王平嬌+王文明++崔廣和++陳剛

[摘要]目的 觀察利伐沙班和華法林治療急性孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓的效果及安全性。方法 選取2015年7月～2016年9月在我院就診的103例急性孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓患者，根據(jù)治療方法的不同分為利伐沙班組（48例）和華法林組（55例），分別采用利伐沙班和華法林治療。所有患者均治療至少3個月，隨訪觀察兩組治療后效果及安全性。結(jié)果 利伐沙班組和華法林組治療急性孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓效果相當(dāng)，但利伐沙班組的栓塞靜脈完全再通時間與華法林組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。利伐沙班組的出血事件及停藥事件發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 利伐沙班和華法林治療急性孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓效果均較好，利伐沙班是華法林有效和安全的替代，更安全、方便，特別對于門診患者。

[關(guān)鍵詞]華法林；利伐沙班；孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓；抗凝藥；治療

[中圖分類號] R973+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）09（b）-0126-04

Analysis on effect of anticoagulation therapy in patients with acute isolated distal deep vein thrombosis

WANG Ping-jiao1 WANG Wen-ming2 CUI Guang-he3 CHEN Gang2

1.Binzhou Medical University，Shandong Province，Binzhou 256600，China；2.Department of Interventional Vascular Surgery，Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Shandong Province，Binzhou 256600，China；3.Department of Ultrasound，Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Shandong Province，Binzhou 256600，China

[Abstract]Objective To observe the efficacy and safety of Rivaroxaban and Warfarin in the treatment of acute isolated distal deep vein thrombosis.Methods From July 2015 to September 2016，103 cases of acute isolated distal deep vein thrombosis in our hospital were selected and divided into the Rivaroxaban group （48 cases） and Warfarin group （55 cases） according to the different treatment methods，Rivaroxaban and Warfarin were used for the treatment respectively.All patients were treated for at least 3 months.The efficacy and safety of the two groups were observed after treatment.Results The efficacy of Rivaroxaban and Warfarin in the treatment of acute isolated distal deep vein thrombosis was significant，but there was no significant difference in the complete recanalization time of venous embolism between the Rivaroxaban group and the Warfarin group （P>0.05）.The incident rate of bleeding events and drug withdrawal in the Rivaroxaban group was lower than that in the Warfarin group，with significant difference （P<0.05）.Conclusion Rivaroxaban and Warfarin in the treatment of acute isolated distal deep vein thrombosis are effective，Rivaroxaban is an effective and safe alternative to Warfarin in patients with isolated distal deep vein thrombosis，and had more secure and convenient，especially for outpatient.

[Key words]Warfarin；Rivaroxaban；Isolated distal deep vein thrombosis；Anticoagulant；Treatment

遠(yuǎn)端深靜脈血栓是指局限于膝以下的小腿靜脈血栓，包括成對的腓靜脈、脛后靜脈、脛前靜脈和兩組肌肉間靜脈（比目魚肌靜脈和腓腸肌靜脈）。孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT）是指沒有向近端靜脈延伸的遠(yuǎn)端深靜脈血栓[1]。IDDVT是靜脈血栓栓塞癥的一種常見類型，占所有下肢深靜脈血栓的23%～59%[2]，由于遠(yuǎn)端深靜脈血栓的自然發(fā)展過程和潛在的危險因素目前還沒有得到充分的研究證實，對于IDDVT是否需要抗凝及抗凝治療的時間等問題，各個專家的觀點不一?，F(xiàn)有的抗凝劑主要有維生素K拮抗劑華法林、肝素類制劑，新型口服抗凝藥（利伐沙班等）。本研究選擇我院103例IDDVT患者分別采用華法林聯(lián)合低分子肝素治療與利伐沙班治療，旨在探討IDDVT的抗凝治療問題，研究華法林和利伐沙班治療急性IDDVT的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年7月～2016年9月于我院就診并確診的103例急性IDDVT患者，所有患者均經(jīng)彩色多普勒超聲檢查證實，相關(guān)凝血檢查D-二聚體陽性。根據(jù)治療方法的不同將患者分為利伐沙班組（48例）和華法林組（55例）。利伐沙班組中，男25例，女23例；年齡38～85歲，平均（56.42±11.08）歲；單下肢靜脈血栓者37例，雙下肢患者11例；癌癥病史者4例；近期手術(shù)者16例，近期外傷者22例；高血壓者12例，高血脂者10例，糖尿病者13例，腦梗死者4例，肺氣腫者3例。華法林組中，男29例，女26例；年齡39～84歲，平均（57.80±10.07）歲；單下肢靜脈血栓者42例，雙下肢患者13例；癌癥病史者5例；近期手術(shù)者23例，近期外傷者19例；高血壓者16例，高血脂者14例，糖尿病者11例，腦梗死者5例，肺氣腫者5例。所有患者均為急性期，病程均在2周以內(nèi)，且治療前沒有接受正規(guī)的抗凝治療。排除合并近端深靜脈血栓、對利伐沙班或華法林過敏，有抗凝禁忌、孕產(chǎn)婦、嚴(yán)重肝腎疾病及未能按期隨訪的患者。參與本研究的所有患者均知情同意并經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者治療前的基本情況及伴發(fā)疾病等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2研究方法

