。而SIRT1調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎的分子機制卻非常復(fù)雜。對近年來SIRT1在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進展進行綜述，旨在加深對骨關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識，為臨床治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；SIRT1；組蛋白去乙?；?；軟骨；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生為重要病理特征的慢性疾病，又稱骨質(zhì)增生、骨關(guān)節(jié)病，退行性關(guān)節(jié)病等[1-2]。患者最常見的癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，常發(fā)生于晨間。檢查患者受累關(guān)節(jié)可見骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹和壓痛，嚴(yán)重者還會出現(xiàn)肌肉萎縮和關(guān)節(jié)變形等并發(fā)癥[3]。OA可涉及全身所有的關(guān)節(jié)，常見的如膝、髖、脊柱（如頸椎和腰椎）等承重關(guān)節(jié)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。

1 OA概述

1.1 OA流行病學(xué) OA是一種發(fā)病率很高的退行性疾病，國內(nèi)外的研究顯示，OA的總患病率高達15%[5-6]。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，我國陜西省境內(nèi)的7126名農(nóng)村居民中，有983人患有膝OA。同時Jiang等[8]也通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國黑龍江省一個普通社區(qū)的OA患病率高達16.05%。OA是一種隨著年齡的增長患病率明顯增加的疾病，我國40歲人群的患病率為10%～17%，65歲以上為60%，75歲以上為80%[9]。另一項研究顯示，OA女性和男性患病率分別是34%和31%[10]，說明女性患OA的概率明顯高于男性[11]。OA也是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一，在超過50歲以上人群中，致殘率可高達53%，在眾多導(dǎo)致長期殘疾的疾病中僅次于心血管疾病排名第二[9，12-13]，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量。

由于人類平均壽命的延長以及世界范圍內(nèi)人口老齡化，與OA相關(guān)的醫(yī)療問題及醫(yī)療費用也急劇增加，這給患者的家庭和社會增加了大量的負擔(dān)?；贠A對人類的威脅正在迅速增加，而OA目前尚缺完全治愈的手段，因此探討OA的發(fā)病原因及發(fā)病機制，尋找有效預(yù)防及治療方法尤為重要。

1.2 OA發(fā)病機制 OA可簡單分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種：原發(fā)性O(shè)A無明確病因，可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，如遺傳、老年、肥胖等。繼發(fā)性O(shè)A常常由于過度勞累、機械與外傷、內(nèi)分泌紊亂或炎癥等因素引起[14]。在上述這些全身因素與局部因素的綜合作用下，關(guān)節(jié)軟骨受損、關(guān)節(jié)滑膜病變，以及軟骨下骨反應(yīng)性增生被認(rèn)為是OA發(fā)病過程中的重要病理特征[15]。

1.2.1 衰老在OA發(fā)病中的作用 OA是一種與衰老相關(guān)的退變性疾病[16]，軟骨的損傷和退化是其發(fā)生與發(fā)展過程中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而軟骨細胞是成熟軟骨組織內(nèi)唯一的細胞類型，因此在OA的發(fā)病過程中也發(fā)揮著舉足輕重的作用[17]。在正常情況下，軟骨細胞數(shù)量少且很少發(fā)生分裂，而且在發(fā)生凋亡后不易被清除。隨著年齡的增長，軟骨細胞凋亡數(shù)目增多進而導(dǎo)致軟骨組織損傷加重[18]。與此同時，與衰老密切關(guān)聯(lián)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)影響軟骨細胞染色體端粒的長短，并參與軟骨細胞向終末表型分化的過程[19-20]。此外，軟骨基質(zhì)也是軟骨組織的重要組成部分，其主要成分Ⅱ型膠原和蛋白聚糖等同樣受到衰老的影響[21]。隨著機體的老化，Ⅱ型膠原發(fā)生高級糖基化的終末產(chǎn)物在軟骨組織內(nèi)大量蓄積，引發(fā)膠原間廣泛的交聯(lián)，造成軟骨硬度增加，脆性加大，更易受到疲勞性應(yīng)力的損傷，也更易被基質(zhì)金屬蛋白酶類（MMPs）降解[19]。研究表明，軟骨細胞和軟骨基質(zhì)在生化、組成結(jié)構(gòu)和代謝上發(fā)生不同程度的改變，直接參與軟骨軟化、破潰和局部剝脫等關(guān)節(jié)軟骨損傷的過程，并引發(fā)關(guān)節(jié)僵硬變形、腫脹疼痛等多種相應(yīng)的臨床癥狀，促進了OA的病程進展[22-23]。

