文麗丹+楊海玉

[摘要] 2005年首次發(fā)現(xiàn)不同于Th1和Th2的CD4+T細(xì)胞亞群，人們將這種主要分泌IL-17的Th細(xì)胞命名為Th17。Th17細(xì)胞具有獨立的分化和發(fā)育過程，而IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的早期啟動因子，通過促進炎癥細(xì)胞因子的釋放來放大炎性反應(yīng)。Th17細(xì)胞已被證實在風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要的致病作用。然而，Th17的作用與調(diào)控機制尚不明確，有待進一步探討與研究。本綜述簡要闡述了有關(guān)Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病的研究進展。

[關(guān)鍵詞] 輔助性T細(xì)胞17；白細(xì)胞介素-17；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

[中圖分類號] R593.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（b）-0049-04

Institute of Clinical Medical Sciences， Jiangxi Provincial People′s Hospital， Jiangxi Province， Nanchang 330006， China

[Abstract] In 2005 firstly described a newly CD4+T helper cell， the identification of the new subpopulation of T helper cells and it was named Th17. Th17 cells have independence capable of differentiation and development process. IL-17 is an early startup-factor of inflammatory response induced by T cell， can promote the release of inflammatory cytokines to amplify inflammatory response. Th17 cells have been shown play an important role in pathogenesis of rheumatic immunologic disease. However， the role of Th17 cells and regulation mechanism is not clear and needs further discussion and research. The research progress of Th17 cells and their secretion of cytokines involved in rheumatic immunologic disease is reviewed in this article.

[Key words] Th17； IL-17； Rheumatoid arthritis； Systemic lupus erythematosus

Th17細(xì)胞在多種風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中介導(dǎo)細(xì)胞免疫炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞及器官的功能障礙。大量動物實驗和臨床實驗的研究結(jié)果表明IL-17在組織炎癥、自身免疫和宿主防御機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與多種風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、動脈粥樣硬化（AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。

1 Th17細(xì)胞的生物學(xué)特性及相關(guān)細(xì)胞因子信號通路

IL-17是Th17的標(biāo)志性細(xì)胞因子。目前已知有6種IL-17亞型A～F，但Th17只產(chǎn)生IL-17A和IL-17F這兩種亞型，都是促炎因子。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的早期啟動子，與受體結(jié)合后有效介導(dǎo)中性粒細(xì)胞動員的興奮過程，誘導(dǎo)靶蛋白釋放炎癥介質(zhì)。近年來研究顯示，IL-17A和IL-17F在許多疾病特別是風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用[1]。此外，Th17還可分泌促炎因子IL-21和IL-22。IL-21可以幫助重新恢復(fù)Th17/Tregs平衡。IL-22是IL-10家族成員，而IL-10與慢性炎癥特別是許多免疫性疾病發(fā)病機制相關(guān)[2]。促炎細(xì)胞因子IL-23是促進和誘導(dǎo)Th17功能的調(diào)節(jié)因子，且維持Th17生長和擴增。IL-23/IL-23R/Th17/IL-17軸異常被認(rèn)為是自身免疫性炎癥的重要原因。Noack等[3]研究顯示，Th17與Tregs之間的相互作用在風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病機制中可能發(fā)揮重要作用，Th17會促進和增強炎性反應(yīng)，而Tregs對免疫細(xì)胞主要起負(fù)性調(diào)節(jié)作用抑制T細(xì)胞的活化和增殖。Th17與Tregs之間一旦失衡對Th17而言極為有利，從而加重機體炎性反應(yīng)。

Th17如同其他類型的Th細(xì)胞，需要依賴特定細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子激活增殖。目前已知兩條Th17激活途徑和一些促進或抑制其分化的因子。Th17細(xì)胞增殖是由磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和STAT3相關(guān)信號通路激活的[4]。既往研究表明，STAT3在Th17分化過程中發(fā)揮重要作用，IL-6與初始CD4+T細(xì)胞表面受體結(jié)合后激活STAT3信號通路并促進IL-21產(chǎn)生，IL-21聯(lián)合IL-6進一步活化STAT3信號通路，使細(xì)胞表達IL-23R、RORα和RORγt并抑制Foxp3的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。TGF-β則通過Smads蛋白家族的磷酸化，促進初始CD4+T細(xì)胞中RORγt、IL-1R及IL-23R的表達。RORγt、RORα及STAT3與IL-17A、IL-17F及IL-21等細(xì)胞因子的啟動子結(jié)合，使之開始轉(zhuǎn)錄，同時環(huán)境中的IL-23與細(xì)胞表面IL-23R結(jié)合，進一步增加STAT3和RORγt的表達使Th17保持極化狀態(tài)。RORγt是Th17分化過程中的關(guān)鍵因子，持續(xù)不斷激活這一因子是Th17發(fā)揮功能的必要條件。而Th1和Th2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如STAT1、STAT4、STAT6及細(xì)胞因子IFN-γ、IL-4均抑制Th17分化和IL-17產(chǎn)生，其他激活STAT1的細(xì)胞因子如IFN-α和IL-27也可抑制Th17分化[5]。endprint

