努爾斯曼姑麗·努爾買買提+任偉

摘 要 甲狀腺激素可改善心臟舒張和收縮功能、降低血管阻力及增加心臟輸出量。甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）和甲狀腺功能減退癥（甲減）都能影響心臟功能，導(dǎo)致心衰。多項(xiàng)研究證實(shí)甲狀腺激素代謝異常是心力衰竭不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心力衰竭與T3變化是一個(gè)惡性循環(huán)，低T3能使心功能惡化，而心力衰竭反過(guò)來(lái)可導(dǎo)致T3水平下降。臨床資料表明， 短期或長(zhǎng)期TH替代治療對(duì)合并甲減、亞臨床甲減、低T3綜合征的心力衰竭或單純心肌梗死型心力衰竭患者有良好療效，甲狀腺激素有望成為心力衰竭治療中的一類新型藥物。

關(guān)鍵詞 甲狀腺激素 心力衰竭 激素替代治療

中圖分類號(hào)：R541.61 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）19-0058-04

Research progress in the relationship between thyroid hormone and heart failure

Nuersimanguli Nuermaimaiti， REN Wei

（The First Hospital affiliated to Chongqing Medical University， Chongqing 400046， China）

ABSTRACT Thyroid hormone can improve the diastolic and systolic function of heart， reduce vascular resistance and increase cardiac output. Hyperthyroidism and hypothyroidism can affect heart function and lead to heart failure. An increasing number of studies have confirmed that thyroid hormone abnormality is an independent risk factor for the progression of heart failure. Heart failure with T3 changes is a vicious cycle： low T3 level can make the heart function deterioration， and heart failure in turn can lead to decrease T3 levels. Clinical data show that short-term or long-term application of TH alternative therapy has a good effect in the treatment of heart failure patients with hypothyroidism， subclinical hypothyroidism， low T3 syndrome or simple myocardial infarction. Thyroid hormone is expected to be become a new type of drug for the treatment of heart failure.

KEY WORDS thyroid hormones； heart failure； hormonal therapies

甲狀腺激素（thyroid hormone， TH）是維持心臟和血管功能的重要激素之一。臨床研究數(shù)據(jù)表明，TH尤其是T3有心臟保護(hù)作用，對(duì)心臟的收縮和舒張功能有益[1]。低T3綜合征常發(fā)生于慢性心力衰竭患者，主要表現(xiàn)為FT3、T3降低，是心血管疾病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心力衰竭與T3變化是一個(gè)惡性循環(huán)，低T3能使心功能惡化，而心力衰竭反過(guò)來(lái)可導(dǎo)致T3水平下降。TH替代治療對(duì)伴或不伴甲狀腺功能障礙的心力衰竭患者的治療效果也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

1 甲狀腺激素的代謝

在甲狀腺中T3、T4大約以7： 1的比例合成，T3和T4合成與分泌的所有酶途徑由促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）來(lái)調(diào)節(jié)[2]。TH雖然可以直接作用于一些神經(jīng)組織，但它本質(zhì)上是一種激素原。T3是TH的生理活性形式，85%的T3由肝臟、腎、骨骼肌和垂體內(nèi)的T4-5單脫碘片段合成 [3]。T3和T4在血液內(nèi)幾乎全部（>95%）結(jié)合甲狀腺素結(jié)合球蛋白或其他激素結(jié)合球蛋白家族。游離激素尤其是T3通過(guò)各種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核調(diào)節(jié)肌細(xì)胞基因的表達(dá)[2-4]。

TSH通過(guò)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)TH的合成，而這種反饋?zhàn)饔猛ㄟ^(guò)T4來(lái)激發(fā)。最近報(bào)道，在各種心臟疾病患者的肝臟和垂體內(nèi)能促進(jìn)T4轉(zhuǎn)為T(mén)3的5-脫碘酶活性發(fā)生變化[5]，使T4向T3轉(zhuǎn)化減少，T3水平降低不能引起代謝性垂體反應(yīng)，表現(xiàn)為低T3綜合征。5-脫碘酶的活性減少在心血管疾病發(fā)生非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome， NTIS）中起重要作用[6]。

