季寧平，周莉江，傅超美*，何瑤，任虹，羅妮妮，楊歡

·炮制制劑·

細(xì)辛煮散顆粒制備工藝的研究

季寧平1，周莉江2，傅超美1*，何瑤1，任虹1，羅妮妮1，楊歡1

目的：優(yōu)選細(xì)辛煮散粉碎最佳粒度及制備工藝。方法：制備六種不同粒度的煮散顆粒，以打粉難易、成型性、干膏收率、濾過性、細(xì)辛脂素煎出率為考察指標(biāo)，篩選最佳煮散粒度，以細(xì)辛煮散顆粒含水量為指標(biāo)對細(xì)辛煮散顆粒干燥時間進行考察，確定細(xì)辛煮散顆粒的制備工藝。結(jié)果：細(xì)辛煮散的最佳粒度為中粉，每10 g細(xì)辛中粉加入15 mL水，以50 ℃溫度干燥220 min，為最佳工藝。結(jié)論：優(yōu)選的煮散工藝所制備的顆粒完整美觀，有效成分煎出較好，可使給藥劑量更精確，工藝簡單，便于工業(yè)生產(chǎn)。

煮散；細(xì)辛；粒度；制備工藝

細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarum heterotropoidesFr. Schmidt var. mandshuricum(Maxim.) Kitag.、漢城細(xì)辛Asarum AsidboldiiMiq. var. seoulense Nakai或華細(xì)辛Asarum AsieboldiiMiq.的干燥根及根莖，有小毒[1]。中藥煮散是將中藥粉碎成一定粒度與水共煎，去渣取汁制成的中藥液體制劑。通過將藥材粉碎，制成煮散，有利于提高藥材生物利用度，減少藥材使用量，具有省材省時之特點[2-5]。

1 試驗儀器和材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀（美國安捷倫公司，1220型）；Diamonsil TM C18色譜柱（美國迪馬公司，250×4.6 mm，5 μm）；粉碎機（上海淀久中藥機械制造有限公司，DJ 靈巧型）；分析天平（德國賽多利斯公司，BS110S）；干燥箱（上海森信實驗儀器有限公司，DZG-6020）。

1.2 試藥

細(xì)辛藥材，購于四川新荷花中藥飲片股份有限公司，批號：0908211，經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)標(biāo)本中心盧先明教授鑒定本品為馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarum heterotropoidesFr. Schmidt var. mandshuricum(Maxim.)Kitag.的干燥根及根莖飲片。細(xì)辛脂素，購于中國藥品生物制品檢定所，批號：120903-200809。色譜乙腈（美國Fisher公司）；超純水（實驗室自制）；其他試劑均為分析純。

2 試驗方法和結(jié)果

2.1 細(xì)辛脂素HPLC含量測定色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗

2.1.1 供試品溶液的制備 分別稱取由細(xì)辛各粒度顆粒5 g，加入10倍量的水，煎煮2次，每次20 min，濾過，合并濾液，定容至100 mL，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜過濾，即得。

2.1.2 對照品溶液的制備 精密稱取細(xì)辛脂素對照品適量，加甲醇制得對照品溶液濃度為0.0214 mg．mL-1。

2.1.3 色譜條件 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相：乙腈-水為14：86(體積分?jǐn)?shù))；流速：1.0 mL．min-1；檢測波長：287 nm，柱溫：40 ℃；進樣量：10 μL。理論塔板數(shù)按細(xì)辛脂素計算應(yīng)不低于2000。色譜圖見圖1。

圖1 細(xì)辛色譜圖

2.1.4 方法學(xué)考察 線性精密稱取細(xì)辛脂素對照品適量，加流動相乙腈制得濃度為0.0214 mg．mL-1的對照品溶液。精密量取細(xì)辛脂素對照品溶液2，4，6，8，10 μL，分別進樣。回歸方程為：Y = 1279182.24 X+0.46，r=1。結(jié)果表明，在0.0428～0.214 μg范圍內(nèi)，細(xì)辛脂素峰面積與進樣量呈良好線性關(guān)系。

