黃倩+吳銀蓮++康娜玲

[摘要]目的 評(píng)價(jià)水飛薊素治療非酒精性脂肪性肝病的效果與安全性。方法 搜索水飛薊素治療NAFLD的RCT文獻(xiàn)，檢索2016年7月前以下數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的文獻(xiàn)：PubMed、Embase、the Cochrane Library、CBM、萬方、維普和CNKI，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3進(jìn)行分析。結(jié)果 最終納入14篇文章（1337例）。水飛薊素組和對(duì)照組ALT、AST、TG、BMI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為ALT：WMD=-14.16，95%CI（-22.02，-6.30），P=0.0004；AST：WMD=-9.17，95%CI（-14.20，-4.15），P=0.0003；TG：WMD=-0.23，95%CI（-0.42，-0.03），P=0.02；BMI：WMD=-0.84，95%CI（-1.34，-0.34），P=0.001。對(duì)疾病譜分別為NAFLD和NASH的ALT、AST水平進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)僅NAFLD組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。少數(shù)患者發(fā)生輕微不良反應(yīng)。結(jié)論 目前有限證據(jù)提示水飛薊素可改善NAFLD患者ALT、AST、TG、BMI水平，且不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞]水飛薊素；非酒精性脂肪肝；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R575.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）09（a）-0008-06

Meta-analysis of the therapeutic effect and safety of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease

HUANG Qian1 WU Yin-lian2 KANG Na-ling2

1.Department of Infectious，the Xiehe Affiliated Hospital of Fujian Medical University in Fujian Province，F(xiàn)uzhou 350000，China；2.Department of Liver Center， the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University in Fujian Province，F(xiàn)uzhou 350000，China

[Abstract]Objective To evaluate the therapeutic effect and safety of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）.Methods RCT articles about treating NAFLD with silymarin were published in databases including PubMed，Embase，the Cochrane Library，CBM，Wanfang Data，VIP，and CNKI before July 2016 were searched.The included articles were used to extract data and assess the methodology quality according the inclusion/exclusion criteria.Then all the datas were analyzed with RevMan 5.3.Results A total of 14 artilces including 1337 cases were fitted for Meta-analysis.After treatment，ALT，AST，TG and BMI were significant different between silymarin-treated group and control group （ALT：WMD=-14.16，95%CI （-22.02，-6.30），P=0.0004；AST：WMD=-9.17，95%CI （-14.20，-4.15），P=0.0003；TG：WMD=-0.23，95%CI （-0.42，-0.03），P=0.02；BMI：WMD=-0.84，95%CI （-1.34，-0.34），P=0.001.The subgroup analysis showed ALT and AST were significantly different between silymarin-treated group and control group in NAFLD cases，but not in NASH cases.The adverse reactions were low and mild.Conclusion Silymarin can improve ALT，AST，TG and BMI with low adverse reactions according limited evidence for now.

[Key words]Silymarin；Nonalcoholic fatty liver disease；Meta-analysis

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理改變，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1-2]。研究顯示，NAFL很少演變?yōu)檫M(jìn)展性肝病，而NASH可進(jìn)展為肝硬化[3]。但Soderberg等[4]平均隨訪NAFL及NASH人群28年，發(fā)現(xiàn)兩組死亡率相似。據(jù)估計(jì)，20%～40%西方人群，5%～30%亞洲人群存在脂肪肝[5-6]。在我國(guó)，NAFLD已成為第二大肝病，僅次于病毒性肝炎。肥胖、血脂血糖異常、高血壓者是NAFLD的高危人群[7]。腹型肥胖與NAFLD關(guān)系更密切，腰圍比BMI更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)脂肪肝[8-10]。NAFLD發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，普遍認(rèn)同的為“二次打擊”學(xué)說，胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟脂肪變性為首次打擊；在此基礎(chǔ)上的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化為“二次打擊”，從而導(dǎo)致肝臟炎癥[11-12]。目前NAFLD的治療主要為生活方式干預(yù)、減重、降低胰島素抵抗、減少氧化應(yīng)激等。盡管氧化應(yīng)激在NAFLD發(fā)病中占重要地位，但抗氧化在NAFLD中的療效未得到充分研究。水飛薊素作為一種抗氧化劑，具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，促進(jìn)脂肪轉(zhuǎn)移等作用[13]。目前國(guó)內(nèi)外已有大量關(guān)于水飛薊素治療脂肪肝的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trails，RCT）。研究表明[14-17]，水飛薊素能明顯改善NAFLD患者的肝酶水平。本文應(yīng)用Meta分析，全面收集2016年7月前發(fā)表的水飛薊素治療NAFLD的RCT研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效與安全性。endprint

