趙 鳳，周 洲*，劉永濤，李小義，孔 杰，陳飛雄

(1.貴州省水產(chǎn)研究所，貴州 貴陽 550025；2.中國水產(chǎn)科學研究院長江水產(chǎn)研究所，農業(yè)部淡水魚類種質監(jiān)督檢驗測試中心，湖北 武漢 430223)

恩諾沙星及其代謝物在西伯利亞鱘體內的藥動學及消除規(guī)律

趙 鳳1，周 洲1*，劉永濤2，李小義1，孔 杰1，陳飛雄1

(1.貴州省水產(chǎn)研究所，貴州 貴陽 550025；2.中國水產(chǎn)科學研究院長江水產(chǎn)研究所，農業(yè)部淡水魚類種質監(jiān)督檢驗測試中心，湖北 武漢 430223)

【目的】為探明西伯利亞鱘體內恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的代謝動力學與消除規(guī)律，同時為科學合理使用恩諾沙星防治鱘魚細菌性疾病和水產(chǎn)品的安全提供理論依據(jù)?！痉椒ā坎捎酶咝б合嗌V法分析20 ℃條件下進行恩諾沙星10 mg/kg體重口灌給藥后西伯利亞鱘血液、肌肉和肝臟組織中恩諾沙星及代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的濃度，藥物濃度時間數(shù)據(jù)采用藥代動力學軟件3p97進行分析?！窘Y果】西伯利亞鱘血液、肝臟和肌肉中恩諾沙星藥物代謝動力學房室模型符合二房室模型，達峰時間(Tmax)分別為0.5、0.9和1.23 h；峰濃度值(Cmax)分別為0.329、4.162和3.350 mg/L；表觀分布容積(Vd)分別為26.219、6.320和2.835 L/kg，吸收半衰期﹝T(1/2)α﹞分別為4.643、45.623和11.308 h；消除半衰期[T(1/2)β]分別為32.046、354.987和252.194 h。恩諾沙星代謝物環(huán)丙沙星在西伯利亞鱘血液、肝臟和肌肉中藥物代謝動力學房室模型符合二房室模型，Tmax分別為0.5、6.4和2 h；Cmax分別為0.164、0.918和1.450 mg/L；Vd分別為43.760、7.678和0.122 L/kg；T(1/2)α分別為4.643、8.503和14.464 h；T(1/2)β分別為32.046、148.4和219.904 h?！窘Y論】恩諾沙星其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星在西伯利亞鱘體內藥物代謝動力學房室模型符合二房室模型，其吸收、消除較緩慢。

恩諾沙星；環(huán)丙沙星；西伯利亞鱘；藥動學

鱘魚(Acipenserbaeri)是一種珍貴的稀有魚類，具有重要的經(jīng)濟價值和藥用價值。近年來，隨養(yǎng)殖規(guī)模的擴大，加之高密度養(yǎng)殖、投喂率增加、消毒劑和藥物濫用以及不適當?shù)墓芾矸椒ǖ?，使其養(yǎng)殖環(huán)境日益惡化，病害頻繁發(fā)生且日趨嚴重，尤其是由氣單胞菌屬細菌引起的鱘魚氣單胞菌病危害最為嚴重，每年給養(yǎng)殖者造成極大的經(jīng)濟損失，嚴重阻礙了鱘魚養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。

恩諾沙星(enrofloxacin，EF)屬于喹諾酮類抗菌藥物，是動物專用的抗生素，目前在水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中也廣泛使用，主要用于細菌性傳染病的前期預防和治療[1]，對鱘魚氣單胞菌有很好的治療作用，但長期使用后，藥物殘留問題也越來越突出[2]。大量研究表明，在許多動物體內，恩諾沙星發(fā)生脫乙基反應，然后再代謝生成環(huán)丙沙星(ciproflocacin，CIP)[3]，不同的種屬代謝程度有明顯差異[4]。所以，有必要研究代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的代謝和消除。目前，雖有恩諾沙星在雜交鱘體內的藥動學研究，但是未考慮其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的代謝情況。為探明西伯利亞鱘體內恩諾沙星與其代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星的代謝動力學及消除規(guī)律，同時為科學合理使用恩諾沙星防治鱘魚細菌性疾病和水產(chǎn)品的安全提供理論依據(jù)，進行了西伯利亞鱘口灌給藥恩諾沙星代謝試驗。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1 西伯利亞鱘 由貴州省水產(chǎn)研究所惠水基地提供，平均體重(40±10)g。試驗前在室內水族箱(60 cm×80 cm×40 cm)內暫養(yǎng)1周，每個水族箱放養(yǎng)西伯利亞鱘10尾左右。自來水曝氣48 h后使用，養(yǎng)殖過程中不斷充氧，保持水中溶氧大于6.0 mg/L，溫度為20 ℃。