精密度試驗 精密吸取濃度為0.0214 mg．mL-1的細(xì)辛脂素對照品溶液5 μL，重復(fù)進樣6次，按上述色譜條件測定, 記錄細(xì)辛脂素峰面積，計算RSD為0.35%，試驗結(jié)果表明，儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗 精密吸取細(xì)辛中粉煮散顆粒供試品溶液10 μL，按上述色譜條件分別于0，2，4，8，12，16，24 h進樣測定，記錄細(xì)辛脂素峰面積，計算RSD為1.21%。試驗結(jié)果表明，細(xì)辛中粉煮散顆粒供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，能滿足測定要求。

重復(fù)性試驗 按擬定的含量測定方法，對由同一批樣品制備的6份細(xì)辛中粉煮散顆粒供試品溶液，分別按含量測定項下方法測定，記錄細(xì)辛脂素色譜峰峰面積,RSD為1.13%,表明該方法重復(fù)性良好。

加樣回收率試驗 精密量取已知含量的樣品溶液4 mL（細(xì)辛脂素含量0.672 mg．mL-1），共6份，分別精密加入對照品1.20，1.20，1.80，1.80，2.40，2.40 mg。按供試品制備方法及色譜條件，測定含量，計算回收率，結(jié)果見表1。加樣回收率98.94%，RSD為1.02%，表明該方法可靠，符合含量測定的要求。

表1 細(xì)辛脂素加樣回收率試驗結(jié)果(n=3)

2.2 粉末粒度考察

2.2.1 不同粒度的細(xì)辛粉末的制備 按照2010版《中國藥典》“凡例”中對粉末粒度的要求，將細(xì)辛用打粉機粉碎成最粗粉、粗粉、中粉、細(xì)粉、最細(xì)粉、極細(xì)粉6個粉末粒度。在打粉的過程中發(fā)現(xiàn)從細(xì)粉粒度開始，粉末較難過篩，并且所得藥粉具有較強吸濕性，且粉末越細(xì)打粉時間越長，打粉效率不高且出粉率也不理想，排序為最粗粉＞粗粉＞中粉＞細(xì)粉＞最細(xì)粉＞極細(xì)粉，分別給予10，9，8，4，3，2分。

2.2.2 不同粒度粉末的顆粒成型效果考察 分別取不同粒度粉末適量，加入適量的水，分別按制軟材時的粘度產(chǎn)生情況、過篩難易、成型效果及在45 ℃低溫烘干后成型的效果四方面進行評價，結(jié)果如表2所示。

表2 不同粉末粒度成型效果結(jié)果（n=3）

由表中所示結(jié)果顆粒成型效果綜合評定，極細(xì)粉＞最細(xì)粉＞細(xì)粉＞中粉＞粗粉＞最粗粉。

2.2.3 不同粉末粒度顆粒煎煮濾過情況 分別取5 g各粒度細(xì)辛煮散顆粒，加入10倍量水，浸泡20 min后，煎煮2次每次20 min，趁熱濾過（200目濾布），觀察煎液的濾過情況，試驗結(jié)果如表3所示。

表3 濾過性考察結(jié)果(n=3)

實驗結(jié)果表明，考察的細(xì)辛煮散六種粒徑粉末的濾過性，最粗粉＞粗粉＞中粉＞細(xì)粉＞最細(xì)粉＞極細(xì)粉。

2.2.4 粉末粒度篩選 以干膏收率為指標(biāo)篩選粉末粒度 各粒度顆粒精密稱取約5 g，加入50 mL水，浸泡20 min后，煎煮2次每次20 min，合并兩次濾液，定容至100 mL，備用。精密吸取50 mL煎液于已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中（設(shè)重量為M），水浴揮干，殘渣于105 ℃烘箱干燥3 h，取出，移置干燥器中，冷卻30 min，迅速稱重。設(shè)恒重后蒸發(fā)皿重量為N，按下列公式計算干膏收率，結(jié)果見表4。

