郭 峰

（四環(huán)醫(yī)藥集團(tuán) 北京 100000）

提高研發(fā)成功率
——基于模型的藥物開發(fā)概念與應(yīng)用＊

郭 峰1,2＊＊

（四環(huán)醫(yī)藥集團(tuán) 北京 100000）

藥物開發(fā)過程中面臨一系列的挑戰(zhàn)與機(jī)遇，臨床藥物開發(fā)時(shí)間長，失敗率高。藥物與疾病模型能夠幫助我們將試驗(yàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為知識，為藥物開發(fā)提供定量基礎(chǔ)，為研發(fā)過程中的監(jiān)管決策提供參考。

藥物研發(fā) 成功率 模型 臨床試驗(yàn) 數(shù)據(jù)

在當(dāng)前藥物開發(fā)過程中面臨一系列的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。臨床藥物開發(fā)時(shí)間長，對73例中藥的綜述研究發(fā)現(xiàn)，研發(fā)失敗率高達(dá)90%，在臨床三期試驗(yàn)失敗的主要根本原因是有效性，50%的失敗原因與有效性相關(guān)，約30%與安全性相關(guān)。與安全性相關(guān)的失敗原因中，8%是在早期試驗(yàn)出現(xiàn)或在上市最終試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)了早期的安全性問題，但其中仍有23%的原因未知，其中包括早期不安全信號或特異安全性問題的化合物。大約19%的原因是由于有效性和安全性差異不顯著。總的來說，失敗事件中，66%與安慰劑或?qū)φ账幬锵啾热狈τ行?，這種不顯著的差異性最終將會導(dǎo)致藥物不能通過美國藥品管理局的審批。

1 基于模型的藥物開發(fā)

通過對臨床前、臨床后有效性和安全性的數(shù)據(jù)以及具相似作用機(jī)制的藥物臨床數(shù)據(jù)等進(jìn)行整合，發(fā)現(xiàn)規(guī)律，加強(qiáng)藥物開發(fā)的知識管理與決策，幫助指導(dǎo)研究。

1.1 藥物開發(fā)過程類似于模型化過程

在藥物研發(fā)過程中，隨著時(shí)間推移需要整合新的數(shù)據(jù)，如新藥的數(shù)據(jù)、已公布的同類化合物數(shù)據(jù)以及所研究藥物的前期數(shù)據(jù)等，將所有的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。在藥物早期研發(fā)中，決策通常面臨非常大的不確定性，但研發(fā)者必須為新的候選藥物作“風(fēng)險(xiǎn)決策”，不能等到95%的成功概率才做決定。在模型化概念提出以前，以往信息通常沒有被優(yōu)化使用或是被徹底忽略。

模型將知識有效地存儲為可再利用格式，并為決策提供定量基礎(chǔ)。根在藥物研發(fā)的整個(gè)過程中，據(jù)每個(gè)時(shí)期的綜合數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，預(yù)測下一時(shí)期數(shù)據(jù)，協(xié)助試驗(yàn)設(shè)計(jì)，然后用下一時(shí)期的臨床數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行驗(yàn)證和更新，即遵從預(yù)測回饋提高，再預(yù)測回饋提高的完善規(guī)律。

由于初始數(shù)據(jù)還有臨床前數(shù)據(jù)，因此可能存在很高的不確定性，隨著藥物研發(fā)的過程，患者數(shù)據(jù)增多，模型不確定性降低，對藥物模型的信心逐漸增大。整個(gè)過程需要在保持每一個(gè)決策點(diǎn)上學(xué)習(xí)、確認(rèn)、預(yù)測的連續(xù)性，在模型得到完善的基礎(chǔ)上，不斷有效輔助藥物研發(fā)。

1.2 基于模型的藥物開發(fā)各組成部分

前期有藥理學(xué)綜述對基于模型的藥物開發(fā)各組成部分進(jìn)行了總結(jié)，包括試驗(yàn)效能的定量，藥動-藥效和疾病模型，定量決策標(biāo)準(zhǔn)，競爭藥物信息和薈萃分析，設(shè)計(jì)和試驗(yàn)執(zhí)行模型六大部分。

1.3 基于藥動-藥效原理與疾病模型的臨床試驗(yàn)仿真

根據(jù)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)建立藥物/疾病模型，通過運(yùn)行試驗(yàn)的多次重復(fù)，得到結(jié)果區(qū)間，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，依次協(xié)助試驗(yàn)設(shè)計(jì)的修改，如5個(gè)可能的劑量，探索不同的N值。

圖1 關(guān)于模型的藥物開發(fā)

2 使用模型我們能夠做些什么

首先，通過運(yùn)行“虛擬試驗(yàn)”，確定一個(gè)給定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否能夠提供有效信息，如劑量數(shù)量、受試者數(shù)量等。其次，面對模型不確定性，若測試我們的假設(shè)不正確會發(fā)生什么？如生物學(xué)的假設(shè)中藥物效力、毒性以及疾病進(jìn)展等的問題，關(guān)于試驗(yàn)的假設(shè)中，治療不順應(yīng)性、中途退出的問題？面對這種情況，應(yīng)該如何應(yīng)對？由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)也存在很強(qiáng)的邏輯性，因此，即使當(dāng)我們的假設(shè)不是十分正確的時(shí)候，一個(gè)好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)也將會回答關(guān)鍵性的問題，通過對預(yù)測結(jié)果與實(shí)際試驗(yàn)結(jié)果，兩者可相互借鑒監(jiān)督，相互促進(jìn)完善(圖2，圖3)。

