林志健，李凡，張冰

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029)

研究進(jìn)展

禽類動(dòng)物高尿酸血癥的研究進(jìn)展

林志健，李凡，張冰*

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029)

高尿酸血癥發(fā)病率逐年上升，與痛風(fēng)、心腦血管疾病、代謝綜合征等疾病均有相關(guān)關(guān)系。禽類動(dòng)物尿酸代謝途徑與人類相似，誘發(fā)及自發(fā)高尿酸血癥較為常見，因而在高尿酸血癥模型研究方面地位日益突出。本文對(duì)近30余年禽類高尿酸血癥報(bào)道及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，以期闡明禽類動(dòng)物高尿酸血癥模型發(fā)病特點(diǎn)與機(jī)制。

高尿酸血癥；禽類；動(dòng)物模型

高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)是由嘌呤代謝異常引起的代謝性疾病，與痛風(fēng)、心腦血管疾病、代謝綜合征等均有相關(guān)關(guān)系。目前常用的模型動(dòng)物主要為嚙齒類與禽類。禽類因嘌呤代謝途徑與人類相似，故研究價(jià)值日漸凸顯。本文檢索1986年～2017年相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)禽類高尿酸血癥的發(fā)病特點(diǎn)、誘導(dǎo)方法等進(jìn)行綜述，為高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的研究及降尿酸藥物的篩選提供參考。

1 禽類高尿酸血癥臨床特征

國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)多種禽類動(dòng)物均可誘導(dǎo)或自發(fā)高尿酸血癥或痛風(fēng)病，涉及雞(注：檢索1986-2017年文獻(xiàn)，納入禽類動(dòng)物自發(fā)及誘導(dǎo)發(fā)病報(bào)道，以雞為研究對(duì)象者占全部文章數(shù)量的60.14%，下同)，鵪鶉(16.49%)，鴨(9.28%)，鵝(7.56%)，孔雀、鷹隼(共6.53%)等。誘發(fā)高尿酸血癥表現(xiàn)為血清尿酸水平上升，伴有其他代謝紊亂或臟器損傷；自發(fā)高尿酸血癥多伴混合性痛風(fēng)表現(xiàn)，常累及禽類腿部關(guān)節(jié)或心、肝、腎等重要內(nèi)臟及輸尿管等組織。禽類的高尿酸血癥模型可見“脾虛濕盛”證的特點(diǎn)[1]。

2 禽類高尿酸血癥誘導(dǎo)方法

誘導(dǎo)劑按不同誘導(dǎo)原理可分為促尿酸生成型、影響尿酸排泄型、復(fù)合型及其他類型。現(xiàn)對(duì)雞、鵪鶉高尿酸血癥誘導(dǎo)方法進(jìn)行分析。

2.1促尿酸生成型誘導(dǎo)法

禽類體內(nèi)沒有尿酸酶，若短期外源性給予大量尿酸及其前體物質(zhì)，可引起血尿酸明顯升高。常用的造模劑有次黃嘌呤、酵母、豆粕等，主要添加在基礎(chǔ)飼料中飼喂動(dòng)物；尿酸可通過灌胃直接給予。

2.1.1 尿酸前體物質(zhì)

酵母是目前常用的促尿酸生成型誘導(dǎo)劑，內(nèi)含豐富的蛋白質(zhì)及核苷酸，大量攝入可使血尿酸上升。張冰課題組選擇白羽、迪法克、龍城品系雌雄鵪鶉，按照15 g/kg的比例將酵母拌入飼料中飼喂動(dòng)物，7～14 d可見血尿酸升高，持續(xù)180 d左右，停用造模劑14 d左右血尿酸水平下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)酵母引起的鵪鶉高尿酸血癥可能與抑制糖酵解途徑，激活磷酸戊糖通路，激動(dòng)黃嘌呤氧化酶等尿酸生成關(guān)鍵酶相關(guān)[2-5]。課題組還發(fā)現(xiàn)模型鵪鶉腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，盲腸、小腸組織出現(xiàn)慢性低度炎性改變，血循環(huán)中內(nèi)毒素含量升高，以上變化可加強(qiáng)黃嘌呤氧化酶等的激動(dòng)作用，促進(jìn)尿酸生成[6]。此外，模型動(dòng)物腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT3-like基因的表達(dá)降低，提示模型動(dòng)物腎臟尿酸分泌減少，加劇了血清尿酸蓄積[7]。在血尿酸升高的同時(shí)，可觀察到模型動(dòng)物體內(nèi)脂代謝紊亂，血液高凝高黏狀態(tài)并出現(xiàn)氧化應(yīng)激表現(xiàn)[8-10]。目前國內(nèi)已有多位學(xué)者采用此模型進(jìn)行高尿酸血癥的病理研究及降尿酸藥物的篩選，此模型亦被多本工具書收載，具有廣闊的應(yīng)用前景。