表4 干膏收率考察結(jié)果（n=3）

以細(xì)辛脂素煎出率為指標(biāo)篩選粉末粒度 采用“2.1”項下色譜方法條件進行測定，進10 μL測定峰面積，代入回歸方程，計算含量，試驗結(jié)果見表5。

表5 不同粉末粒度細(xì)辛脂素煎出率考察結(jié)果(n=3)

結(jié)果表明，細(xì)辛最細(xì)粉制得的細(xì)辛煮散顆粒細(xì)辛脂素煎出率最高，為0.023%，評分為40分。

表6 粉末粒度篩選綜合評分

粗粉 9 9 28 7 19 72中粉 8 8 36 5 22 79細(xì)粉 4 6 39 0 28 77最細(xì)粉 3 3 40 0 30 76極細(xì)粉 2 10 36 0 29 77

結(jié)果表明，采用綜合評分法計算，細(xì)辛煮散中粉總分最高，為79分，故最終選定用細(xì)辛中粉（全部過四號篩，能通過五號篩的不超過60%）為制備細(xì)辛煮散顆粒的最佳粉末粒度。

2.2.5 細(xì)辛煮散顆粒粉末粒度篩選驗證試驗 以上述篩選出來的細(xì)辛最佳粒度粉末中粉制備細(xì)辛煮散顆粒，觀察其成型性、濾過性，測定干膏收率和細(xì)辛脂素煎出率，檢測該粉末粒度是否具有重現(xiàn)性和可操作性。試驗結(jié)果見表7。

表7 驗證試驗結(jié)果（n=3）

結(jié)果表明，驗證試驗結(jié)果與粉末粒度的篩選試驗結(jié)果基本一致，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.2.6 出粉率的考察 取細(xì)辛藥材100 g，置粉碎機中粉碎，按照《中國藥典》2010年版一部凡例粉末分等項下規(guī)定，篩選中粉，計算出粉率，試驗結(jié)果如表8所示。

表8 細(xì)辛煮散顆粒最佳粒度粉末出粉率試驗結(jié)果（n=3）

結(jié)果表明，細(xì)辛飲片中粉的出粉率為96.4%。

2.3 細(xì)辛煮散顆粒制備成型加水量的考察

稱取細(xì)辛3份，各10 g，分別量取12，15，18 mL水，加入粉末中，充分混勻，用擠出制粒法（一號篩）擠壓制得細(xì)辛煮散顆粒。觀察制備成型時不同加水量所制得的煮散顆粒成品情況。試驗結(jié)果如表9所示。

表9 制備成型加水量試驗結(jié)果（n=5）

結(jié)果表明，采用擠出制粒法制備細(xì)辛煮散顆粒，當(dāng)加水量為12 mL時，細(xì)辛煮散顆粒雖能成型，但成型較難，顆粒外觀粗糙，脫粉較多。當(dāng)加水量為18 mL時，煮散顆粒較易成型，細(xì)辛顆粒成品粘連。當(dāng)加水量為15 mL時，細(xì)辛煮散顆粒成型較易，顆粒外觀均勻，脫粉很少，故確定為每10 g細(xì)辛中粉加入15 mL水。

2.4 細(xì)辛煮散顆粒干燥時間的考察

稱取細(xì)辛最佳粉末50 g，以每10 g加入15 mL的水，共均勻噴75 mL純凈水于粉末表面，加入細(xì)辛中粉中，充分混勻，用擠出制粒法（一號篩）擠壓制得細(xì)辛煮散顆粒，等分成6份，置50 ℃烘箱中（因含揮發(fā)油成分，故采用低溫烘干），計時，分別于60，90，130，160，190，220 min后，取出，置于干燥器中冷卻。按照《中國藥典》2010年版一部附錄Ⅸ H水分測定法中第一法（烘干法），對不同干燥時間煮散顆粒的含水量進行測定，試驗結(jié)果見表10。