1.1.2 試劑 乙腈、正己烷和質譜水，為色譜純，購自美國CNW公司；無水硫酸鈉、磷酸和三乙胺均為分析純，購自國藥集團化學有限公司；恩諾沙星標準品(純度>99.0 %)和環(huán)丙沙星標準品(純度>95.0 %)，購自Dr.Ehrenstorfer GmbH；灌胃用恩諾沙星原粉(產(chǎn)品批號141031-2)，購自浙江國邦藥業(yè)有限公司。

1.1.3 儀器 高效液相色譜(Waters515泵，717自動進樣器，2475多通道熒光檢測器，配Empower色譜工作站，美國Waters公司)，AE-240-METTLE-TOLEDO精密電子天平(梅特勒-托利多公司)，20PR-520自動高速冷凍離心機(日本HITACH公司)，Hei-VAP旋轉蒸發(fā)儀(德國Heidolph公司)，KD200氮吹儀(杭州奧盛儀器有限公司)，HQ-60渦旋混合器(北方同正)。

1.2 采樣

稱取恩諾沙星原粉100 mg，用5 %冰醋酸溶解后定容至100 mL，恩諾沙星濃度為1 mg/mL，使用10 mg/kg劑量口灌給藥。給藥0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、48 h、96 h、144 h、192 h和288 h后采集血液、肝臟和肌肉樣品，每個時間點取5尾西伯利亞鱘作為平行樣，于-20 ℃保存。

1.3 樣品處理

準確稱取肌肉、肝臟樣品1.00 g和吸取血液1.00 mL，依次加入3 g無水硫酸鈉和3 mL酸化乙腈，渦旋儀混勻，超聲5～10 min，8000 r/min離心5 min，取上層清液到空離心管中。剩余殘渣中繼續(xù)加3 mL酸化乙腈，重復上述操作1次，合并上層清液，于55 ℃氮吹儀上吹干。用流動相1.0 mL充分溶解，渦旋并離心后，并經(jīng)0.22 μm微孔過濾膜過濾后，供高效液相色譜儀測定。

1.4 標準溶液配制和標準曲線繪制

準確稱取0.020 g恩諾沙星和環(huán)丙沙星，用乙腈稀釋，并定容至100 mL，制成濃度為200 mg/L的標準儲備液，低溫避光儲存，有效期為6個月。將恩諾沙星和環(huán)丙沙星標準儲備液用流動相依次稀釋，繪制恩諾沙星和環(huán)丙沙星濃度為5、10、20、50和100 ng/mL的低濃度標準曲線；繪制150 200、500、1000和2000 ng/mL的高濃度標準曲線。采用高效液相色譜熒光檢測器分析測定。

1.5 回收率、精密度和檢測限

往空白鱘魚組織中加入配制好的定量恩諾沙星和環(huán)丙沙星標準溶液，室溫放置30 min以上，每個樣品同時做5個平行。按照上述方法處理樣品后進樣，通過峰面積分別計算組織中恩諾沙星和環(huán)丙沙星的含量。其中空白樣品中添加的質量濃度分別為1、5、20和100 μg/kg。以引起3倍基線噪音的藥劑質量濃度作為最低檢測限。各組織中恩諾沙星和環(huán)丙沙星的回收率為85 %～90 %，日內精密度和日間精密度相對標準偏差小于5 %。各組織中恩諾沙星和環(huán)丙沙星的檢測限分別為5.0和1.0 μg/kg。

1.6 色譜條件

色譜柱為反相色譜柱C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相為乙腈∶磷酸三乙胺=15∶85(V/V)，流速為0.85 mL/min，激發(fā)波長為280 nm，發(fā)射波長為450 nm，柱溫為40 ℃，進樣量為10 μl。在該色譜條件下，恩諾沙星(20 ng/mL)和環(huán)丙沙星(30 ng/mL)的保留時間分別為14.00和10.11 min。