華法林組初始治療時采用華法林（芬蘭奧立安集團(tuán)，批號：1683807）與低分子肝素（葛蘭素史克有限公司，批號：13085136）合用，每天3 mg，至國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）穩(wěn)定在2.0～3.0時，停用低分子肝素，繼續(xù)華法林治療，3 d監(jiān)測1次INR，共3次，維持INR在2.0～3.0后每周監(jiān)測1次INR，穩(wěn)定后每2周監(jiān)測1次INR。利伐沙班組口服利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥保健公司，批號BXHGL51）15 mg，2次/d，21 d后改為口服利伐沙班20 mg，1次/d，不監(jiān)測凝血功能。觀察隨訪兩組患者治療14、30、60、90 d后的效果及安全性。

1.3觀察指標(biāo)

采用彩色多普勒超聲觀察兩組患者栓塞靜脈完全再通及部分再通的例數(shù)，記錄完全再通的時間、隨訪治療期間血栓復(fù)發(fā)及肺栓塞發(fā)生例數(shù)，觀察兩組患者的出血事件及停藥事件。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療效果的比較

利伐沙班組共有38例栓塞靜脈完全再通及部分再通，再通率為79.2%；華法林組共有39例栓塞靜脈完全再通及部分再通，再通率為70.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組的栓塞靜脈完全再通時間、血栓復(fù)發(fā)及肺栓塞事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組治療安全性的比較

兩組均未發(fā)生重大出血事件，出血程度不重，給予停藥或調(diào)藥處理。利伐沙班組的出血事件及停藥事件發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

IDDVT是肺栓塞的1個栓子來源，有文獻(xiàn)報道未治療的IDDVT患者肺栓塞發(fā)生率為1%～22%[3]，近端延伸率為0%～31%[4]。由于對IDDVT的自然歷史過程認(rèn)識還不足夠，這些并發(fā)癥的真正發(fā)生率尚不清楚，治療的必要性和最佳治療方法一直存在諸多爭議。本研究探討了利伐沙班和華法林治療急性IDDVT的效果及安全性，結(jié)果顯示利伐沙班和華法林治療IDDVT效果相當(dāng)，血栓再通率均>70%，利伐沙班的血栓再通時間較短，從數(shù)值上看利伐沙班更具有優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。新型抗凝藥物治療靜脈血栓栓塞癥已行三期臨床試驗，但不幸的是IDDVT被排除在外。EINSTEIN DVT三期臨床試驗[5]和最近的一項大型研究XALIA[6]指出，利伐沙班與標(biāo)準(zhǔn)治療組治療靜脈血栓栓塞癥的效果相當(dāng)，未增加出血的風(fēng)險。有文獻(xiàn)報道，利伐沙班能顯著降低顱內(nèi)出血和致命出血的發(fā)生率，胃腸道出血的風(fēng)險未增加或降低[7]。本研究結(jié)果與以往抗凝治療靜脈血栓栓塞癥的研究結(jié)果一致，利伐沙班組的出血率及停藥事件發(fā)生率較低（P<0.05），其原因可能是利伐沙班的生物利用度高，與食物、藥物等相互作用較小，無需接受實驗室監(jiān)測，患者依從性較好。有文獻(xiàn)報道，年齡和抗凝治療時間影響利伐沙班和華法林服藥依從性，隨著年齡的增長和治療時間的延長，華法林患者的服藥依從性逐漸降低[8]。