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；②診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[18]：a.無或少量飲酒史，乙醇量<140 g/周（女性<70 g/周）；b.除外病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的疾?。籧.肝活檢符合脂肪肝的病理診斷。由于肝活檢有創(chuàng)且肝組織標(biāo)本不易獲取，NAFLD定義：影像上表現(xiàn)為彌漫性脂肪肝，但不能用其他原因解釋；和（或）代謝綜合征者出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上，且原因未明；改善IR和降低體重后，異常酶譜和影像學(xué)改善者可明確診斷；③治療時(shí)間≥8周；④可搜索到全文；⑤治療組為水飛薊素，伴或不伴生活方式干預(yù)；對(duì)照組為生活方式干預(yù)、安慰劑、維生素、保肝藥。語(yǔ)種僅限于中文和英文。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；數(shù)據(jù)不全，糖尿病、高血壓者，1個(gè)月內(nèi)有服藥史；妊娠及哺乳期婦女。

1.3檢索策略

檢索從建庫(kù)至2016年7月Pubmed、the Cochrane Library、Embase、維普、萬方、中國(guó)知網(wǎng)、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的文章。關(guān)鍵詞包括水飛薊，脂肪肝，脂肪性肝??；non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD，NASH，fatty liver*，liver fat，steato*，milk thistle，carduus，silymarin，sil*，randomized controlled trial，controlled clinical trial，placebo，drug therapy。

1.4數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先由2位研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立檢索、納入，并參照標(biāo)準(zhǔn)資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。若出現(xiàn)意見不一，由第三方確定共識(shí)。方法學(xué)評(píng)價(jià)參照the Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions[19]，內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲受試者和試驗(yàn)者、盲結(jié)局評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)不全、選擇發(fā)表及其他偏倚。根據(jù)以上內(nèi)容，納入文章分為2個(gè)級(jí)別：若所有評(píng)價(jià)內(nèi)容均為低偏倚則文章為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；若至少1項(xiàng)內(nèi)容存在高偏倚或不明確偏倚則文章為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。通過加權(quán)均差（weight mean different，WMD）進(jìn)行比較。異質(zhì)性分析采用I2表示，當(dāng)I2<50%，表示存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2>50%，存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，采用亞組分析或敏感性分析檢測(cè)可能的原因，經(jīng)上述處理若仍存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1檢索文獻(xiàn)

通過計(jì)算機(jī)檢索到1384篇文章，中文1049篇，外文335篇。去除重復(fù)的、閱讀文章標(biāo)題和摘要后共43篇文獻(xiàn)入選，進(jìn)一步閱讀全文后排除29篇文獻(xiàn)，排除原因包括不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)（n=20）、無全文（n=4）、非隨機(jī)（n=2）及無數(shù)據(jù)可供提?。╪=3），最終納入14項(xiàng)RCT[14-17，20-29]，英文2篇，中文12篇，共1337例，試驗(yàn)組690例，對(duì)照組647例。發(fā)表時(shí)間為2005～2015年。

2.2納入研究的基本特征

納入的14項(xiàng)RCT，12項(xiàng)在中國(guó)完成，2項(xiàng)在伊朗完成。其中4項(xiàng)RCT研究對(duì)象為NASH[14-15，22，28]，僅有1項(xiàng)RCT[15]報(bào)告存在失訪。單個(gè)RCT樣本量最大300例，最小50例，詳見表1。

2.3納入RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)

因納入文章質(zhì)量較低，且其設(shè)計(jì)與方法學(xué)信息有限（圖1、2），故全部RCT為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入文章均闡述了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，且各組間基線資料也具有可比性。全部RCT均提及隨機(jī)分組，3個(gè)[14，16，28]報(bào)道分配序列方法，1個(gè)[15]報(bào)道分配隱藏，1個(gè)[15]報(bào)道病例失訪及其原因；所有RCT均為采用盲法，且還可能存在其他偏倚。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1水飛薊素對(duì)ALT、AST水平的影響 共14項(xiàng)研究[14-17，20-29]（n=1337）報(bào)道了ALT、AST數(shù)據(jù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（分別為I2=98%，P<0.00001；I2=94%，P<0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ALT及AST水平降低程度明顯高于對(duì)照組[ALT：WMD=-14.16，95%CI（-22.02，-6.30），P=0.0004），AST：WMD=-9.17，95%CI（-14.20，-4.15），P=0.0003]（圖3、4）。

2.4.2水飛薊素對(duì)TC、TG水平的影響 共12項(xiàng)研究[14，16-17，20-23，25-29]（n=1223）報(bào)道了TC數(shù)據(jù)，共13項(xiàng)研究報(bào)道了TG數(shù)據(jù)（n=1273）[14，16-17，20-29]報(bào)道了TG數(shù)據(jù)。單位統(tǒng)一為mmol/L。TC：38.68 mg/dl=1 mmol/L；TG：88.51 mg/dl=1 mmol/L。各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（分別為I2=97%，P<0.00001；I2=89%，P<0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組TC水平降低程度與對(duì)照組相當(dāng)，試驗(yàn)組TG水平降低程度明顯高于對(duì)照組[TC：WMD=-0.35U/L，95%CI（-0.84，0.15），P=0.17），WMD=-0.23，TG：95%CI（-0.42，-0.03），P=0.02]（圖5、6）。