有學(xué)者采用豆粕誘導(dǎo)雞的高尿酸血癥。豆粕中粗蛋白質(zhì)的含量約為30%～50%，大量攝入后尿酸前提物質(zhì)增加，并可損傷腎臟功能，使血尿酸升高。王圣瑾、劉偉[11,12]選用雄性羅曼蛋雞，飼喂動(dòng)物含50%豆粕的飼料，每只動(dòng)物每日限水100 mL以內(nèi)。造模第14天模型動(dòng)物血尿酸水平升高，持續(xù)至第42 天，同時(shí)伴有肝腎功能損傷、血液高凝高黏及體內(nèi)炎癥反應(yīng)增加，第17～28 天動(dòng)物出現(xiàn)痛風(fēng)表現(xiàn)。模型動(dòng)物鳥嘌呤脫氨酶、腺苷脫氨酶及黃嘌呤氧化酶升高。此模型血尿酸升高的同時(shí)發(fā)生痛風(fēng)，對(duì)研究高尿酸血癥與痛風(fēng)機(jī)制的有較好應(yīng)用前景。

此外，國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些肉類亦可致禽類血尿酸上升，如Lumeij[13]用鵪鶉肉飼喂游隼，8 h后血尿酸濃度有所上升，Bollman等[14]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)火雞飼料中添加50%的馬肉，可使火雞血尿酸水平升高。

2.1.2 尿酸

直接給予尿酸單體，機(jī)體由于缺乏尿酸酶，導(dǎo)致血尿酸水平上升。劉小青等[15]給予迪法克品系雄性鵪鶉700、350 mg/(kg·d)尿酸溶液灌胃，5 d后血尿酸水平上升。本方法操作簡(jiǎn)便，安全性較好。適用于短期高尿酸血癥的觀察，但長期作用有待于進(jìn)一步研究。

2.2影響尿酸排泄型誘導(dǎo)法

禽類體內(nèi)尿酸主要從腎臟排泄，因此抑制尿酸從腎臟排泄可使血清尿酸水平上升。常用的誘導(dǎo)方法為在飲食中添加高鈣成分及腺嘌呤溶液灌胃。

2.2.1 鈣劑

過高濃度的鈣能損傷腎細(xì)胞，引起細(xì)胞變性壞死，可能誘導(dǎo)尿酸排泄減少型高尿酸血癥。多位學(xué)者使用高鈣飲食誘導(dǎo)禽類高尿酸血癥，如郭小權(quán)使用含鈣量為3.78%的飼料，飼喂動(dòng)物17 d后血清尿酸水平顯著升高[16]；晁利剛等[17]飼喂動(dòng)物0.5%的含鈣飲水，5 d后血清尿酸水平顯著升高。但在造模過程中動(dòng)物狀態(tài)不佳，出現(xiàn)死亡，解剖可見輸尿管膨大，腎臟花斑樣變，內(nèi)臟上覆蓋尿酸鹽結(jié)晶。研究表明，高鈣成分能增加鈣鹽與尿酸的結(jié)合，降低尿酸鹽的溶解度，誘發(fā)鈣鹽性痛風(fēng)[18]。高鈣成分可損傷腎臟進(jìn)而導(dǎo)致尿酸鹽沉淀的增加[19]，國內(nèi)亦有多位學(xué)者持此觀點(diǎn)。此類模型兼具血尿酸升高和腎臟損傷特點(diǎn)，適用于高尿酸血癥腎病的研究，亦可對(duì)無機(jī)成分調(diào)控血尿酸作用的研究提供參考。

2.2.2 腺嘌呤

腺嘌呤既參與尿酸的生成環(huán)節(jié)，又可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二羥基腺嘌呤，引起腎臟損傷，減少尿酸排泄。劉小青等[15]選用迪法克品系雄性鵪鶉，給予300、150 mg/(kg·d)腺嘌呤溶液灌胃，實(shí)驗(yàn)第5～10天可見血尿酸顯著升高，穩(wěn)定至15 d。本模型中未見明顯肝腎功能損害，可能與造模時(shí)間較短及動(dòng)物種屬差異相關(guān)。在高尿酸血癥發(fā)生過程中，腺嘌呤導(dǎo)致的尿酸水平的升高和腎臟損害出現(xiàn)的先后順序不明，其誘導(dǎo)尿酸升高的作用機(jī)制需進(jìn)一步探討。

