劉玉明+++何穎++沈先榮

[摘要] 西咪替丁作為H2受體拮抗劑，除用于治療消化性潰瘍外，在臨床中具有許多新的藥理作用及用途。由于西咪替丁顯著的療效和良好的安全性，該藥的臨床應(yīng)用越來越廣泛，處方量與日俱增。但是近年來許多報(bào)道表明西咪替丁可引發(fā)各種不良反應(yīng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、變態(tài)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)以及藥物相互作用禁忌等。有的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但對于一些潛在的、罕見的藥物不良反應(yīng)也應(yīng)引起高度重視。本文對西咪替丁安全性及其不良反應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為提高西咪替丁藥物的臨床療效及安全性提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 西咪替??；安全性；不良反應(yīng)；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R917 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（b）-0029-04

Research progress on application safety of Cimetidine

LIU Yuming HE Ying SHEN Xianrong

The PLA Key Laboratory of Biological Effect and Medical Protection on Naval Vessel Special Environment， Naval Medical Research Institute， Shanghai 200433， China

[Abstract] The H2-receptor antagonist Cimetidine， an antiulcer drug， has many new pharmacologic actions and clinical applications. Due to its notable curative effect and good safety， Cimitidine is increasingly applied in clinic and its prescriptions is growing. But in recent years the studies have shown that Cimetidine has the possibility of leading to adverse reactions in several aspects， such as in nervous system， reproductive system， anaphylaxis， cardiovascular system， urinary system， endocrinium and drug interactions. All these adverse reactions include not only some high incidence adverse reactions， but also some potential or rare ones. This article reviews the research progress on the safety of cimetidine and its adverse effects， in order to improve therapeutic effect and safety of clinical medications.

[Key words] Cimetidine； Safety； Adverse reactions； Research progress

西咪替丁又名甲氰咪胍、泰胃美，是一種H2受體拮抗劑，能競爭性抑制組織胺對壁細(xì)胞H2受體的作用，較好地抑制胃酸的分泌。西咪替丁由Smith Kline&Frech研制，于1976年在英國上市，1979年FDA批準(zhǔn)在美國上市，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍。西咪替丁的出現(xiàn)是消化性潰瘍治療史上的第一次革命。在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)站檢索，目前獲批“國藥準(zhǔn)字”的西咪替丁片有387條記錄，西咪替丁膠囊有213條記錄，西咪替丁注射液有38條記錄。隨著臨床研究的推進(jìn)，盡管西咪替丁是安全的，但臨床中不合理用藥可能產(chǎn)生個(gè)案的嚴(yán)重不良反應(yīng)。為了加強(qiáng)對西咪替丁新用途的開發(fā)應(yīng)用，筆者對近年來西咪替丁的安全性進(jìn)行綜述，旨在為該藥的深入開發(fā)奠定基礎(chǔ)，也為臨床醫(yī)生的合理用藥提供參考。

1 西咪替丁用藥安全性高

西咪替丁具有多種藥理作用，除具有抗?jié)冏饔猛?，在其他消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、腫瘤等方面作用迅速，用藥安全，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]。劉發(fā)華[2]對收集的急性胃腸炎患者82例進(jìn)行分組研究，一組接受左氧氟沙星治療，另一組接受西咪替丁治療，經(jīng)過對比，西咪替丁組總治愈率為97.6%，左氧氟沙星組為78.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。西咪替丁組發(fā)熱、腹痛及腹瀉等癥狀或體征的消退時(shí)間均較短，由此可見西咪替丁對急性胃腸炎患者治療效果好且安全性高。李志紅[3]選取78例胃潰瘍患者，將其隨機(jī)分為觀察組和常規(guī)組，觀察組聯(lián)合使用西咪替丁和阿莫西林治療，可快速改善患者癥狀，有效根除幽門螺旋桿菌，具有較高安全性。西咪替丁除了在消化系統(tǒng)疾病中應(yīng)用安全性高，對呼吸系統(tǒng)疾病也具有較高的安全性。胡朝萍[4]選取78例毛細(xì)支氣管炎患兒為研究對象，將其隨機(jī)分成觀察組與對照組，觀察組采用普米克令舒聯(lián)合西咪替丁輔助治療小兒毛細(xì)支氣管炎，治愈率顯著提高且安全性高。周長明[5]選取入院治療支氣管哮喘患者136例，隨機(jī)分為兩組，對照組患者給予綜合治療（沙丁胺醇?xì)忪F劑、糖皮質(zhì)激素、氨茶堿等），觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用西咪替丁，經(jīng)過對比，西咪替丁輔助治療支氣管哮喘的臨床效果顯著，能有效改善患者消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，西咪替丁在臨床應(yīng)用中療效確切，安全性高，值得臨床推廣。endprint

