胡 蓓

（北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究室 北京 100032）

臨床藥理學(xué)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的最新進(jìn)展＊

胡 蓓＊＊

（北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究室 北京 100032）

在傳統(tǒng)的“經(jīng)驗(yàn)描述”新藥開發(fā)模式下，創(chuàng)新藥研發(fā)無法綜合利用已有信息，開發(fā)效率低下，并且容易引發(fā)安全性隱患。因此，探索并建立更高效更安全的創(chuàng)新藥物臨床開發(fā)新模式和新機(jī)制尤為必要。近年來，F(xiàn)DA和EMEA陸續(xù)提出并踐行的以“知識綜合”為特征的藥物臨床研究模式就是其中的重要代表。它利用模型與模擬技術(shù)定量地綜合分析和預(yù)測創(chuàng)新藥在患者體內(nèi)的暴露/效應(yīng)關(guān)系及其影響因素，幫助在獲取足夠信息的同時(shí)，在臨床試驗(yàn)中盡量減少所需受試者數(shù)量，并保障臨床試驗(yàn)的安全性。

定量藥理學(xué) 模型化與仿真 PK/PD 樣本量

1 簡述

近年來，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和數(shù)據(jù)分析方法的變化是我國臨床藥理學(xué)領(lǐng)域重要的研究進(jìn)展。

1.1 臨床藥理學(xué)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的重要性

從ICH-E8臨床試驗(yàn)的一般性考慮可知，臨床藥理學(xué)（Clinical Pharmacology，CP）在創(chuàng)新藥早期臨床研發(fā)中所占比重很大（圖1）。從圖1顯示的內(nèi)容可知，臨床藥理學(xué)研究貫穿整個(gè)藥物研發(fā)過程。在研發(fā)早期進(jìn)行的次數(shù)比較多（該階段的顏色比較深）；在臨床研究過程中根據(jù)研究需要還會進(jìn)行相應(yīng)的臨床藥物學(xué)研究，但相對研究早期研究階段，研究數(shù)目有所減少（該階段的顏色變淺）。每一個(gè)研究都需根據(jù)其研究目的制定研究計(jì)劃、設(shè)計(jì)研究方案，獲得與研究目的相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。通過數(shù)據(jù)的分析和挖掘，總結(jié)成臨床試驗(yàn)報(bào)告提交給藥政管理部門和申辦者，用以指導(dǎo)下一步的臨床試驗(yàn)。值得注意的是，有時(shí)在治療作用探索在早期臨床研究階段就可以進(jìn)行，此時(shí)也可能把臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容和初步的療效評估相結(jié)合。

近年來FDA出臺了鼓勵(lì)新藥研發(fā)的管理措施，包括突破性治療藥物的批準(zhǔn)。如果在早期就能發(fā)現(xiàn)明顯治療作用，在未完成III期臨床試驗(yàn)的情況下，有的創(chuàng)新藥也可以獲得突破性治療藥物的批準(zhǔn)，有條件的上市。由于臨床藥理學(xué)研究在藥物研發(fā)早期比重較高，這使得它在這類創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中的作用很突出。2015年，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了45個(gè)新藥，其中不少藥物獲得了突破性治療藥物批準(zhǔn)，這些藥物上市前研究中臨床藥理學(xué)所占比重是非常大的。所以，臨床藥理學(xué)研究在創(chuàng)新藥研發(fā)中的作用越來越重要。

另外，臨床藥理學(xué)的重要性還體現(xiàn)在我們需要在安全的前提下，盡快地推進(jìn)研究，盡快地獲得數(shù)據(jù)，盡快地獲得研究結(jié)果，盡早地幫研發(fā)者做出決策。臨床藥理學(xué)能更快地向前推進(jìn)的主要原因是臨床藥理學(xué)研究是都是小樣本量研究，比大樣本量臨床試驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)的速度更快，因此能更快地得出結(jié)論和做出決策。