2 Th17細(xì)胞與風(fēng)濕免疫性疾病

2.1 Th17細(xì)胞與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA是常見的風(fēng)濕免疫疾病，其特征性表現(xiàn)為炎性反應(yīng)和骨關(guān)節(jié)處破壞。細(xì)胞間相互作用引起促炎因子的產(chǎn)生最終導(dǎo)致軟骨和骨關(guān)節(jié)損傷機制激活。RA的主要炎癥部位在滑膜，滑膜炎是RA早期主要表現(xiàn)。IL-17是強大的促炎因子，在RA滑膜炎中發(fā)揮重要作用[6]。IL-17可激活RA患者骨關(guān)節(jié)處的炎性反應(yīng)，引起骨關(guān)節(jié)滑膜處局部炎癥產(chǎn)生。Niu等[7]研究顯示，RA患者外周血Th17/Tregs失衡。Th17產(chǎn)生由促炎因子如IL-6和IL-23誘導(dǎo)，然而RA患者體內(nèi)TGF-β濃度下降且Tregs數(shù)量減少。根據(jù)Dong等[8]研究表明，這一系列變化導(dǎo)致自身免疫觸發(fā)及炎癥產(chǎn)生。

多項研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在RA早期或疾病早期發(fā)作階段是重要的細(xì)胞因子，RA持續(xù)時間少于9個月的患者其外周IL-17水平相當(dāng)高，而且疾病發(fā)作前患者體內(nèi)IL-17水平比疾病發(fā)作之后的IL-17水平明顯更高。2013年，Chalan等[9]報道在RA發(fā)作之前血清反應(yīng)陽性的關(guān)節(jié)痛患者中循環(huán)CD4+CD161+T淋巴細(xì)胞增加，但新確診的RA患者表達下降。相反CCR6的一個調(diào)控變體，Th17區(qū)分其他Th細(xì)胞的標(biāo)志物，與RA的疾病敏感度相關(guān)[10]。因而，推斷IL-17在疾病發(fā)作或RA早期發(fā)揮重要作用。有趣的是，Arroyo-Villa等[11]報道，與健康對照組相比，早期RA患者有顯著的循環(huán)Th17細(xì)胞百分比，且循環(huán)中Th17細(xì)胞百分比與CCP滴度呈負(fù)相關(guān)性。此外，RA的滑膜液和組織中Th17百分比進一步增高，Th17表達水平與與疾病活動期其他實驗室參數(shù)的變化及臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。

在RA發(fā)病機制中，IL-17和Th17不單是炎癥誘發(fā)者同時也是骨關(guān)節(jié)損傷原因之一。Th17是引起器官損傷的關(guān)鍵酶，也是關(guān)節(jié)翳生長、破骨細(xì)胞生成和血管生成的潛在誘因。損傷機制影響著骨關(guān)節(jié)組織并由IL-17相關(guān)信號通路調(diào)控。Sato等[12]研究表明，盡管Th17表達RANKL，但是在破骨細(xì)胞前體中不能直接起作用。破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)生成并非完全與促破骨細(xì)胞生成相關(guān)，可通過IL-17誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的RANKL產(chǎn)生。有報道稱不正常的免疫系統(tǒng)活動導(dǎo)致RANKL依賴的破骨細(xì)胞分化最終導(dǎo)致RA疾病中骨破壞產(chǎn)生。最新發(fā)現(xiàn)Th17可以通過上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞RANKL使有效地破骨細(xì)胞生成[13]。