2.3復(fù)合型誘導(dǎo)法

同時(shí)使用尿酸生成劑及抑制排泄劑，可從多途徑增加血尿酸含量。此方法的優(yōu)勢(shì)在于出現(xiàn)高尿酸血癥時(shí)間一般較短，血尿酸升高迅速。使用時(shí)既可以是同類誘導(dǎo)劑的不同途徑應(yīng)用；也可以是誘導(dǎo)劑的聯(lián)用。誘導(dǎo)劑給藥方式包括灌胃、皮下注射、攝食飲水等。常用的誘導(dǎo)劑為高蛋白+高鈣飲食、酵母+腺嘌呤飲食等。

2.3.1 高蛋白高鈣飲食誘導(dǎo)

高蛋白高鈣飲食添加劑多樣，如酵母、豆粉、豆粕等均可作為高蛋白成分，石粉、魚粉、含鈣飲水等可作為高鈣成分。多名學(xué)者采用此方法誘導(dǎo)不同品種雞的高尿酸血癥模型。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，飼料中蛋白質(zhì)含量大于20%，鈣含量大于3%，可在7 d左右出現(xiàn)痛風(fēng)表現(xiàn)，同時(shí)血尿酸水平上升。亦有學(xué)者在飼喂雞含魚粉飼料(蛋白含量44%)的同時(shí)給予含鈣飲水(鈣含量0.5%)，5 d后可見動(dòng)物血尿酸水平顯著升高，同時(shí)死亡率高，解剖動(dòng)物后可見腎臟腫大，內(nèi)部呈花斑樣變[17]。這可能由于魚粉中蛋白及鈣含量均較高，與含鈣飲水共同飼喂時(shí)，相對(duì)于單純給予含鈣飲水造模，對(duì)腎臟損傷更大。但有研究證實(shí)，高蛋白成分可拮抗高鈣成分對(duì)腎臟的損傷。一般而言，高蛋白高鈣飲食造模方法相比于單獨(dú)給予高蛋白飼料或高鈣飼料造模，出模較快，動(dòng)物狀態(tài)較好，對(duì)實(shí)驗(yàn)影響小。不同配比、不同誘導(dǎo)劑制備的復(fù)合飼料直接影響造模效果，故需謹(jǐn)慎選擇。

2.3.2 酵母與腺嘌呤共同誘導(dǎo)

飼料中添加酵母和腺嘌呤飼喂動(dòng)物，同時(shí)限制飲水，可在促進(jìn)尿酸生成的同時(shí)，減少尿酸排泄并促進(jìn)體內(nèi)尿酸鹽沉積。有學(xué)者采用此方法誘導(dǎo)雞高尿酸血癥模型，實(shí)驗(yàn)第21天可見動(dòng)物血尿酸水平顯著升高，同時(shí)可見跗踝關(guān)節(jié)腫大[20]。其優(yōu)點(diǎn)在于較為符合高血尿酸后尿酸鹽沉積的臨床規(guī)律，對(duì)于高血尿酸致痛風(fēng)的模型誘導(dǎo)提供一定參考，缺點(diǎn)為造模時(shí)間較長，方法學(xué)方面還需考察。

2.4其他誘導(dǎo)法

流行病學(xué)研究及實(shí)驗(yàn)室研究均表明，脂代謝紊亂與高尿酸血癥之間有密切的病理聯(lián)系。通過磷酸戊糖途徑及其相關(guān)通路，脂代謝與尿酸代謝互相影響，可能使病理狀態(tài)下血脂水平與血尿酸水平共同升高。常用的方法主要為高脂飼料飼喂、高脂高嘌呤飲食+皮下注射藥物等。采用高脂飼料(約含15%高脂成分)飼喂迪法克雄性鵪鶉，10 d可觀察到動(dòng)物血尿酸水平顯著升高，伴有脂代謝紊亂[21]。造模過程中動(dòng)物狀態(tài)良好，各項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)上升較快且穩(wěn)定，適用于高尿酸血癥與其他代謝性疾病的病理聯(lián)系研究及相關(guān)藥物的篩選。高脂高嘌呤飲食+皮下注射氧嗪酸鉀方法可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)鵪鶉同時(shí)出現(xiàn)糖、脂、尿酸多代謝紊亂及肝腎功能損傷[22]。給予模型動(dòng)物氧嗪酸鉀皮下注射三周，血尿酸水平大于400 μmol/L，遠(yuǎn)高于其他造模方法，其原因還需進(jìn)一步探討。