1.2 臨床藥理學(xué)的研究目的及核心研究內(nèi)容

在早期的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，從動(dòng)物到人體，需要預(yù)測人對藥物的耐受性和藥物的安全性。2016年法國“雷恩”事件之后業(yè)界對安全性又有了新的考慮，事實(shí)上安全性問題一直都有新的熱點(diǎn)值得討論。臨床藥理學(xué)研究人員是在現(xiàn)有的認(rèn)識之下，在可接受的安全性下，預(yù)測人體對在研新藥的最大耐受劑量，包括單劑給藥和多劑給藥情況。臨床藥理學(xué)研究可以在全劑量范圍之內(nèi)表征劑量限制性的、跟暴露量相關(guān)的不良效應(yīng)；如果有合適的生物標(biāo)志物，還可以在這個(gè)范圍內(nèi)表征藥代/藥效關(guān)系。如果生物標(biāo)志物和藥物作用機(jī)制、臨床獲益相關(guān)，臨床藥理學(xué)研究還可以獲得機(jī)制驗(yàn)證或概念驗(yàn)證的研究結(jié)果。

因此，劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系是臨床藥理學(xué)研究的核心內(nèi)容。

圖1 臨床藥理學(xué)在創(chuàng)新藥早期臨床研發(fā)中所占比重

2 中國臨床藥理學(xué)的最新進(jìn)展

2.1 研究設(shè)計(jì)的變化

2.1.1 高內(nèi)涵研究（Umbrella Study Design，USD）

在臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中應(yīng)盡可能地研究藥物暴露量和效應(yīng)之間的關(guān)系，包括生物標(biāo)志物信息和安全性信號，在此基礎(chǔ)上評價(jià)藥物和機(jī)體的相互作用。

2.1.2 多種研究工具

臨床藥理學(xué)研究者可采用多種研究工具，主要包括：（1）在劑量遞增的過程中，除了用異速生長放大法從動(dòng)物劑量換算到人體的用藥劑量外，還可使用其他方法，如PK/PD暴露量指導(dǎo)的劑量遞增，實(shí)時(shí)地獲得每個(gè)劑量組各個(gè)受試者的藥物濃度、生物標(biāo)志物的暴露量，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)暴露量與安全性、有效性的關(guān)系，在藥物劑量遞增的情況下重新評估人類給藥后的安全性，再指導(dǎo)藥物劑量遞增。這樣可以使研究更有效率，而且能在最大程度上保證受試者的安全。

另外，還可以通過“模型和仿真”的方法來總結(jié)非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的規(guī)律，關(guān)注這些規(guī)律在人體上是否能夠重現(xiàn)，并由此從動(dòng)物數(shù)據(jù)預(yù)測人類體內(nèi)的藥物暴露量。再根據(jù)預(yù)測設(shè)計(jì)試驗(yàn)，獲得新研究數(shù)據(jù)，用新的數(shù)據(jù)確認(rèn)以往的規(guī)律總結(jié)、優(yōu)化模型；再運(yùn)用新模型設(shè)計(jì)試驗(yàn)來進(jìn)行新的數(shù)據(jù)收集，這種基于模型預(yù)測的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是一個(gè)“學(xué)習(xí)-確認(rèn)-再學(xué)習(xí)-再確認(rèn)”向前迭代推進(jìn)的過程。這種研究策略可以幫助研究者更快、更有效率地將臨床試驗(yàn)向前推進(jìn)，使每一次研究的信息被充分利用。

2.1.3 基于臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)的變異確定給藥方案

試驗(yàn)所獲得的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)存在個(gè)體變異。研究者可根據(jù)變異的大小及變異與治療窗的關(guān)系，在安全性允許的前提下，以最大限度地使得更多的患者藥物暴露能夠保持在治療窗之內(nèi)為目標(biāo)，通過模型預(yù)測合適的給藥方案，并在臨床試驗(yàn)中加以驗(yàn)證或進(jìn)一步調(diào)整，使得研究者可以盡早確定II、III期臨床研究的給藥方案，大大提高研究效率。這類臨床藥理學(xué)研究可以采用群體分析法研究參數(shù)的變異的參數(shù)及變異來源。