TNF-α是RA的主要致病性因子，而IL-17可引起TNF-α產(chǎn)生。此外已有研究證實IL-17可以協(xié)同TNF-α促進RA的慢性炎癥發(fā)展。Notely等[14]研究顯示，在RA動物模型中利用可溶性受體或單克隆抗體來抑制TNF從而引起IL-17增加以及淋巴結(jié)中IL-17+/CD4+細(xì)胞增殖。令人欣喜的是，治療后骨關(guān)節(jié)中浸潤的Th17百分比下降，關(guān)節(jié)炎癥的嚴(yán)重程度減輕。Hull等[15]研究顯示，抗TNF治療會引起RA患者循環(huán)中Th17增加，而這種增加與滑膜增厚和多血管質(zhì)程度減輕相關(guān)。Park等[16]報道，炎性浸潤的骨關(guān)節(jié)IL-17生成由TNF樣弱凋亡誘導(dǎo)因子促進。這些發(fā)現(xiàn)使雙重抑制IL-17和TNF成為治療RA更有效的方式。有研究團隊已報道在TNF轉(zhuǎn)基因小鼠上可以有阻斷TNF和IL-17的協(xié)同作用，且同時進行抗TNF和IL-17治療比單純抗TNF或者抗IL-17對關(guān)節(jié)內(nèi)的骨穩(wěn)態(tài)有更佳效果。

2.2 Th17細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE的病因尚未明確，由免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素共同引起，而自身免疫耐受異常起著關(guān)鍵作用。多種免疫效應(yīng)細(xì)胞能導(dǎo)致異常免疫活化反應(yīng)，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等。越來越多的研究表明Th17在SLE的疾病進程中發(fā)揮重要的致病作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，不論在活動期狼瘡患者還是MRL/Lpr狼瘡模型鼠中均發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞數(shù)量和IL-17A的表達水平增高，并發(fā)現(xiàn)在伴有血管炎的狼瘡患者中，Th17細(xì)胞比例和IL-17A的表達水平顯著增高，并在治療后降低。有報道稱在SLE患者的炎癥器官及外周血中發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的數(shù)量增加。初次確診的SLE患者及SLE疾病活動期患者體內(nèi)血漿IL-17濃度有所升高，但SLE處于非活動期患者沒有發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。有關(guān)IL-17參與SLE發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)IL-17的濃度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。有一項研究提供了IL-17在SLE發(fā)病作用機制中的直接證據(jù)。C57BL/6小鼠敲除基因后其腎臟損傷較對照組明顯減輕，不論腎小球和腎間質(zhì)的活動性評分還是IgG、IgM、C3的沉積均較對照組顯著減少，同時血清中抗ssDNA抗體、抗nRNP抗體、抗染色體抗體水平及IgG水平均較對照組降低，抗dsDNA抗體則無法測出[17]。

IL-17+T細(xì)胞同時具備分泌TNF、IL-21、IFN-γ的能力，而這些細(xì)胞因子均與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者IL-21水平明顯升高，IL-21可以促使Th17分化與增殖，與IL-17呈正相關(guān)性，與SLE發(fā)病、活動度及病情輕重密切相關(guān)。Katake等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Tregs和Th17均分泌IL-21，Tregs分泌IL-21較多，提示在SLE患者中IL-21可以自分泌并負(fù)反饋抑制Tregs，同時以自分泌及旁分泌形式促使Th17細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致Tregs/Th17失衡，促進SLE疾病產(chǎn)生。以上研究表明IL-17單獨或者與B細(xì)胞活化因子一同調(diào)控B細(xì)胞的活化與增殖，與此同時它們分化成免疫球蛋白分泌細(xì)胞從而促進SLE的發(fā)生發(fā)展。一些研究者也認(rèn)為細(xì)胞因子調(diào)控紊亂引起Th17與Th1或者Tregs之間失衡對SLE發(fā)生發(fā)展可能具有重要意義。普遍認(rèn)為在SLE中Tregs減少且功能缺陷，而Th17細(xì)胞明顯增多。全基因組學(xué)研究結(jié)果顯示，基因變異及由Th17分泌的細(xì)胞因子的特異性基因表達譜可增加患SLE的風(fēng)險[19]。同樣IL-23，Th17生長發(fā)育及分化的主要細(xì)胞因子之一，在SLE發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。Du等[20]研究表明SLE患者體內(nèi)IL-23水平升高。他們的研究同時證實SLE患者體內(nèi)IL-23水平的升高與腎病之間有關(guān)系。而且這兩者之間的關(guān)聯(lián)性早在2012年就已有研究團隊予以證實。Lumpus-prone小鼠體內(nèi)IL-23R缺失的話可以防止腎炎疾病的進一步發(fā)展。因而，IL-23被認(rèn)為是SLE是否引起腎損害的一個潛在生物標(biāo)志物和SLE臨床治療的潛在靶點。Possonnier等[21]最新研究指出，從SLE患者皮膚上提取的內(nèi)皮細(xì)胞表達CD95L，在其裂開之后，cl-CD95L促使Th17細(xì)胞穿過內(nèi)皮障礙進行移行，這種移行以消耗Tregs為代價。Th17刺激cl-CD95L產(chǎn)生S1P，S1P通過激活S1P受體促進內(nèi)皮移行。最后提出中和CD95非凋亡信號通路可成為SLE治療新途徑。endprint