西咪替丁在病毒性皮膚病的治療中也具有獨(dú)特的療效和作用，據(jù)陳前利等[6]報(bào)道西咪替丁可抑制前列腺素釋放，減少發(fā)熱反應(yīng)的中間介質(zhì)，間接促進(jìn)退熱，西咪替丁與抗病毒的藥品聯(lián)用治療病毒性皮膚疾病可縮短病程，增加療效，且不良反應(yīng)少，安全性高。同樣，西咪替丁在治療小兒流行性腮腺炎[7]中，比利巴韋林效果更佳，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，更安全。

2 不良反應(yīng)

2.1 神經(jīng)毒性

許多臨床報(bào)道表明，西咪替丁會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙、昏迷及錐體外系癥狀，甚至超量服用可致中毒。朱瑞婕[8]收治1例帶狀皰疹患者，入院后給予更昔洛韋及西咪替丁靜脈滴入，在輸入西咪替丁約200 mL時(shí)患者出現(xiàn)胸悶、氣短、頭暈、乏力、視物不清、天旋地轉(zhuǎn)、惡心、嘔吐，未吐出胃內(nèi)容物，有瀕死感。朱瑞婕[8]同時(shí)收治另1例蕁麻疹患者，入院后給予甲潑尼龍和西咪替丁靜脈滴入，滴入西咪替丁半小時(shí)左右，開始出現(xiàn)指端麻木感，并逐漸向近心端和對側(cè)上肢擴(kuò)展，指端發(fā)白，指甲微紺，雙足無異常，伴輕度胸悶，無呼吸困難，立即停止輸液，半小時(shí)后麻木癥狀減輕，提示西咪替丁對神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生一定的毒性反應(yīng)。洪蓮花等[9]收治1例因額部及手腕部位出現(xiàn)皮疹伴皮膚瘙癢的患者，隨后予以苯海拉明片、氯雷他定、西咪替丁，經(jīng)治療皮膚瘙癢緩解，但在服藥第4天開始出現(xiàn)視物模糊、復(fù)視、下頦運(yùn)動(dòng)遲鈍、頭暈，經(jīng)診斷雙眼瞳孔散大，內(nèi)斜視，考慮是藥物不良反應(yīng)而全部停止所使用藥物，停藥后癥狀改善。由此可知，西咪替丁對視神經(jīng)有一定毒性且可引起眼肌麻痹。除此之外，西咪替丁也可引起頸強(qiáng)直、全身肌肉痙攣[10]、四肢抽搐[11]等不良反應(yīng)。由于西咪替丁能夠穿透血腦屏障，會(huì)影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)H2受體受到阻滯，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)對神經(jīng)毒性的監(jiān)控。

2.2 生殖系統(tǒng)損傷

Beltrame等[12]以成年雄性大鼠為研究對象，進(jìn)行隨機(jī)分組，并于用藥后50 d進(jìn)行檢測，結(jié)果表明西咪替丁組大鼠的精子濃度、精原細(xì)胞和精母細(xì)胞數(shù)量明顯下降。維生素B12常用于治療不孕不育，而使用西咪替丁合用維生素B12組的大鼠，能明顯增加精子濃度，對精原細(xì)胞和精母細(xì)胞的恢復(fù)具有促進(jìn)作用。因此，西咪替丁對生殖系統(tǒng)的損傷應(yīng)引起注意。為了進(jìn)一步證明其損傷作用，Beltrame等[13]以大鼠為實(shí)驗(yàn)對象，從細(xì)胞水平進(jìn)行探討，實(shí)驗(yàn)組腹腔注射西咪替100 mg/kg，對照組注射生理鹽水，用藥50 d后進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)西咪替丁可引起萊氏細(xì)胞（Leydig cells）的凋亡，并降低內(nèi)分泌腺來源的血管內(nèi)皮生長因子（EG-VEGF）的表達(dá)，進(jìn)而引起睪丸血管的萎縮。萊氏細(xì)胞的發(fā)生與成熟過程都和細(xì)胞凋亡相關(guān)，細(xì)胞過度凋亡會(huì)使睪酮分泌明顯減少，導(dǎo)致生精細(xì)胞凋亡增加，甚至不育[14]。EG-VEGF是高度表達(dá)于生殖器官中的一個(gè)血管生成因子，對生殖系統(tǒng)有很好的保護(hù)作用[15]。通過對萊氏細(xì)胞凋亡及EG-VEGF表達(dá)的影響，進(jìn)一步驗(yàn)證了西咪替丁對生殖系統(tǒng)的損傷作用。同樣García-García等[16]也用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了西咪替丁可阻止睪丸細(xì)胞的生成并阻止甾體類固醇的合成。由于西咪替丁對生殖系統(tǒng)的損傷報(bào)道較少，今后在臨床應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)對生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)的密切關(guān)注，這對于該藥的進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義。