1.2.2 關(guān)節(jié)滑膜病變在OA發(fā)病中的作用 關(guān)節(jié)滑膜的病變在OA發(fā)病過程中起著重要作用，例如關(guān)節(jié)滑液的缺失導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨骼缺少必要的保護，因此更容易受到外界炎性因子的侵入，而且在機械應(yīng)力作用下關(guān)節(jié)也更易發(fā)生損傷，最終導(dǎo)致了OA的發(fā)生發(fā)展[24]。此外，關(guān)節(jié)滑膜的另一種常見的病變滑膜炎癥是軟骨基質(zhì)降解產(chǎn)物引起的繼發(fā)性改變，同樣參與了OA的發(fā)病過程[25-26]。

1.2.3 軟骨下骨增生在OA發(fā)病中的作用 軟骨下骨反應(yīng)性增生同樣是OA發(fā)生發(fā)展的主要成因之一。研究表明，在OA患者中軟骨下骨表現(xiàn)為骨小梁數(shù)目增加，密度增高，間距變小，骨小梁方向與關(guān)節(jié)表面更垂直，進而出現(xiàn)骨質(zhì)象牙化、骨囊腫和骨贅形成等病理變化[27-28]。

因此，軟骨、滑膜和軟骨下骨的改變在OA的發(fā)病過程中都起到了非常重要的作用。一方面關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變和功能損傷，而衰老引起的一系列內(nèi)環(huán)境的改變則加劇了這些進程，同時進一步揭示了年齡因素在OA中的重要地位，另外一方面關(guān)節(jié)滑膜發(fā)生病變或軟骨下骨出現(xiàn)反應(yīng)性增生也是導(dǎo)致OA發(fā)生的重要原因。

1.3 OA治療 OA目前尚無完全治愈的手段，臨床上大多采用藥物和非藥物相結(jié)合的方式治療，具體需要結(jié)合患者自身情況，如性別、年齡、病變部位的程度等制訂合適的個體化治療方案，以達到減輕患者病痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量的目

的[29-30]。對于初次患病且癥狀較輕的OA患者，一般選用非藥物治療的方式，如針灸、按摩、熱療、超聲波、關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練和肌力訓(xùn)練等[31-32]。若非藥物治療無效，就需要選用合適藥物進行治療，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、阿片類鎮(zhèn)痛劑等[33]。此外，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉或糖皮質(zhì)激素，運用關(guān)節(jié)鏡（窺鏡）和開放手術(shù)等外科治療的方式對于OA的治療同樣非常關(guān)鍵[34]。endprint

2 沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白1（SIRT1）

2.1 SIRT1基本特征 沉默信息調(diào)節(jié)因子2（Sir2）-去乙酰化酶類（sirtuins）是一種保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴的組蛋白去乙?；?，廣泛地存在于原核與真核生物中[35]。在人類的sirtuins中，存在7個同源蛋白，分別命名為SIRT1到SIRT7[36-37]。在sirtuins所有家族成員中，SIRT1與sirtuins的同源性最高[38]。SIRT1含有一個保守的核心催化結(jié)構(gòu)域，并結(jié)合NAD+作為輔酶，該核心結(jié)構(gòu)域具有脫乙?；富钚缘淖饔茫襍IRT1的COOH端和NH2端增強了核心結(jié)構(gòu)域的催化效率和脫乙?；富钚訹39]。

2.2 SIRT1功能概述 Kim等[40]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高糖誘導(dǎo)腎小球系膜細胞發(fā)生損傷時，SIRT1的活性降低，氧化應(yīng)激以及細胞凋亡加劇，這說明SIRT1在調(diào)節(jié)線粒體代謝能量、氧化應(yīng)激，以及細胞凋亡中具有重要作用。進一步的研究表明，SIRT1通過對組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子及其他蛋白的賴氨酸殘基進行去乙?；揎?，調(diào)節(jié)基因的表達，進而在調(diào)控機體代謝，抑制細胞凋亡，延緩衰老，抵抗應(yīng)激等過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[41-42]。此外，SIRT1的活性和表達也受到多種因素的影響，例如底物的有效性、組織和亞細胞的定位、轉(zhuǎn)錄因子和微小RNA（miRNA）蛋白表達的調(diào)控等因素[43]。SIRT1的活性也與其發(fā)生磷酸化、甲基化、亞硝基化等翻譯后修飾有關(guān)[44]，更重要的是SIRT1和多種轉(zhuǎn)錄因子的基因調(diào)控通路之間的串?dāng)_影響著干細胞的擴增與分化[45]。