2.3 Th17細(xì)胞與其他風(fēng)濕免疫性疾病

蛋白水平和mRNA水平上Th17和IL-17的升高均在有炎癥的唾液腺體中或干燥綜合征患者的外周血中被證實。Th17活性增加與Tregs的數(shù)量少及IL-21、IL-22、IL-23表達水平高相關(guān)。Alunno等[22]從干燥綜合征患者體內(nèi)提取細(xì)胞進行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)由CD4-CD8-T細(xì)胞生成的IL-17可抵抗皮質(zhì)類固醇作用。此外，IL-17R對人體唾液細(xì)胞系的影響已被證實，而且IL-17可以刺激唾液腺體細(xì)胞分泌促炎因子IL-6和IL-8。IL-17A生成T細(xì)胞在系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）患者的外周血中顯著增加，其特征是與皮膚-肺歸巢能力相關(guān)的趨化因子受體CCR6的表達相關(guān)，血漿中IL-17A的水平目前不明確。Murata等[23]研究描述了SSc患者外周血中IL-17A的濃度提高。與此相反，Radstake等[24]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)SSc患者體內(nèi)IL-17A濃度與健康人群相比有顯著差異。循環(huán)中Th17的百分?jǐn)?shù)是一個相當(dāng)獨立的因素，與疾病類型或疾病所處階段無直接聯(lián)系。此外，SSc患者支氣管肺泡灌洗液中Th17水平與肺牽連相關(guān)。血液中Th17的存在及其對器官的影響對于SSc的病程發(fā)展起關(guān)鍵作用。

令人驚奇的是，Truchetet等[25]最新研究顯示，IL-17A+細(xì)胞與皮膚纖維化范圍呈負(fù)相關(guān)性。Th17可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞外子宮退化酶來抑制膠原合成及成纖維細(xì)胞分化，然而正是這種促炎的微環(huán)境抑制了纖維化產(chǎn)生。強直性脊柱炎患者外周血中，Th17細(xì)胞數(shù)量和IL-17及IL-23濃度增加。IL-17生成細(xì)胞表達記憶細(xì)胞CD4+CD45RO+的表型，且積極應(yīng)答CCR6。Th17的百分比及IL-17和IL-23的濃度與疾病活動度呈正相關(guān)性，而且對于未接受抗TNF治療的患者而言，這兩項指標(biāo)都是增加的[26]。

3 結(jié)語

雖然Th17在人類疾病的病因和病理機制中的作用相當(dāng)不同且是多方面的，但無論是體內(nèi)還是體外研究中已明確證實Th17及其分泌的細(xì)胞因子有強大的促炎作用，在風(fēng)濕免疫疾病發(fā)病機制中發(fā)揮著致病作用，使得IL-17成為風(fēng)濕免疫性疾病臨床治療的一個完美靶點。目前越來越多作用于Th17細(xì)胞分化及功能的藥物或生物制劑在臨床試驗階段取得成功，相信隨著研究的不斷推進將會有更多有關(guān)Th17信號通路的治療方法應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病。

[參考文獻]

[1] Adami S，Cavani A，Rossi F，et al. The role of interleukin-17A in psoriatic disease [J]. Bio Drugs，2014，28（6）：487-497.

[2] Pan HF，Li XP，Zheng SG，et al. Emerging role of interleukin- 22 in autoimmune diseases [J]. Cytokine Growth Factor，2013b，24（1）：51-57.

[3] Noack M，Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases [J]. Autoimmun Rev，2014，13（6）：668-677.

[4] Dong L，Wang X，Tan J et al. Decreased expression of microRNA-21 correlates with the imbalance of Th17 and Treg cells in patients with rheumatoid arthritis [J]. J Cell Mol Med，2014，18（11）：2213-2224.

[5] Zhou Z，Sun W，Liang Y et al. Fenofibrate inhibited the differentiation of T helper 17 cells in vitro [J]. PPAR Res，2012，2012（6）：145654.

[6] Komatsu N，Okamoto K，Sawa S，et al. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis [J]. Nat Med，2014，20（1）：62-68.

[7] Niu Q，Cai B，Huang ZC，et al. Disturbed Th17/Treg balance in patients with rheumatoid arthritis [J]. Rheumatol Int，2012，32（9）：2731-2736.