2 甲狀腺激素與心血管疾病

TH影響心血管系統(tǒng)的幾乎所有組成部分的結(jié)構(gòu)和功能。心肌是TH重要的靶器官之一，TH可直接作用于心臟使心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快和心肌耗氧量增加。T3能使血管平滑肌松弛，降低外周血管阻力且提高血管內(nèi)皮的功能。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者升高的TH水平能激活兒茶酚胺及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，同時(shí)刺激促紅細(xì)胞生成素血漿含量增加，這種病理途徑使耗氧量、液體潴留和血容量增加，導(dǎo)致心輸出量增加、心率加快，這些體液及血流動(dòng)力學(xué)的改變會(huì)導(dǎo)致心臟超負(fù)荷，促進(jìn)或加重心力衰竭。這種心力衰竭可能是由于快速而持久的心室率增加導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速性心肌病[7]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺危象在某些情況下對(duì)心臟循環(huán)有影響，高動(dòng)力狀態(tài)可導(dǎo)致高輸出量心力衰竭，同時(shí)心動(dòng)過(guò)速導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速性心肌病[8]。研究顯示，甲狀腺危象可在原先的慢性頑固性心力衰竭的基礎(chǔ)上引起急性有害的改變[9]。endprint

甲狀腺功能減退癥引起的心血管代謝功能改變與甲亢引起的改變完全相反，最普遍發(fā)生的是在活動(dòng)或休息狀態(tài)下左室舒張功能受損[10]。除此之外，低T3對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良的影響包括心動(dòng)過(guò)緩、肌收縮力減弱、舒張充盈延遲、外周血管阻力增加、心臟前負(fù)荷減小、心臟后負(fù)荷增加、心臟正性肌力作用和變時(shí)性功能下降、心輸出量減少等[11]。Ning等 [12]對(duì)13項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析表明，甲狀腺功能減退癥大大增加了心力衰竭患者全因死亡率及心血管死亡率或/和住院率，合并相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio， RR）分別是1.44 （95% CI： 1.29-1.61）和1.37（95% CI： 1.22-1.55）。Gencer 等[13]對(duì)美國(guó)和歐洲的25 390例患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查和隨后的心衰事件隨訪，結(jié)果顯示，TSH水平偏高使心衰風(fēng)險(xiǎn)增高，當(dāng)TSH<10 mU/L時(shí)心衰風(fēng)險(xiǎn)增高2.26倍。

張萍等[14]對(duì)合并和不合并亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism， SCH）的老年冠心病患者各64例進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，SCH組老年冠心病患者BNP較高（P<0.01）、左室射血分?jǐn)?shù)較低（P<0.01），提示SCH可使老年冠心病患者的左心室收縮功能減退，從而促進(jìn)心室重構(gòu)和心力衰竭。Selvaraj等[15]對(duì)5 599例慢性心臟病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，15%的患者有TSH水平異常升高，其中TSH水平≥3.6 mU/L的患者合并多種并發(fā)癥（如心房纖顫、高BMI、腎功能不全等），數(shù)據(jù)提示，TSH是充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）患者病情加重及臨床預(yù)后（死亡和心臟病住院率）的1個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

甲亢或者甲減都與心力衰竭有密切的聯(lián)系，TH對(duì)心力衰竭的影響在已有損害的心肌更突出，甲狀腺代謝影響心功能并且是心力衰竭進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被證實(shí)[16]。故當(dāng)出現(xiàn)心臟疾病，外周血管病，尤其是心衰或心律失常時(shí)，我們需要懷疑是否存在臨床或亞臨床性的甲狀腺功能減退癥或亢進(jìn)癥。

3 心力衰竭時(shí)甲狀腺異常改變及臨床意義

研究表明，不僅心肌細(xì)胞對(duì)T3變化很敏感，TH的新陳代謝在各種心臟疾病中也會(huì)改變。充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）患者由于其血流動(dòng)力學(xué)的改變能夠?qū)е乱幌盗猩窠?jīng)內(nèi)分泌異常改變。Holland等[17]首次發(fā)現(xiàn)，非甲狀腺疾病引起的CHF患者可以表現(xiàn)為低T3綜合癥，即甲功提示T3降低，反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine， rT3）升高，T4無(wú)變化，TSH正?；蚪档?，并且無(wú)甲狀腺功能減退癥狀，臨床上將這種狀態(tài)命名為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome， ESS）/非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome， NTIS），是指一些嚴(yán)重的急、慢性非甲狀腺的全身性疾病、藥物、禁食和手術(shù)引起的甲狀腺功能檢查的異常，T4不能正常向T3轉(zhuǎn)化，rT3積聚于體內(nèi)。