2.2 數(shù)據(jù)分析方法的變化

2.2.1 正確表征研究樣本的PK/PD特征

通過PK/PD參數(shù)數(shù)據(jù)的典型值及變異（分布）的研究，分析協(xié)變量，可以厘清對個(gè)體差異貢獻(xiàn)較大的個(gè)體因素（協(xié)變量），并分析這些影響因素與治療窗的關(guān)系，估計(jì)劑量調(diào)整的必要性。因此近年來臨床藥理學(xué)研究的一個(gè)新進(jìn)展是PK/PD參數(shù)表征方法的變化。

2.2.2 從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度評判研究結(jié)果的可靠性

所有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均可溯源、數(shù)據(jù)質(zhì)量有保障只是臨床試驗(yàn)研究結(jié)果可靠的前提之一。另一個(gè)判斷臨床試驗(yàn)研究結(jié)果是否可靠的標(biāo)準(zhǔn)是評估這一結(jié)果是否為大概率事件，即研究結(jié)果是否可以在同樣試驗(yàn)條件下可重現(xiàn)。由于臨床藥理學(xué)試驗(yàn)經(jīng)常是小樣本研究，其研究結(jié)果能否正確表征研究藥物在更大人群中的PKPD特征，在很大程度上依賴于該研究藥物PKPD參數(shù)在人群中的變異。變異越小，研究結(jié)果依賴于抽樣的程度就越低，研究結(jié)果可以重現(xiàn)的概率越高，該數(shù)據(jù)就越可靠，反之亦然。既然臨床藥理學(xué)研究結(jié)果的可靠性與變異和樣本量相關(guān)，那么如何根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果的變異與樣本量的關(guān)系評判研究結(jié)果的可靠性呢？研究者、申辦者及審評者都需要考慮評判臨床藥理學(xué)研究結(jié)果是否可靠的標(biāo)準(zhǔn)，并形成共識。當(dāng)然增加研究結(jié)果的可靠性的根本方法就是增加樣本量，但這與臨床藥理學(xué)的小樣本研究的現(xiàn)實(shí)并不相符，在很多情況下并不具有可操作性。為此我們提出兩種解決方案：①適當(dāng)擴(kuò)大入組人數(shù)，增加樣本量；②有條件的將同類研究合并分析（多個(gè)研究互相印證）。在多個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果確與藥物的某固有性質(zhì)相關(guān)時(shí)，此法有利于通過合并分析增加樣本量，提高研究結(jié)果可重現(xiàn)的概率，是較好的解決方案。

2.3 需要事先制定研發(fā)策略

對于不值得繼續(xù)開發(fā)的藥物通過臨床藥理學(xué)研究盡早發(fā)現(xiàn)其缺陷，盡快終止其進(jìn)一步的臨床開發(fā)，同樣可以定義為成功的研究。如果在試驗(yàn)中遇到非預(yù)期的試驗(yàn)結(jié)果，研究者需要要有能力從中盡可能多地學(xué)習(xí)，了解其中的原因。使用定量藥理學(xué)技術(shù)能在研發(fā)的過程中幫助確定合適的劑量并幫助設(shè)計(jì)試驗(yàn)。以往數(shù)據(jù)顯示，如果研發(fā)早期的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)做得好的話，40%的新藥可在早期臨床試驗(yàn)階段終止開發(fā)，是用非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測臨床數(shù)據(jù)時(shí)有相當(dāng)大的不確定性導(dǎo)致的，這是藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的階段。隨著非臨床研究水平和跨種屬預(yù)測水平的上升，臨床研究的失敗率將會下降。經(jīng)驗(yàn)表明，包括臨床醫(yī)生、臨床藥理學(xué)研究者在內(nèi)的新藥研發(fā)各個(gè)環(huán)節(jié)的專業(yè)人員跨學(xué)科合作，盡早制定以臨床為導(dǎo)向的非臨床和臨床研發(fā)策略，可以有效地提高研發(fā)效率，降低臨床研發(fā)失敗率。