2.4.3水飛薊素對(duì)LDL-C、HDL-C水平的影響 共3項(xiàng)研究[16-17，24]（n=452）報(bào)道了LDL-C數(shù)據(jù)，共4項(xiàng)[16-17，24，28]（n=516）報(bào)道了HDL-C數(shù)據(jù)。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（分別為I2=100%，P<0.00001；I2=97%，P<0.00001），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LDL-C、HDL-C水平降低程度與對(duì)照組相當(dāng)[LDL-C：WMD= -0.30，95%CI（-1.42，0.81），P=0.60），HDL-C：WMD=0.23 U/L，95%CI（-0.14，0.61），P=0.23]（圖7、8）。endprint

2.4.4水飛薊素對(duì)BMI的影響 共2項(xiàng)研究[14，27]（n=183）報(bào)道了BMI的數(shù)據(jù)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.98），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BMI改善程度高于對(duì)照組[WMD=-0.84，95%CI（-1.34，-0.34），P=0.001）]（圖9）。

2.4.5不良反應(yīng)及安全性統(tǒng)計(jì) 7個(gè)RCT[14，16-17，21，24，26，28]報(bào)道了不良反應(yīng)， 其中2個(gè)[26，28]存在輕微的腹脹、惡心、上腹部不適，5個(gè)RCT無不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)關(guān)于不良反應(yīng)的研究少，故未進(jìn)行Meta分析。

2.5敏感性分析及亞組分析

對(duì)所有次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示較穩(wěn)定。因納入RCT數(shù)量較少，無法充分評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，但漏斗圖分析表明一定的發(fā)表偏倚趨勢(shì)存在于大多數(shù)指標(biāo)中。根據(jù)疾病譜篩選，共4項(xiàng)NASH研究[14-15，22，28]。ALT合并WMD 值為-18.19（95%CI：-41.70，5.31，P=0.13）。AST合并WMD 值為-11.15（95%CI：-24.03，1.73，P=0.09），兩者均顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。共10項(xiàng)NAFLD研究[16-17，20-21，23-27，29]。ALT 和AST均顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALT合并WMD 值為-12.68，95%CI（-21.48，-3.89），P=0.005，AST 合并WMD 值為-8.49，95%CI（-14.33，-2.64），P=0.004。

3討論

脂肪肝的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激起了重要作用。水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子中提取的黃酮類化合物，其主要機(jī)制如下。①抗氧化：炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為氧化與抗氧化失衡，導(dǎo)致大量氧自由基生成，水飛薊素可清除肝細(xì)胞內(nèi)的氧自由基，起到抗氧化作用；②抗炎：水飛薊素能夠抑制某些炎癥因子的活性，阻止炎癥發(fā)生。③抗纖維化：水飛薊素可抑制肝星狀細(xì)胞的活性，從而阻止肝纖維化的發(fā)生。④減少脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積[24]。

Meta分析中偏倚為一重要因素。本研究為了盡可能降低偏倚的影響，檢索多個(gè)中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，但納入RCT多為中文，因此還是存在語(yǔ)言偏倚，納入RCT在研究設(shè)計(jì)、方法學(xué)、分配隱藏、報(bào)告等方面存在一定的不足，且水飛薊素成分、劑量、用法、質(zhì)量控制等存在不一致，影響可比性。因全部RCT均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，按照循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，水飛薊素在NAFLD中的臨床應(yīng)用依據(jù)不夠充分。

本文納入RCTs研究的異質(zhì)性較高，故關(guān)于水飛薊素在NAFLD中的作用無法得出明確的結(jié)論，且藥物的種類和劑量、治療時(shí)間、是否合并其他干預(yù)措施等均存在差異。所有RCT未報(bào)告主要終點(diǎn)指標(biāo)，如肝臟相關(guān)疾?。ㄈ绺斡不⒏涡阅X病、肝腎綜合征）的發(fā)病率、肝臟相關(guān)死亡率、其他原因引起的死亡等。納入RCT的療程較短，缺少長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，故無法明確安全性及長(zhǎng)期療效，在今后研究中建議增加主要終點(diǎn)及長(zhǎng)期隨訪資料?？傊疚娘@示水飛薊素可明顯改善脂肪肝患者ALT、AST、TG、BMI水平，且不良反應(yīng)低，故水飛薊素可作為治療脂肪肝的一種有效的臨床用藥。

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（收稿日期：2017-06-20 本文編輯：馬 越）endprint