通過(guò)深入研究，人們發(fā)現(xiàn)TH代謝紊亂與CHF的病理過(guò)程有一定相關(guān)性。Pimentel 等[18]通過(guò)臨床化驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果評(píng)估心功能分級(jí)、心肌功能障礙與低 T3 綜合征的發(fā)生率的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，在心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)患者中rT3顯著升高，F(xiàn)T3 /rT3 比率降低，rT3水平與心功能分級(jí)數(shù)呈正相關(guān)，此研究提示，在心力衰竭患者中rT3血清水平可以作為了解心肌功能受損程度、評(píng)估預(yù)后及觀察療效的重要參數(shù)。近年來(lái)，許多研究觀察到CHF患者中發(fā)生甲狀腺功能減退的比例顯著高于正常人群，其最為常見(jiàn)的是FT3水平的顯著降低[19-20]。Coceani等[21]對(duì)1 047位無(wú)原發(fā)性甲狀腺疾病的可疑冠心病患者進(jìn)行了平均31個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)FT3水平低的患者冠心病患病率和死亡率（總死亡率和心臟病死亡率）較高。

王冰等研究表明，NTIS在心血管疾病中患病率為21.7%，在心力衰竭中最高，占24.56%，在急性冠脈綜合征（ACS）中占18.9%，在急性心肌梗死 （AMI）中占17.1%。按照NTIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的meta分析研究表明，NTIS在心血管疾病的總患病率為17.6%，而且NTIS與心血管疾病的不良預(yù)后有明顯的聯(lián)系，故可認(rèn)為NTIS在心血管疾病尤其是心衰中很常見(jiàn)，并且是心血管疾病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

劉昌松等[22]對(duì)210例老年CHF患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者FT3、T3 水平與LVEF 值呈正相關(guān)，與 NTproBNP、心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)；低T3 組住院死亡率、半年再住院率、1 年死亡率高于TH正常組（χ2= 20.139， P< 0. 01； χ2 = 5. 711， P<0.05； χ2 = 5.037， P<0.05） ；這些患者C-反應(yīng)蛋白、血清白蛋白水平與FT3 水平有一定的相關(guān)性，由此可見(jiàn)，慢性心衰患者多伴FT3、T3 水平下降，F(xiàn)T3、T3是評(píng)估心衰患者病情的嚴(yán)重程度、再次住院率和死亡率的指標(biāo)。CHF患者C-反應(yīng)蛋白等炎性細(xì)胞因子升高、血清白蛋白下降可能引起低T3 綜合征。

4 外源性甲狀腺激素在心力衰竭治療中的作用

目前，心力衰竭的治療方案包括多種藥物，如β-受體阻滯劑、ACEI、醛固酮拮抗劑、洋地黃類和利尿劑等。盡管治療方法多種多樣，但心衰的死亡率仍居高不下，需積極探索新的治療措施。心衰治療中保持患者心血管穩(wěn)態(tài)和心衰的常規(guī)治療同樣重要。TH在維持心血管穩(wěn)態(tài)中作用明顯。

Zhang等[23]對(duì)TH替代療法治療心肌梗死型心力衰竭老鼠模型的研究提示，可延緩心房重構(gòu)并可減少快速性心律失常的誘發(fā)。Klein等[ 24]認(rèn)為，對(duì)CHF患者給予短療程、小劑量的TH替代治療加常規(guī)治療可改善頑固性心力衰竭并縮短療程。

ShatynskaI等[25]對(duì)33位亞臨床甲狀腺功能減退癥患者及25位健康對(duì)照者進(jìn)行研究，以超聲心動(dòng)圖觀察心臟結(jié)構(gòu)及功能變化，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組E/A比值[E峰：左室舒張?jiān)缙诳焖俪溆某溆?，A峰：舒張晚期（心房收縮）充盈的充盈峰]明顯偏?。≒<0.003），室間隔厚度（intraventricular septum thickness， IVST）明顯偏高，低劑量TH治療6個(gè)月后，E/A比值明顯升高（P<0.001），而IVST明顯減小（P<0.001），表明低劑量TH替代治療可改善亞臨床甲狀腺患者左室舒張功能及充盈性。endprint