3 OA與SIRT1

鑒于SIRT1在新陳代謝和生理活動中具有重要作用，特別是SIRT1可通過多種機制如調(diào)控基因表達，促進神經(jīng)新生，修復(fù)DNA損傷和細胞凋亡等方面促進機體長壽的這一作用目前引起了廣泛的關(guān)注，SIRT1成為了抗衰老藥物研究的新靶點[46]。近年來，SIRT1在與年齡因素密切相關(guān)的OA的研究中也取得了很大的進展。

3.1 SIRT1在OA中的體外研究 一項體外研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射能夠抑制SIRT1的表達，從而誘導(dǎo)軟骨細胞發(fā)生凋亡[47]，這說明軟骨細胞內(nèi)SIRT1的表達與該細胞的凋亡相關(guān)。此外，也有研究表明SIRT1通過增強胰島素樣生長因子信號，降低p53的活性，從而影響軟骨細胞的存活能力[48]。

Kim等[49]研究發(fā)現(xiàn)，無論是在正常人還是OA患者的軟骨細胞中，25 μM和50 μM的白藜蘆醇均能顯著上調(diào)SIRT1的表達，并且上調(diào)1型膠原（COL1），10型膠原（COL10）和成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）的表達，進一步促進軟骨細胞發(fā)生增生。OA的主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨的功能退化，因此這幾項研究說明了SIRT1表達水平的高低影響了軟骨細胞的活性，進而影響到軟骨功能的強弱，SIRT1在OA病程的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用。

SIRT1調(diào)控與OA發(fā)病密切相關(guān)的一些基因表達，如Matsushita等[50]檢測了人軟骨細胞中SIRT1的過表達對MMP-1，2，9，13等OA基因的影響，發(fā)現(xiàn)過表達SIRT1能抑制這些基因的上調(diào)，延緩OA的發(fā)生。另一項研究也表明，SIRT1調(diào)節(jié)多種軟骨特異性基因的表達，如聚集蛋白聚糖，Ⅱ型和IX型膠原和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP），尤其是抑制了ADAMTS-5的表達和使SOX9去乙?；?，進而影響OA的病理進程[51]。

3.2 SIRT1在OA中的體內(nèi)研究 除了體外研究，體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)SIRT1在影響軟骨細胞活性，維持軟骨功能，進一步抑制OA發(fā)生和惡化的過程中發(fā)揮出了重要的作用。例如一項研究表明，軟骨細胞內(nèi)SIRT1的缺失會加劇小鼠OA的惡化，說明SIRT1對OA的發(fā)展有一定的預(yù)防作用[52]。進一步的研究也發(fā)現(xiàn)和野生型的小鼠相比，SIRT1敲除的小鼠表現(xiàn)出更小的體型和代謝紊亂，并且患OA的進程加快，這一現(xiàn)象可能與SIRT1參與小鼠軟骨細胞的合成與凋亡途徑有關(guān)[53-54]。此外，有研究報道在OA模型鼠中，每周關(guān)節(jié)內(nèi)注射白藜蘆醇通過激活SIRT1和沉默缺氧誘導(dǎo)因子-2α顯著減輕OA中軟骨功能的退化[55]。另外一項研究顯示，在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的兔OA模型中，褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）通過調(diào)控SIRT1通路發(fā)揮軟骨保護作用和抗炎效應(yīng)，延緩OA的發(fā)展[56]。最新研究結(jié)果也表明，SIRT1敲除或者突變的小鼠相比同窩的小鼠，其軟骨功能更容易發(fā)展退化，患OA樣疾病的速度更快，并伴有軟骨基質(zhì)蛋白的減少甚至凋亡[57]。

4 展 望

SIRT1的活性能夠影響軟骨細胞的存活和功能，進而在OA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。鑒于其復(fù)雜的機制尚未完全了解，因此對于SIRT1與軟骨、滑膜及整個骨關(guān)節(jié)的相互作用關(guān)系還需要更深入的研究。由于SIRT1顯示出對軟骨的保護作用，治療可以從激活SIRT1，進而減緩或防止OA方面開展，例如從植物中提取出的天然多酚類化合物白藜蘆醇具有激活SIRT1的作用，對軟骨功能的調(diào)節(jié)有益，也可發(fā)揮出預(yù)防其他年齡相關(guān)疾病、延長預(yù)期壽命的潛在作用。還可以通過化學(xué)合成方法進一步開發(fā)得到更有效的SIRT1激活劑。此外，SIRT1是沉默調(diào)節(jié)蛋白sirtuins家族中研究最多的一個，那么這個家族的其他成員是否有相似的作用呢？這就需要更多的研究去證實?？傊?，鑒于SIRT1在OA的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，SIRT1有望成為開發(fā)治療OA藥物的重要靶點。

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