2.3 變態(tài)反應(yīng)

彭軍等[17]收治1例直腸惡性腫瘤，給予放射治療，在化療前1 d給予保護(hù)胃腸道黏膜處理，靜脈滴注西咪替丁注射液0.4 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，約20 min后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，立即停止輸液，隨后患者血壓驟降至60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率60 次/min，指脈氧降至65%，繼而出現(xiàn)呼吸困難、四肢濕冷、雙側(cè)上肢及面部大面積紅斑，診斷為過敏性休克。立即采用吸氧、抗過敏、升壓、擴(kuò)容等措施，經(jīng)過搶救，患者自行出院。由此可見西咪替丁可引起極其嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)。張莉[18]對306例西咪替丁不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有13.1%為變態(tài)反應(yīng)。提示西咪替丁引起的變態(tài)反應(yīng)是較為常見的不良反應(yīng)，在用藥中應(yīng)嚴(yán)格觀察患者病情狀況。

2.4 心血管系統(tǒng)損害

西咪替丁對心血管系統(tǒng)會(huì)造成損害。李麗等[19]將小兒血液科收治的腹型過敏性紫癜患兒83例，隨機(jī)分為觀察組（46例）和對照組（37例），通過對比研究發(fā)現(xiàn)，加用西咪替丁的觀察組較對照組心率減慢，QT間期及QTLc延長，且兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。建議在小兒接受西咪替丁臨床治療期間，監(jiān)測心電圖心率、QT間期及QTLc變化，避免室性心律失常的發(fā)生。

2.5 急性腎損傷

西咪替丁可以引起急性間質(zhì)性腎炎，從而導(dǎo)致腎臟衰竭。郜香敏[20]對107例使用西咪替丁的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中6例患者在治療的第7周出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎，隨后立即停藥，急性間質(zhì)性腎炎在停藥1個(gè)月后逐漸愈合。由此可知西咪替丁在臨床用藥中可對腎臟產(chǎn)生損傷。同樣西咪替丁可引起急性腎功能衰竭，且常伴多發(fā)性肌炎[21]。由于西咪替丁有50%～70%以原形經(jīng)腎臟排出，因此，在臨床用藥中，腎功能不全者應(yīng)減量或慎用。

2.6 內(nèi)分泌影響

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種由多種因素引起機(jī)體內(nèi)分泌免疫失調(diào)，產(chǎn)生一系列自身抗體所導(dǎo)致的多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性綜合征。長期以來，遺傳傾向和內(nèi)分泌因素被認(rèn)為是SLE發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，并在多種外在環(huán)境因素的作用下加劇機(jī)體免疫功能紊亂，加重病情。王喆[22]報(bào)道，有患者在使用抗生素后誘發(fā)了SLE活動(dòng)加劇，未及時(shí)停用，也未給予大劑量的激素沖擊治療，造成SLE活動(dòng)沒能及時(shí)控制，加上使用西咪替丁后加劇SLE原有的自身免疫功能紊亂，致使SLE再次惡化失控，最終導(dǎo)致患者死亡。主要原因?yàn)槲鬟涮娑〉腍2受體阻斷作用，可干擾抑制T細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能及NK細(xì)胞的活性，進(jìn)而加重SLE原有的免疫功能紊亂。姜玲敏等[23]報(bào)道1例SLE患者采用西咪替丁常規(guī)劑量治療12 d出現(xiàn)新的狼瘡皮損。提示對于SLE患者，如果出現(xiàn)消化道癥狀，在采用西咪替丁進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。西咪替丁還能使血漿游離雌二醇水平升高，并能阻斷雄激素受體。Lee等[24]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明西咪替丁對內(nèi)分泌系統(tǒng)有損害作用。提示應(yīng)加強(qiáng)西咪替丁對內(nèi)分泌系統(tǒng)影響的預(yù)防，并采取積極的應(yīng)對措施。endprint