Pingitore 等[5]對(duì)20例合并低T3綜合征的擴(kuò)張型心肌病患者給予短期（72 h）T3替代治療后，其每搏輸出量和左室舒張末期容積變大，去甲腎上腺素、醛固酮、BNP等神經(jīng)激素分泌減少，心率降低，心臟功能有所改善。陳紹稀等[26]納入11篇包括662例心力衰竭伴低T3綜合征患者的RCT文獻(xiàn)資料，并對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，實(shí)驗(yàn)組（TH加常規(guī)治療）的心輸出量（CO）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯增加（P<0.001），E/A比值升高，左心室舒張末內(nèi)徑（LVDD）降低（P<0.001），說(shuō)明TH在增強(qiáng)心臟射血功能和心室舒縮功能方面起一定作用。

上述多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，短期或長(zhǎng)期TH替代治療對(duì)合并甲減、亞臨床甲減、T3綜合征（或ESS）的心力衰竭或單純心肌梗死型心力衰竭患者，可改善心室舒張或收縮功能，延緩心室重構(gòu)，增加輸出量，降低心率，改善血流動(dòng)力學(xué)障礙。當(dāng)然，合并甲亢的心力衰竭患者需用β-受體阻滯劑控制心室率，并加用抗心力衰竭和甲亢的常規(guī)藥物，積極治療原發(fā)病，以免心力衰竭進(jìn)一步加重。

治療合并甲減的心衰患者時(shí)使T3水平恢復(fù)正常，大多數(shù)現(xiàn)有的研究采用了短期靜脈或口服用藥方式，雖然這可能在急性研究中是有用的，但沒(méi)有陳述長(zhǎng)期治療中出現(xiàn)的更多的問(wèn)題，所以，任何關(guān)于T3治療心力衰竭的安全有效的長(zhǎng)期研究需要采用目前沒(méi)有的新穎T3替代治療配方[26]。而且，尚無(wú)臨床研究證明，心力衰竭患者是否能夠耐受長(zhǎng)期TH治療并且增加其生存率，且最合適替代治療劑量、治療開(kāi)始時(shí)間、治療結(jié)束時(shí)間等需要長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)闡明。

5 結(jié)語(yǔ)

甲狀腺代謝可影響心功能而且是心衰進(jìn)展的危險(xiǎn)因素已被證實(shí)。心力衰竭患者中TH水平的輕微變化可促使心功能愈來(lái)愈惡化。監(jiān)測(cè)心力衰竭患者TH水平，對(duì)患者預(yù)后具有一定的臨床意義。相關(guān)研究證實(shí)了規(guī)律使用TH替代治療心力衰竭患者，可改善心功能。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)TH替代治療心力衰竭的利益和危險(xiǎn)一直爭(zhēng)論不休，需通過(guò)更多大規(guī)模的長(zhǎng)期臨床研究來(lái)證實(shí)這些治療方法的遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)和適應(yīng)證等，從而進(jìn)一步改善CHF患者的心功能，提高患者的生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] Felipe M. Thyroid hormones and heart failure[J]. Heart Fail Rev， 2016， 21（4）： 361–364.

[2] Demers LM， Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines： laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease[J]. Clin Endocrinol （Oxf）， 2003， 58（2）： 138-140.

[3] Bahn RS， Burch HB， Cooper DS， et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinoloigists[J]. Endocr Pract， 2011， 17（3）： 456-520.

[4] Visser WE， Friesema EC， Visser TJ. Minireview： thyroid hormone transporters： the knowns and the unknowns[J]. Mol Endocrinol， 2011， 25（1）： 1-14.

[5] Pingitore A， Galli E， Barison A， et al. Acute effects of triiodothyronine （T3） replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome： a randomized， placebo-controlled study[J]. Clin Endocrinol Metab， 2008，93（4）： 1351-1358.

[6] Warner MH， Beckett GJ. Mechanisms behind the nonthyroidal illness syndrome： an update[J]. J Endocrinol， 2010， 205（1） ：1-13.