1.7 數(shù)據(jù)處理

藥物濃度時間數(shù)據(jù)使用藥動學軟件3p97對藥動學模型進行擬合并計算相關參數(shù)。試驗數(shù)據(jù)采用Microsoft Excel 2016進行記錄，分析藥物濃度與時間的關系，并繪制藥時曲線，初步確定藥物在體內的代謝過程。

2 結果與分析

2.1 恩諾沙星和環(huán)丙沙星的線性方程

2.2 恩諾沙星在西伯利亞鱘體內的代謝吸收、分布及消除

口灌恩諾沙星10 mg/kg后，西伯利亞鱘血漿中恩諾沙星濃度有2個峰值，但總體呈下降趨勢，在0.5 h達最高峰，峰濃度(Cmax)為0.329 mg/L，然后立即下降，48 h后下降速度變慢直至96 h后基本趨于平穩(wěn)，Cmax保持在0.02 mg/L左右，到288 h在檢測線以下(圖1)。

口灌恩諾沙星后，西伯利亞鱘肌肉和肝臟中恩諾沙星濃度均迅速上升，肌肉在1 h即達最高，Cmax為3.350 mg/kg；肝臟在1.23 h達峰值，Cmax為4.162 mg/kg，之后立即下降，肌肉在6 h后下降速度變慢，肝臟在24 h后下降速度開始變慢。西伯利亞鱘肌肉中恩諾沙星的藥物濃度時間曲線全部分布在肝臟的藥物濃度時間曲線下面，表明口灌給藥后，肌肉中恩諾沙星的濃度比肝臟低，其消除速度慢。

2.3 西伯利亞鱘體內環(huán)丙沙星的代謝吸收及消除

口灌恩諾沙星后，西伯利亞鱘血液、肝臟和肌肉中均有環(huán)丙沙星檢出。從圖2看出，3種組織中環(huán)丙沙星含量先低后高，然后下降，總體呈下降趨勢，血液、肝臟、肌肉中環(huán)丙沙星的Cmax出現(xiàn)時間分別為0.5、6和2 h，Cmax分別為0.164 mg/L、0.918 mg/kg和1.450 mg/kg，遠低于相應組織中恩諾沙星的濃度。

2.4 恩諾沙星在西伯利亞鱘體內的藥動學特征

恩諾沙星在西伯利亞鱘肌肉、肝臟和血液中的藥物代謝動力學模型符合二房室模型。從表中看出，藥物在血液、肝臟和肌肉中Ka分別為0.149、19.030和4.862 L/h，T(1/2)α分別為4.643、45.623和11.308 h，說明西伯利亞鱘口灌恩諾沙星后在體內吸收比較緩慢；T(1/2)β分別為32.046、354.987和252.194 h，說明恩諾沙星進入魚體后在各組織中消除較慢。Tmax分別為0.50、0.94和1.23 h；Cmax分別為0.329、4.162和3.350 mg/L；Vd分別為26.219、6.320和2.835 L/kg，表明恩諾沙星在西伯利亞鱘體內的消除需要較長時間。恩諾沙星在西伯利亞鱘血液、肝臟和肌肉中的 AUC 分別為21.131、542.312和111.077 mg/(L·h)，表明西伯利亞鱘肝臟中恩諾沙星吸收量相對較多

圖1 口灌給藥后不同時間血漿及組織中恩諾沙星的濃度Fig.1 Enrofloxacin concentration in blood and tissues of Acipenser baeri at different time after orally enrofloxacin

圖2 口灌給藥恩諾沙星后不同時間血漿及組織中環(huán)丙沙星的濃度Fig.2 Ciproflowerxacin concentration in blood and tissues of Acipenser baeri at different time after orally enrofloxacin

表1 恩諾沙星及代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星在西伯利亞鱘血液、肌肉和肝臟中的藥物代謝動力學參數(shù)Table 1 Pharmacokinetic parameters of enrofloxacin and ciproflowerxacin in blood,muscle and liver of Acipenser baeri

注:A、B為藥時曲線對數(shù)圖上曲線在橫軸和縱軸上的截距，CL為總體清除率，α、β分別為分布相和消除相的一級速率常數(shù)，Lag time為滯后時間，K21為周邊室向中央室轉運的一級速率常數(shù)，K12為中央室向周邊室轉運的一級速率常數(shù)，K10為中央室消除的一級速率常數(shù)，Vd為表觀分布容積，Tmax為出現(xiàn)最高藥物質量濃度的時間，AUC為藥-時曲線下面積，Cmax為最高血藥質量濃度，Ka為一級吸收速率常數(shù)，T(1/2)Ka為藥物在中央室的吸收半衰期，T(1/2)α、T(1/2)β分別為總的吸收和消除半衰期。