表10 不同干燥時間試驗結(jié)果（n=3）

結(jié)果表明，50 ℃烘箱干燥220 min后，煮散顆粒的平均含水量小于10%，符合《中國藥典》2010年版“細(xì)辛”飲片項下的規(guī)定。故選擇細(xì)辛煮散顆粒的烘干干燥時間為220 min。

3 結(jié)論

本文主要研究了細(xì)辛煮散顆粒制備工藝，篩選出最佳工藝為最佳粒度為中粉，每10 g細(xì)辛中粉加入15 mL水，以50 ℃溫度干燥220 min。優(yōu)選的煮散工藝所制備的顆粒完整美觀，有效成分煎出較好，可使給藥劑量更精確，工藝簡單，便于工業(yè)生產(chǎn)。有毒中藥易因劑量不準(zhǔn)確而造成中藥臨床用藥的不安全性，制成煮散可提高用藥劑量精準(zhǔn)度，可提高細(xì)辛臨床療效、減緩毒性、精確細(xì)辛入藥量，增加貯藏方便性、減少外源性有害物質(zhì)，為研究含揮發(fā)油類有毒的根莖類中藥的新型飲片奠定試驗基礎(chǔ)。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社,2010: 214.

[2]丁青龍,李瑩,丁舒,等. 中藥生藥顆粒劑與傳統(tǒng)飲片及免煎顆粒臨床療效比較研究[J]. 吉林中醫(yī)藥,2008,28(7) : 530.

[3]張曉平,薛秋紅,王婉鋼,等. 復(fù)方芪丹袋煮散治療腦出血后遺癥56例臨床研究[J]. 中醫(yī)雜志,2001,42(12) : 727.

[4]沙漢玲,李艷華. 消銀1 號煮散劑治療銀屑病120 例[J]. 湖北中醫(yī)雜志,2000,22( 10) : 24.

[5]陳金月,王力寧,劉倩,等. 實驗與數(shù)學(xué)計算結(jié)合建立麻杏二陳煮散劑量換算公式[J]. 時珍國醫(yī)國藥,2013,24(2) : 407.

（責(zé)任編輯：何瑤）

Research on the preparation technology of Xixin Zhusan granule/

JI Ning-ping1, ZHOU Li-jiang2, FU Chao-mei1, HEYao1, REN Hong1, LUO Ni-ni1, YANG Huan1//(1. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan; 2. Leshan Vocational and Technical College, Leshan 614000, Sichuan)

Objective:To optimize the partical size and preparation technology of Xixin Zhusan granule.Method:Six Xixin Zhusan granule of different particles size were prepared. Powdering rate, formability, dry extract rate, fi ltration, decocting rate of asarinin were used as indexes to screen the best granularity. The preparation technology of Xixin Zhusan granule was optimized using granule water content as the index to investigate the dry time.Result:The optimum particle size for Xixin Zhusan granule was middle powder. The best preparation technology was adding 15 mL water in 10 g Xixin powder, drying for 220 min at 50 ℃.Conclusion:The granules prepared by the optimum process have good apperance. The effective components can be well extracted.The simple processing makes the dosage accurate, which is convenient for industrial production.

Zhusan; Xixin; partical size; preparation technology

R 283.6

A

1674-926X(2017)02-012-04

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室，中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都，611237；2.樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川 樂山，614000

季寧平(1989-)，女，助理實驗師，從事中藥制劑新技術(shù)研究 Tel:13882189250 Email: 504749915@qq.com

傅超美(1961-)，男，教授，從事中藥制劑新技術(shù)新方法研究 Email:chaomeifu@126.com

2016-11-20