2.4 早期臨床藥理學(xué)研究的強(qiáng)項(xiàng)與弱項(xiàng)

早期臨床藥理學(xué)研究強(qiáng)項(xiàng)包括：①精準(zhǔn)：能準(zhǔn)確的測定藥物的暴露量/濃度、生物標(biāo)志物的變化、暴露量和效應(yīng)之間的關(guān)系（PK/PD）并初步研究人體生物轉(zhuǎn)化等；②到位：透過現(xiàn)象（濃度的變化）揭示本質(zhì)（藥物與機(jī)體的相互作用）等。早期臨床藥理學(xué)研究的弱項(xiàng)主要包括：①樣本量小，結(jié)果的代表性受質(zhì)疑（人體的個(gè)體間變異通常比動(dòng)物大）；②由生物標(biāo)志物變化所表征的藥效學(xué)不一定與臨床結(jié)局直接相關(guān)。

針對以上弱項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究者提出了兩個(gè)解決方案：①研究的樣本量小，統(tǒng)計(jì)效能不足問題可以用安慰劑對照來突顯藥物和安全性信號之間的關(guān)系，具體辦法是研究暴露量和安全性信號的關(guān)系，如果兩者相關(guān)可以幫助確定藥物與安全性之間的量效關(guān)系；②當(dāng)小樣本研究數(shù)據(jù)的變異較大時(shí)，可有條件地將多個(gè)研究合并分析，相互印證。

數(shù)據(jù)的變異很小時(shí)，抽樣對結(jié)果的影響較小，研究結(jié)果可靠；當(dāng)多個(gè)研究、多次抽樣獲得的結(jié)果重現(xiàn)性很強(qiáng)時(shí)，小樣本研究的結(jié)果亦是可靠的。但如果數(shù)據(jù)變異較大，而抽樣量較少時(shí)，則可能出現(xiàn)問題。例如研究高中一年級男生的身高分布時(shí)，由于這個(gè)年齡段的男生正處于青春發(fā)育期，身高的變異會比較大。如果抽取的樣本量較小，即只測定少部分個(gè)體的身高，并以此對高中一年級男生總體的身高分布進(jìn)行估計(jì)就可能會由于抽樣誤差產(chǎn)生對總體估計(jì)的偏差。例如抽樣時(shí)恰巧大都抽中了高個(gè)子，獲得的平均值可高于真實(shí)的平均值；相反如大都抽中了矮個(gè)子，均值就可能會低于真實(shí)的平均值，且測量結(jié)果重現(xiàn)的概率也較低。因而，數(shù)據(jù)變異大時(shí)，小樣本研究結(jié)果便可能不可靠。假設(shè)同類研究不止一個(gè)，研究的樣本都來自于同一個(gè)總體，那么就有條件合并在一起進(jìn)行分析。這樣由于樣本量的增加，研究結(jié)果受抽樣影響的程度就會變小，結(jié)果就更能反映總體的分布特征，得出更準(zhǔn)確的結(jié)果，也就是多個(gè)研究可以相互印證的結(jié)果。

圖2是入組人數(shù)與研究結(jié)果可以重現(xiàn)的把握度之間關(guān)系的示意圖。橫坐標(biāo)是入組的人數(shù)，縱坐標(biāo)是重做該試驗(yàn)時(shí)結(jié)果可重現(xiàn)的把握度。如果研究對象的個(gè)體間變異是20%（綠線），要使研究重現(xiàn)的把握度高于80%的話，需要的樣本量約10-20例。如果研究對象個(gè)體間差異小于10%（藍(lán)線），哪怕樣本量僅有幾例，都有接近100%的把握重現(xiàn)原來的測定結(jié)果。當(dāng)個(gè)體內(nèi)的變異高達(dá)50%時(shí)，要使研究重現(xiàn)的把握度高于80%的話，需要的樣本量可高達(dá)70-80例。在這種個(gè)體間變異的情況下，如果進(jìn)行的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)是20例以下的小樣本研究的話，則所得研究結(jié)果可以重現(xiàn)的把握度就會很低，即結(jié)果不太可靠。