2.5 代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星在西伯利亞鱘體內的藥動學特征

在西伯利亞鱘血液、肝臟和肌肉中的環(huán)丙沙星藥物代謝動力學模型符合二房室模型。從表中看出，環(huán)丙沙星在血液、肝臟、肌肉的Ka分別為0.149、0.295和0.071 L/h，T(1/2)α分別為4.643、8.503和14.164 h，T(1/2)β分別為32.046、148.400和219.904 h，表明環(huán)丙沙星在西伯利亞鱘肌肉中的吸收、消除比血液和肝臟中慢。血液、肌肉、肝臟中AUC分別為10.565、315.169和2.332 mg/(L·h)。

3 討 論

不同水產(chǎn)動物體內恩諾沙星代謝為環(huán)丙沙星的能力有較大差異。INTONE L等[5]研究恩諾沙星在鱸魚體內的代謝動力學表明，鱸魚的肝臟、肌肉和血漿中都可以檢測到代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星。李佳蔚等[6]在黑裙血液和肌肉中檢測到少量環(huán)丙沙星，而且其消除時間比恩諾沙星的消除時間短。與之相反，ROCCA G等[7]在菱羊鯛各組織中沒有檢測到環(huán)丙沙星。西伯利亞鱘口灌給藥恩諾沙星后，血液、肝臟和肌肉中的藥物代謝動力學模型均符合二房室一級吸收模型，與恩諾沙星在中國對蝦[8]和大西洋鮭[9]中的代謝房室模型類似。但是，恩諾沙星在西伯利亞鱘肝臟和肌肉中的吸收、消除較慢，尤其是T(1/2)β分別達354.987和252.194 h，比在吉富羅非魚(15.61 h)[10]、黑裙(3.267 h)[6]中長，消除代謝較慢，與雜交鱘體內恩諾沙星藥物代謝試驗結果類似[11]，可能與西伯利亞鱘生存的低溫環(huán)境有關[12-13]。BREGANTE M A等[14]研究藥物在虹鱒體內分布消除與給藥方式的關系表明，在12 ℃水溫條件下，以 5 mg/kg劑量靜注和口灌虹鱒給藥后，T(1/2)β分別為31.416和 23.675 h；如果K21

恩諾沙星的代謝途徑較多，主要途徑是在肝臟中脫去乙基，然后代謝成為環(huán)丙沙星，而且不同的種間差異很大。西伯利亞鱘口灌恩諾沙星后，其血液、肌肉和肝臟組織中都檢測到環(huán)丙沙星，恩諾沙星和環(huán)丙沙星在血液中的Vd分別為26.219和43.760 L/kg，說明恩諾沙星及其代謝物主要分布在血液以外的組織，在肝臟中的環(huán)丙沙星含量最高。INTONE L等[5]在鱸魚口服恩諾沙星藥后，血漿和肝臟中都檢測到恩諾沙星的代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星，而皮膚中沒有檢測到環(huán)丙沙星，但本試驗在西伯利亞鱘肌肉中檢測到少量的環(huán)丙沙星，這可能與種屬差異有關。西伯利亞鱘口灌給藥后，肝臟中環(huán)丙沙星每個時間點的殘留量都高于肌肉和血液，與方星星等[8]對中國對蝦的研究結果相似。說明恩諾沙星的主要代謝部位可能是肝臟，因為肝臟中有大量的酶，這些酶又與藥物代謝有關，也有可能是肝臟對恩諾沙星藥物有積聚作用，使環(huán)丙沙星在肝臟中Cmax值比血液中高。恩諾沙星在西伯利亞鱘血液、肌肉和肝臟中的消除比環(huán)丙沙星慢，與王洪艷等[16]對牙鲆的研究結果一致。