[7] Franklyn JA， Boelaert K. Thyrotoxicosis[J]. Lancet， 2012， 379（9821）： 1155–1166.

[8] Nakabayashi K， Nakazawa N， Suzuki T， et al. Thyroid echography-induced thyroid storm and exacerbation of acute heart failure[J]. Intern Med， 2016， 55（16） ： 2209-2212.

[9] Deveroux D， Teweld SZ. Hyperthyroidism and thyrotoxicosis[J]. Emerg Med Clin North Am， 2014， 32（2）： 277-292.

[10] Accorroni A， Saponaro F， Zucchi R. Tissue thyroid hormones and thyronamines[J]. Heart Fail Rev， 2016， 21（4）： 373-390.endprint

[11] Vargas-Uricoechea H， Bonelo-Perdomo A. Thyroid dysfunction and heart failure： mechanisms and associations[J]. Curr Heart Fail Rep， 2017， 14（1）： 48-58.

[12] Ning N， Gao D， Triggiani V， et al. Prognostic role of hypothyroidism in heart failure： a meta-analysis[J/OL]. Medicine（Baltimore）， 2015， 94（30）： e1159. doi： 10.1097/ MD.0000000000001159.

[13] Gencer B， Collet TH， Virgini V， et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events：an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts[J]. Circulation， 2012， 126（9）： 1040-1049.

[14] 張萍， 張虹， 李亞男. 亞臨床甲狀腺功能減退對(duì)老年冠心病患者血脂、C-反應(yīng)蛋白和心功能的影響[J]. 山東醫(yī)藥， 2014， 54（8）： 34-36.

[15] Selvaraj S， Klein I， Danzi S， et al. Association of serum triiodothyronine with B-type natriuretic peptide and severe left ventricular diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Am J Cardiol， 2012， 110（2）： 234-239.

[16] Irwin K， Sara D. Thyroid Diease and the Heart[J]. Curr Probl Cardiol， 2016， 41（2）： 65–92.

[17] Holland FW， Brown PS， Weintraub BD， et al. Cardio- pulmonary bypass and thyroid function： a “euthyroid sick syndrome”[J]. Ann Thorac Surg， 1991， 52（1）： 46-50.

[18] Pimentel CR， Miano FA， Perone D， et al. Reverse T as a parameter of myocardial function impairment in heart failure[J]. Int J Cardiolo， 2010， 145（1）： 52-53.

[19] Tang YD， Kuzman JA， Said S， et al. Low thyroid function leads to cardiac atrophy with chamber dilatation， impaired，myocardial blood flow，loss of arterioles and severe systolic dysfunction[J]. Circulation， 2005， 112（20）： 3122-3130.

[20] Ojamaa K， Samarel AM， Kupfer JM， et al. Thyroid hormone effects on cardiac gene expresdsion in dependent of cardiac growth and protein synthesis[J]. Am J Physiol， 1992， 263（1 Pt 3）： E534-E540.

[21] Coceani M， Iervasi G， Pingitore A， et al. Thyroid hormone and coronary artery disease：from clinical correlations to prognostic implications[J]. Clin Cardiol， 2009， 32（7）： 380-385.

[22] 劉昌松， 劉東鳳， 蘇雙， 等. 慢性心力衰竭患者出現(xiàn)低T3綜合征對(duì)預(yù)后的影響及相關(guān)原因[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志， 2016， 36（24）： 6101-6103.

[23] Zhang Y， Dedkov EI， Lee B， et al. Thyroid hormone replacement therapy attenuates atrial remodeling and reduces atrial fibrillation inducibility in a rat myocardial infarction–heart failure model[J]. J Card Fail， 2014， 20（12）： 1012-1019.

[24] Klein I， Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system[J]. N Engl J Med， 2001， 344（7）： 501-509.

[25] Shatynska-Mytsyk I， Rodrigo L， Cioccocioppo R， et al. The impact of thyroid hormone replacement therapy on left ventricular diastolic function in patients with subclinical hypothyroidism[J]. J Endocrinol Invest， 2016， 39（6）： 709-713.

[26] 陳紹稀， 呂晶， 虞意華， 等. 甲狀腺激素對(duì)心力衰竭伴低T3綜合征患者心功能影響的Meta分析[J]. 心腦血管病防治， 2014，14（1）： 22-26.endprint