圖2 樣本量和變異對結(jié)果可靠性的影響

圖3 對早期臨床藥理學(xué)研究結(jié)果可靠性判斷的思路圖

研究結(jié)果可以用描述性統(tǒng)計(jì)法表述，也可以采用群體研究法用典型值及概率分布表述。描述性統(tǒng)計(jì)法的特點(diǎn)是關(guān)注均值，研究結(jié)果受抽樣影響較大，結(jié)果易受極值的影響；群體研究法通過研究變異關(guān)注研究人群全體，研究結(jié)果由于樣本量大受抽樣影響較小，因此群體研究法更可能得到對研究對象全體的正確評估。

2.5 對研究結(jié)果準(zhǔn)確性判斷的思路圖

如圖3所示，第一步需要審閱研究數(shù)據(jù)集的離散程度，并評估有無明顯的固定變異。如果沒有就進(jìn)行個(gè)體間變異大小的判斷，如果有就進(jìn)行亞組分析。當(dāng)數(shù)據(jù)個(gè)體間變異較小時(shí)，可預(yù)判研究可靠性較高。相反，變異大且樣本量小時(shí)，則可預(yù)判研究結(jié)果可靠性較低。一旦預(yù)判結(jié)果可靠性較低時(shí)，可參考其它同類研究數(shù)據(jù)，如果可以合并分析，則樣本量增加，結(jié)果是對典型值及變異的估計(jì)變得較為準(zhǔn)確；如果沒有同類研究，就只能擴(kuò)大樣本量重復(fù)試驗(yàn)或者進(jìn)行同類研究后再合并數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。通過結(jié)果準(zhǔn)確性判斷過程，使研究者、申辦者和審評者對研究結(jié)果是否可靠有基本的估計(jì)，做到心中有數(shù)。俗話說，八九不離十，評判時(shí)可提前設(shè)定好兩次研究結(jié)果間的差異值和重現(xiàn)結(jié)果的把握度，例如差異設(shè)在正負(fù)20%之內(nèi)，把握度設(shè)在80%。

3 創(chuàng)新藥早期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

3.1 小樣本研究

創(chuàng)新藥早期臨床藥理學(xué)研究的特點(diǎn)是樣本量小，可探索新藥的耐受性和安全性，但不能證實(shí)安全性?？梢杂冒参縿φ諄韼椭迩灏踩孕盘柵c試驗(yàn)藥物之間的關(guān)系。由于樣本量小，統(tǒng)計(jì)效能往往不足，但多數(shù)情況下可以進(jìn)行多個(gè)同類研究，研究結(jié)果互相印證，以增加研究結(jié)果的可靠性。

3.2 首次人體試驗(yàn)（FIH）

FIH研究中如能安全地達(dá)到最大耐受劑量，則可全面表征在研藥物的臨床藥理學(xué)特性。可在全劑量范圍內(nèi)初步評估藥物的安全性和耐受性；評估藥代動(dòng)力學(xué)（ADME）特征；初步評估暴露量與生物標(biāo)志物（如果有）的關(guān)系；初步評估暴露量與劑量限制性毒性的關(guān)系；初步觀察試驗(yàn)藥物在人體的生物轉(zhuǎn)化特點(diǎn)。為此，在安全性不妥協(xié)的前提下，應(yīng)避免起始劑量過低或遞增太慢以至于無法獲得有效信息，應(yīng)避免劑量遞增終止過早?；诳绶N屬外推預(yù)測人類的PK、PK/PD設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，并輔以實(shí)時(shí)PK、PK/PD監(jiān)測及密切地臨床安全性觀察，及時(shí)根據(jù)臨床試驗(yàn)新信息及時(shí)調(diào)整試驗(yàn)方案，有助于更好地把握首次人體試驗(yàn)的安全性，更好地保障受試者的安全，并大大提高研究效率。