[8] Dong L，Wang X，Tan J，et al. Decreased expression of microRNA-21 correlates with the imbalance of Th17 and Treg cells in patients with rheumatoid arthritis [J]. J Cell Mol Med，2014，18（11）：2213-2224.

[9] Chalan P，Kroesen BJ，Ks VDG，et al. Circulating CD4+CD161+T lymphocytes are increased in seropositive arth？鄄ralgia patients but decreased in patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis [J]. PLoS One，2013，8（11）：e79370.endprint

[10] Maecker HT，Mccoy JP，Nussenblatt R. Standardizing immunophenotyping for the human immunology project [J]. Nat Rev Immunol，2012，12（3）：191.

[11] Arroyo-Villa I，Bautista-Caro MB，Balsa A，et al. Frequency of Th17 CD4+ T cells in early rheumatoid arthritis：a marker of anti-CCP seropositivity [J]. PLoS One，2012，7（8）：e42189.

[12] Sato K，Suematsu A，Okamoto K，et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction [J]. J Exp Med，2006，203（12）：2673-2682.

[13] Komatsn N. Mechanism of bone structruction and the contribution of T lymphocytes [J]. Nihon Rinsho，2016，74（6）：907-912.

[14] Notley CA，Inglis JJ，Alzabin S，et al. Blockade of tumor necrosis factor in collagen-induced arthritis reveals a novel immunoregulatory pathway for Th1 and Th17 cells [J]. J Exp Med，2008，205（11）：2491-2497.

[15] Hull DN，Cooksley H，Chokshi， et al. Increase in circulating Th17 cells during anti-TNF therapy is associated with ultrasonographic improvement of synovitis in rheum？鄄atoid arthritis [J]. Arthritis Res Ther，2016，18（1）：303.

[16] Park JS，Park MK，Lee SY， et al. TWEAK promotes the production of Interleukin-17 in rheumatoid arthritis [J]. Cytokine，2012，60（1）：143-149.

[17] Amarilyo G，Lourenco EV，Shi FD，et al. IL-17 prpmotes murine lupus [J]. J Immunol，2014，193（2）：5420-5423.

[18] Katake S，Nanke Y，Yago T， et al. Ratio of circulating IFNγ（+）"Th17 cells" in memory Th cells is inversely correlated with the titer of anti-CCP antibodies in early-onset rheumatoid arthritis patients based on flow cytometry methods of the human immunology project [J]. Biomed Res Int，2016，2016（4）：9694289.

[19] Pan HF，Leng RX，F(xiàn)eng CC，et al. Expression profiles of Th17 pathway related genes in human systemic lupus erythematosus [J]. Mol Biol Rep ，2013，40（1）：391-399.

[20] Du J，Li Z，Shi J，et al. Associations between serum interleukin-23 levels and clinical characteristics in patients with systemic lupus erythematosus [J]. J Int Med Res，2014，42（5）：1123-1130.

[21] Possonnier A，Sanseau D，Le Gallo M，et al. CD95-Mediated Calcium Signaling Promotes T Helper 17 Trafficking to Inflamed Organs in Lupus-Prone Mice [J]. Immunity，2016，45（1）：209-223.

[22] Alunno A，Bistoni O，Bartoloni E，et al. IL-17-producing CD4-CD8-T cells are expanded in the peripheral blood，infiltrate salivary glands and are resistant to corticosteroids in patients with primary Sjogren′s syndrome [J]. Ann Rheum Dis，2015，72（2）：286-292.

[23] Murata M，F(xiàn)ujimoto M，Matsushita T，et al. Clinical association of serum interleukin-17 levels in systemic sclerosis： is systemic sclerosis a Th17 disease？[J]. J Dermatol Sci，2008，50（3）：240-242.

[24] Radstake TR，van Bon L，Broen J，et al. The pronounced Th17 profile in systemic sclerosis（SSc）together with intracellular expression of TGFbeta and IFNgamma distinguishes SSc phenotypes [J]. PLoS One，2009，4（6）：e5903.

[25] Truchetet ME，Brembilla NC，Montanari E，et al. Interleukin-17A+ cells are increased in systemic sclerosis skin and their number is inversely correlated to the extent of skin involvement [J]. Arthritis Rheum，2013，65（5）：1347-1356.

[26] Xueyi L，Lina C，Zhenbiao W，et al. Levels of circulating Th17 cells and regulatory T cells in ankylosing spondylitis patientswith an inadequate response to anti-TNF-α therapy [J]. J Clin Immunol，2013，33（1）：151-161.

（收稿日期：2017-06-02 本文編輯：程 銘）endprint