IDDVT的發(fā)生與瞬間危險因素相關(guān)，例如手術(shù)，外傷等[9]。年齡和住院是IDDVT向近端延伸的高度危險因素[10]，年齡>50歲，無明顯誘因，多條肌間靜脈血栓者的血栓復(fù)發(fā)危險因素會增加[11]，活動性癌癥是血栓向外延伸的最強誘發(fā)因素[12]。未治療的IDDVT，有13.1%的無癥狀性肺栓塞發(fā)生[13]。長期隨訪有癥狀的IDDVT患者發(fā)現(xiàn)，37%的患者有靜脈血栓后綜合征，但危險因素低于近端深靜脈血栓[11]。最近的一項Meta分析指出，抗凝治療可降低肺栓塞和血栓復(fù)發(fā)率，超過6周的抗凝治療優(yōu)于低于6周[3]，肺栓塞風(fēng)險可降低大約50%，但同樣會增加出血風(fēng)險[14]。Sartori等[15]的研究指出，給予IDDVT患者6周的抗凝可達(dá)到約50%的再通率，高于股靜脈和髂靜脈，再通率與患者活動減少相關(guān)，但癌癥患者6周的抗凝似乎是不夠的[16]。Tice和Riete的研究指出IDDVT可以用更低劑量的藥物抗凝[17]，而新版指南建議給予同近端深靜脈血栓相同的抗凝劑量。

2012年的美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）抗栓指南的二級研究指出，無嚴(yán)重癥狀和延伸危險因素的急性IDDVT，建議最初2周給予抗凝治療，并連續(xù)性超聲監(jiān)測[18]，但2012年最后出版的指南未提及IDDVT的治療[19]。國際共識聲明強調(diào)有癥狀和危險因素的IDDVT，口服抗凝藥物3個月似乎是足夠的[20]。2016年的指南指出，有嚴(yán)重癥狀和向近端延伸危險因素者給予至少3個月的抗凝，低風(fēng)險因素和并發(fā)癥少的患者不予抗凝，超聲監(jiān)測1～2周[21]。上述建議表明臨床治療IDDVT的策略有廣泛的變異性。新版指南建議給予嚴(yán)重癥狀患者抗凝治療，但癥狀和疼痛是患者所提供，不同的人對嚴(yán)重的感知程度可能會有不同。關(guān)于向近端延伸的危險因素也不能完全確定，向近端延伸的危險因素包括D-二聚體升高、血栓長度>5 cm、直徑>7 mm、不可逆的誘發(fā)因素、活動性癌癥、血栓史、住院[21]，但是不能排除其他危險因素的存在，例如吸煙、肥胖等，因此需要結(jié)合具體患者具體分析。低風(fēng)險患者建議超聲隨訪，但在臨床實踐中有些困難，首先患者期望得到治療改善癥狀和避免并發(fā)癥，其次頻繁的醫(yī)學(xué)檢查和長時間的隨訪，患者的依從性較低。endprint

綜上所述，抗凝治療IDDVT可能是必要的，直接口服抗凝藥物是一個好的選擇，利伐沙班和華法林抗凝治療IDDVT均安全有效，利伐沙班是華法林有效和安全的替代，其藥物相互作用少，能夠最大限度地減少實驗室監(jiān)測和頻繁調(diào)整藥物劑量，更安全、方便，特別是對于門診患者。關(guān)于抗凝治療IDDVT目前還缺乏很多方面的資料，特別是最優(yōu)的治療方案，還需要各方面專家結(jié)合臨床實際共同努力制訂一個更好的治療方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Palareti G，Schellong S.Isolated distal deep vein thrombosis：what we know and what we are doing[J].J Thromb Haemost，2012，10（1）：11-19.