2.7 藥物相互作用禁忌

西咪替丁因價(jià)格低廉，應(yīng)用方便，在臨床中有較廣泛的應(yīng)用。西咪替丁可通過血腦屏障，產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性；氨基糖苷類抗菌藥物具有神經(jīng)肌肉阻斷作用，各種抗生素可引起神經(jīng)肌肉麻痹，已有報(bào)道兩者合用，神經(jīng)肌肉阻滯作用發(fā)生率較高，使病情加重[25]。西咪替丁分子中咪唑環(huán)上的N可與細(xì)胞色素P450酶（CYP）亞鐵血紅素部分配體非選擇性結(jié)合，引起酶活性障礙，并可使代謝減慢，活性增強(qiáng)。

西咪替丁抑制胃酸分泌，降低酸度，減少某些藥物在體內(nèi)的吸收。如：使四環(huán)素溶出率降低，作用減弱；干擾酮康唑的吸收，降低其抗真菌活性；還能減少鐵劑的吸收。西咪替丁與乳酶生合用能產(chǎn)生拮抗作用，因乳酶生為乳酸桿菌的干燥制劑，在腸內(nèi)分解糖類，產(chǎn)生乳酸，與西咪替丁降低酸度作用相悖。因此，在使用西咪替丁時(shí)，宜將乳酶生改用胰酶或其他助消化藥。西咪替丁與卡托普利合用可誘發(fā)和加重精神癥狀；與硝苯地平合用，因提高后者生物利用度，有可能增加心絞痛的發(fā)生；和林可霉素合用，可在不改變其吸收速率和消除速率的情況下，通過增加吸收和改變分布容積，使血中林可霉素濃度升高，生物利用度提高。由于藥物之間的相互作用，西咪替丁可使其他藥物吸收減少，藥效降低。西咪替丁若要與抗酸劑合用，可間隔1小時(shí)后再服；若與甲氧氯普胺合用，應(yīng)加大西咪替丁的劑量，因?yàn)榭顾釀┖图籽趼绕瞻肪蓽p少吸收西咪替丁的吸收，故不提倡合用。西咪替丁是多個(gè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體多與藥物的體內(nèi)分布和腎臟排泄相關(guān)，西咪替丁可能與其他藥物存在競爭腎臟排泄的問題[26]。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切關(guān)注聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，對藥物之間所出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)引起足夠的認(rèn)識(shí)。

3 小結(jié)

西咪替丁作為H2受體阻斷劑，能夠抑制組胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌，從而達(dá)到抗酸的作用。隨著藥理學(xué)研究的不斷進(jìn)展和臨床應(yīng)用的增多，發(fā)現(xiàn)西咪替丁具有許多不同于其他H2受體拮抗劑的新作用。基礎(chǔ)和臨床研究均表明，西咪替丁對臨床呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、心臟疾病、消化系統(tǒng)疾病等有確切療效。西咪替丁作為一種成熟的老藥有著廣泛的應(yīng)用前景，在開辟疾病的防治新療法中具有重要指導(dǎo)意義。

隨著西咪替丁在臨床應(yīng)用中的不斷擴(kuò)大，也出現(xiàn)了一些新的不良反應(yīng)，如對神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、過敏性反應(yīng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其在西咪替丁聯(lián)合用藥時(shí)，不合理的配伍可能引起血藥濃度降低或增高，產(chǎn)生療效抑制或藥物競爭現(xiàn)象，甚至藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。這些不良反應(yīng)可能與西咪替丁的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性有著直接聯(lián)系，也可能與患者的個(gè)體差異有關(guān)。建議合理應(yīng)用西咪替丁，不應(yīng)過高效評價(jià)其療以致濫用，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量和療程，建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書使用，做到安全、合理用藥。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)西咪替丁藥物治療過程中不良反應(yīng)的監(jiān)測、隨訪。加強(qiáng)西咪替丁不良反應(yīng)的監(jiān)控對于該藥物新功能的開發(fā)具有重要意義。

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（收稿日期：2017-03-10 本文編輯：程 銘）endprint