4 結 論

試驗結果表明，西伯利亞鱘在20 ℃條件下進行恩諾沙星10 mg/kg體重口灌給藥后，血液、肝臟和肌肉中恩諾沙星藥物代謝動力學房室模型符合二房室模型，Tmax分別為0.50、0.94和1.23 h；Cmax分別為0.329、4.162和3.350 mg/L；Vd分別為26.219、6.320和2.835 L/kg，T(1/2)α分別為4.643、45.623和11.308 h；T(1/2)β分別為32.046、354.987和252.194 h。恩諾沙星代謝物環(huán)丙沙星在西伯利亞鱘血液、肝臟和肌肉中的藥物代謝動力學符合二室模型，其中，T(1/2)α分別為4.643、8.503和14.464 h；T(1/2)β分別為32.046、148.4和219.904 h；Tmax分別為0.50、6.40和2.11 h；Cmax分別為0.164、0.918和1.450 mg/L；Vd分別為43.760、7.678和0.122 L/kg。

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PharmacokineticsandEliminationofEnrofloxacinandCiproflowerxacin(EnrofloxacinMetabolite)inAcipenserbaeri

ZHAO Feng1，ZHOU Zhou1，LIU Yong-tao2，LI Xiao-yi1，KONG Jie1，CHEN Fei-xiong1

(1.Guizhou Fishery Institute,Guizhou Guiyang 550025,China; 2.Supervision and Inspection Center of Freshwater Fishes Germplasm,Ministry of Agriculture,Yangtze River Fisheries Research Institute，Chinese Academy of Fishery Sciences,Hubei Wuhan 430223,China)

【Metbod】The prent paper aims to discuss pharmacokinetics and elimination of Enrofloxacin and Ciproflowerxacin inAcipenserbaeriand provide the theoretical basis for scientific and rational utilization of Enrofloxacin against bacterial diseases of sturgeon and safety of aquatic products.【Objectiwe】The concentration of Enrofloxacin and Ciproflowerxacin in blood,muscle and liver ofAcipenserbaeriafter orally enrofloxacin with dose of 10 mg/kg was determined by HPLC at 20 ℃ and the time data of drug concentration was analyzed by pharmacokinetics software 3p97.【Result】 The Enrofloxacin pharmacokinetics compartment model in blood,liver and muscle ofAcipenserbaeriaccords with the two-compartment model and theTmax,Cmax,Vd,T(1/2)andT(1/2)βin blood,liver and muscle ofAcipenserbaeriare 0.5 h,0.329 mg/L,26.219 L/kg,4.643 and 32.046,0.9 h,4.162 mg/L,6.320 L/kg,45.623 h and 354.987 h,and 1.23 h,3.350 mg/L,2.835 L/kg,11.308 h and 252.194 h,respectively.The ciproflowerxacin pharmacokinetics compartment model in blood,liver and muscle ofAcipenserbaeriaccords with the two-compartment model also and theTmax,Cmax,Vd,T(1/2)andT(1/2)βin blood,liver and muscle ofAcipenserbaeriare 0.5 h,0.164 mg/L,43.760 L/kg,4.643 h and 32.046 h,6.4 h,0.918 mg/L,7.678 L/kg,8.503 h and 148.4 h,and 2 h,1.450 mg/L,0.122 L/kg,14.464 h and 219.904 h separately.【Conclusion】 The enrofloxacin and ciproflowerxacin pharmacokinetics compartment model in tissues ofAcipenserbaeriaccords with the two-compartment model and the absorption and elimination process in tissues ofAcipenserbaeriis slow.

Enrofloxacin; Ciproflowerxacin;Acipenserbaeri; Pharmacokinetics

1001-4829(2017)4-0957-05

10.16213/j.cnki.scjas.2017.4.039

2016-07-26

貴州省科學技術基金項目“西伯利亞鱘氣單胞菌性疾病模型的構建及藥代動力學研究”[黔科合J字(2013)2190]；貴州省農業(yè)攻關項目“鱘魚精子超低溫冷凍保存技術研究及應用”[黔科合NY(2015)3003-2]；貴州省特色水產(chǎn)產(chǎn)業(yè)技術體系“疾病防控功能實驗室”(GZCYTX2013-01102)；貴州省農業(yè)科學院專項“貴州山區(qū)鱘魚致病菌株的分離鑒定及藥敏特性研究”[黔農科院院專項(2013)005]

趙 鳳(1987-)，女，研究實習員，從事水產(chǎn)品質量安全與漁業(yè)標準化研究,E-mail: f0328eng@126.com,*為通訊作者：周 洲(1985-)，女，助理研究員，從事冷水魚養(yǎng)殖及安全規(guī)范研究，E-mail: zz1126277@163.com。

S948

A

(責任編輯 馮 衛(wèi))