3 采用關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行暴露-相應(yīng)分析

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，Gabapentin治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN），在此次研究中，根據(jù)關(guān)鍵試驗(yàn)結(jié)果建模，此類建模方式的好處包括兩方面，一是使用臨床結(jié)果（疼痛減輕）而不是生物標(biāo)記，二是目標(biāo)為患者群體而不是健康受試者，所有針對性更強(qiáng)。同時(shí)在本研究中，三期臨床試驗(yàn)提供了大量患者數(shù)據(jù)。所建立的藥動-藥效模型為整合所有響應(yīng)數(shù)據(jù)提供了一個(gè)合理的方法。隨著時(shí)間推移模型將使用所有疼痛的觀測值而不僅是治療最后一個(gè)星期的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)覆蓋更全面，更具有代表性。同時(shí)，利用此類模型可以集中不同試驗(yàn)的結(jié)果，這些實(shí)驗(yàn)可能使用不同劑量治療方案、療程等（例如年齡、腎功能、性別等協(xié)變量），在使用上具普遍性。

在研究的探索過程中，也提現(xiàn)出在模型的建立和研究進(jìn)行過程中需要相互完善，即在“確認(rèn)”時(shí)“學(xué)習(xí)”。

3.1 Gabapentin治療PHN的臨床試驗(yàn)

這兩個(gè)試驗(yàn)使用了不同劑量，對監(jiān)管者來說是關(guān)鍵問題，可能會因此收到新藥報(bào)批的拒絕信并要求做另外的臨床試驗(yàn)。

圖2 模型預(yù)測試驗(yàn)結(jié)果的分布

圖3 實(shí)際試驗(yàn)結(jié)果與預(yù)測結(jié)果的分布

3.2 基于模型的分析

傳統(tǒng)分析中，治療最后一個(gè)星期，疼痛評分相對于基線的變化，忽略試驗(yàn)中的大部分疼痛評分。模型化方法進(jìn)行分析時(shí)，利用Emax模型、飽和的生物利用度、歲時(shí)間變化的“安慰劑作用”，使用全部27 678個(gè)每日疼痛評分。

3.3 Gabapentin的暴露-響應(yīng)與監(jiān)管決策

暴露-響應(yīng)建模為整合所有不同劑量的響應(yīng)數(shù)據(jù)提供了一個(gè)合理方法。監(jiān)管者使用模型來測試假設(shè)，確認(rèn)如果劑量相同，2個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)將產(chǎn)生相同的響應(yīng)。隨后，Gabapentin被FDA批準(zhǔn)用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品說明書的臨床研究部分包含了以下聲明，藥動-藥效建模為跨劑量的有效性提供了確證。模型的使用避免了再進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求，避免了金錢和時(shí)間不必要的浪費(fèi)。對劑量-效應(yīng)、響應(yīng)時(shí)間的過程和影響這些關(guān)系的因素有更多的了解和信心，支持新藥報(bào)批和產(chǎn)品說明書。

圖4 采用不同滴定時(shí)間與劑量的2個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)

圖5 基于模型的分析

4 結(jié)論

臨床藥物開發(fā)中大部分藥物失敗的原因是缺乏有效性，因此我們需要使用所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行明智的決策。藥物與疾病模型幫助我們將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成知識，并為藥物開發(fā)和監(jiān)管決策提供定量基礎(chǔ)。隨著時(shí)間推移可以利用縱向模型收集的安全性與有效性數(shù)據(jù)，利用劑量相應(yīng)與藥動-藥效模型來跨越不同劑量進(jìn)行分析，以藥物與疾病模型為基礎(chǔ)跨越不同臨床試驗(yàn)等手段進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與分析。

美國FDA的關(guān)鍵之路一文中描述了當(dāng)代藥物開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)，而基于模型的藥物開發(fā)為處理這些挑戰(zhàn)提供了關(guān)鍵機(jī)會。數(shù)家制藥公司與監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在應(yīng)用基于模型的藥物開發(fā)技術(shù)。在全世界范圍內(nèi)的制藥工業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)拓展基于模型的藥物開發(fā)技術(shù)是我們所面臨的重要機(jī)遇，同時(shí)抓住這一機(jī)遇的關(guān)鍵也需要大量具有定量技能的科學(xué)家的輔助指導(dǎo)。

Improvement of R&D Success Rate——Concept andApplication of Drug Development Based on Model

Guo Feng
(Sihuan Pharmaceutical Group Beijing 100000)

In the process of drug development,there are a series of challenges and opportunities.The clinical drug development is long with a high rate of failure.Drug and disease model can help us transform experimental data into knowledge.It provided quantitative basis for drug development.It also provided references for regulatory decisions in the process of drug R&D.

Drug R&D,success rate,model,clinical trial,data

10.11842/wst.2017.07.006

R-33

A

2017-05-15

修回日期：2017-06-29

＊ 本文根據(jù)郭峰在國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“思與行”系列講壇上的專題報(bào)告整理。

＊＊ 通訊作者：郭峰，博士，主要研究方向：Ⅰ期、Ⅱ期臨床腫瘤領(lǐng)域定量藥物和臨床藥理學(xué)研究。

（責(zé)任編輯：張娜娜，責(zé)任譯審：王 晶）