[2]Ho P，Lim HY，Chua CC，et al.Retrospective review on isolated distal deep vein thrombosis （IDDVT）—A benign entity or not？[J].Thromb Res，2016，142（6）：11-16.

[3]Franco L，Giustozzi M，Agnelli G，et al.Anticoagulation in patients with isolated distal deep vein thrombosis：a meta-analysis[J].J Thromb Haemost，2017.[Epub 2017 Apr 18]

[4]De Martino RR，Wallaert JB，Rossi AP，et al.A meta-analysis of anticoagulation for calf deep venous thrombosis[J].J Vasc Surg，2012，56（1）：228-237.

[5]Bauersachs R，Berkowitz SD，Brenner B，et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2010，2010（363）：2499-2510.

[6]Ageno W，Mantovani LG，Haas S，et al.Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis （XALIA）：an international，prospective，non-interventional study[J].Lancet Haematol，2016，3（1）：e12-e21.

[7]Gaertner S，Cordeanu EM，Nouri S，et al.Rivaroxaban versus standard anticoagulation for symptomatic venous thrombo-embolism （REMOTEV observational study）：analysis of 6-month outcomes[J].Int J Cardiol，2017，226（1）：103-109.

[8]Lai YF，Neo JK，Cheen MH，et al.Comparison of medication adherence and treatment persistence between new oral anticoagulant and warfarin among patients[J].Ann Acad Med Singapore，2016，45（1）：12-17.

[9]Porfidia A，Carnicelli A，Bonadia N，et al.Controversies in venous thromboembolism： the unique case of isolated distal deep vein thrombosis[J].Intern Emerg Med，2016，11（6）：775-779.

[10]Brateanu A，Patel K，Chagin K，et al.Probability of developing proximal deep-vein thrombosis and/or pulmonary embolism after distal deep-vein thrombosis[J].Thromb Haemost，2016， 115（3）：608-614.

[11]Palareti G，Sartori M.Treatment of isolated below the knee deep vein thrombosis[J].CurrAtheroscler Rep，2016，18（7）：1-8.

[12]Sartori M，Migliaccio L，F(xiàn)avaretto E，et al.Two years outcome of isolated distal deep vein thrombosis[J].Thromb Res，2014， 134（1）：36-40.

[13]Hughes MJ，Stein PD，Matta F.Silent pulmonary embolism in patients with distal deep venous thrombosis：systematic review[J].Thromb Res，2014，134（6）：1182-1185.endprint

[14]Utter GH，Dhillon TS，Salcedo ES，et al.Therapeutic antic-oagulation for isolated calf deep vein thrombosis[J].JAMA Surg，2016，151（9）：e161770-e161770.

[15]Sartori M，F(xiàn)avaretto E，Cini M，et al.D-dimer，F(xiàn)Ⅷ and thrombotic burden in the acute phase of deep vein thrombosis in relation to the risk of post-thrombotic syndrome[J].Thromb Res，2014，134（2）：320-325.

[16]Sartori M，Lessiani G，F(xiàn)avaretto E，et al.Ultrasound charac-teristics of calf deep vein thrombosis and residual vein obstruction after low molecular weight heparin treatment[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2016，52（5）：658-664.

[17]Nieto JA，Solano R，Ruiz-Ribo MD，et al.Fatal bleeding in patients receiving anticoagulant therapy for venous throm-boembolism：findings from the RIETE registry[J].J Thromb Haemost，2010，8（6）：1216-1222.

[18]Kearon C，Akl EA，Comerota AJ，et al.Antithrombotic therapy for VTE disease：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis：American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141（2 Suppl）：e419S-e494S.

[19]National CGCUK.Venous thromboembolic diseases：the man-agement of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing[M].London：Royal College of Physicians （UK），2012.

[20]Nicolaides AN，F(xiàn)areed J，Kakkar AK，et al.Prevention and treatment of venous thromboembolism-international cons-ensus statement[J].Int Angiol，2013，32（2）：111-260.

[21]Kearon C，Akl EA，Ornelas J，et al.Antithrombotic therapy for VTE disease：chest guideline and expert panel report[J].Chest，2016，149（2）：315-352.

（收稿日期：2017-06-14 本文編輯：祁海文）endprint