3.3 小結(jié)

正如千人千面一樣，病各不同藥亦不同。實(shí)際上，無法用一個(gè)研發(fā)策略適應(yīng)所有創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)。即使同一治療領(lǐng)域，不同藥物，研發(fā)策略也不相同，需要研究者掌握要領(lǐng)靈活運(yùn)用不同的臨床藥理學(xué)研究方法。定量藥理學(xué)臨床藥理學(xué)領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)展最快、最活躍的學(xué)科分支，也是一個(gè)橋梁學(xué)科。它通過模型化和仿真的研究模式，將生物學(xué)、基礎(chǔ)藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)、醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等學(xué)科知識融會貫通，起到聯(lián)通藥物研發(fā)過程中的各個(gè)知識孤島的作用，它的應(yīng)用可貫穿新藥研發(fā)的全過程。我國的定量藥理學(xué)研究基礎(chǔ)雖然比較薄弱，但近年來研究進(jìn)展十分迅速。

1 Chen J,Liu D Y,Zheng X,et al.Relative contributions of the major human CYP450 to the metabolism of icotinib and its implication in prediction of drug--drug icotinib and CYP3A4 inhibitors/interaction between inducers using physiologically based pharmacokinetic modeling,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.11(6):857-868,2015

2 Chen X,Matsuzawa T,Hitsu E,et al.Modeling the dermatopharmacokinetic profile of two loxoprofen patches for bioequivalence confirmation,Int J Clin Pyarmacol Ther,53(5):189-191,2015

3 Liu D Y,Ma X F,Liu Y,et al.Quantitative prediction of human pharmacokinetics and pharmacodynamics of imigliptin,a novel DPP-4 inhibitor,using allometric scaling,IVIVE and PK/PD modeling methods,European Journal of Pharmaceutical Sciences,89:73-82,2016

4 Liu D Y,Yang H,Jiang J,et al,Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling Analysis of Intravenous Esomeprazole in Healthy Volunteers,Journal of Clinical Pharmacology,56(7):816-826,2016

Latest Progress of Clinical Pharmacology in Innovative Drug Development

Hu Pei
(Phase I Clinical Research Office,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100032,China)

Under the traditional“empirical trial design”,innovative drug development cannot make comprehensive use of the existing information from previous studies.The development efficiency is low.And it is easy to cause safety issues.Therefore,it is particularly necessary to explore and establish new models,more efficient and safer strategies for the clinical development of innovative drugs.In recent years,the“knowledgeable”clinical research strategy for new drug has been proposed and practiced by the FDA and EMEA.It employed the model and the simulation technology to quantitatively analyze and predict exposure/response relationships of innovative drug and its influence factors in patients.It helped in obtaining sufficient information from clinical data at the same time,to minimize the required number of subjects,and to ensure the safety of subjects in clinical trials.

Pharmacometrics,modeling and simulation,PK/PD,sample size

10.11842/wst.2017.07.004

R36

A

2017-05-02

修回日期：2017-06-28

＊ 國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2012ZX09303006-002）：自身免疫病、糖尿病及骨質(zhì)疏松藥物新藥臨床評價(jià)研究技術(shù)平臺，課題負(fù)責(zé)人：胡蓓、張奉春。國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2017ZX09304031-001）：“創(chuàng)新藥物早期臨床藥理學(xué)評價(jià)技術(shù)平臺建設(shè)，負(fù)責(zé)人：趙維剛。

＊＊ 通訊作者：胡蓓，教授，主要研究方向：臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)技術(shù)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

（責(zé)任編輯：郭嫦娥，責(zé)任譯審：王 晶）