Nanang Yunarto[23]給予公雞雞肝汁4 mL/kg聯(lián)合尿素1 mg/kg，12 d后尿酸水平超過初始值的一倍，停藥后血清尿酸水平降低，逐漸恢復(fù)。雞肝汁中含有豐富的蛋白，將尿素共同給予動(dòng)物后，可能通過尿酸的從頭合成途徑合成大量尿酸，并增加腎臟負(fù)擔(dān)，造成高尿酸血癥。

現(xiàn)將以上禽類動(dòng)物高尿酸血癥的誘導(dǎo)方法整理如表1所示。

3 禽類痛風(fēng)影響因素及特點(diǎn)

禽類痛風(fēng)的主要影響因素為飲食因素。如周志洪、郭長梅等[24，25]報(bào)道雞、鵝等因飼料中高鈣低磷且維生素A等缺乏，出現(xiàn)混合型痛風(fēng)；李加志、Wen、姜錦標(biāo)[26-32]等多位學(xué)者分別觀察到鴨、鵝、鴿子、火雞、孔雀等可因喂食高蛋白飼料引起痛風(fēng)。研究表明，飼料中蛋白、鈣、維生素比例不協(xié)調(diào)可使尿酸生成增加、排泄受阻，飲水不足可對(duì)尿酸排泄造成不利影響。同時(shí)，飼養(yǎng)環(huán)境過于陰暗潮濕，動(dòng)物飼養(yǎng)密度過大、活動(dòng)不足，可促進(jìn)和加重痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。

禽類動(dòng)物發(fā)生痛風(fēng)時(shí)，動(dòng)物狀態(tài)不佳，可能死亡。尸體解剖后多見花斑腎，心、肝、腹膜、輸尿管等多臟器覆蓋或充滿沉積的尿酸鹽，提示此類痛風(fēng)的發(fā)生可能與腎臟損傷、尿酸排泄障礙相關(guān)。

4 禽類高尿酸血癥動(dòng)物模型應(yīng)用現(xiàn)狀及問題思考

禽類動(dòng)物因與高尿酸血癥病理及臨床表現(xiàn)擬合度高受到廣泛關(guān)注，其中鵪鶉、雞等常用的模型動(dòng)物體型適中，易于飼養(yǎng)管理，實(shí)驗(yàn)操作較方便，模型穩(wěn)定，主要應(yīng)用于高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)病原理的探討、降尿酸中藥的篩選、藥效機(jī)制研究等。近年來亦有學(xué)者將其應(yīng)用于中醫(yī)證候研究，如林志健等對(duì)酵母誘導(dǎo)鵪鶉高尿酸血癥進(jìn)行中醫(yī)證候研究，動(dòng)物一般狀態(tài)及舌象顯示與中醫(yī)“脾虛痰濕”“血瘀濕阻”證候相似[1]，而且菊苣等健脾利濕藥可糾正以上表現(xiàn)。禽類高尿酸血癥模型應(yīng)用前景廣闊，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行深入研究。

禽類高尿酸血癥模型應(yīng)用過程中應(yīng)注意以下問題：①給藥方法：常見的給藥方法為飲食飼喂或灌胃。由于禽類動(dòng)物食用時(shí)飼料時(shí)易使飼料潑灑，在籠中活動(dòng)時(shí)可能使飲水裝置翻倒，難易保證誘導(dǎo)劑量的準(zhǔn)確性；灌胃方法可確保造模劑完全進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，但對(duì)誘導(dǎo)劑的流動(dòng)性有一定要求。②實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用：目前已有SPF級(jí)雞，但鵪鶉等未完全建立專業(yè)的微生物控制標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)，且禽類飼養(yǎng)條件較為特殊，一定程度上阻礙了禽類模型的應(yīng)用。③誘導(dǎo)劑：禽類高尿酸血癥模型誘導(dǎo)劑多對(duì)動(dòng)物造成損傷，誘導(dǎo)模型易伴內(nèi)臟型痛風(fēng)，動(dòng)物狀態(tài)不佳，易死亡。④飼養(yǎng)環(huán)境：潮濕、陰暗的飼養(yǎng)環(huán)境、飼養(yǎng)密度過大、動(dòng)物活動(dòng)不足等因素均可能誘發(fā)痛風(fēng)。因此在模型誘導(dǎo)過程中，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要，不僅要調(diào)整造模劑的應(yīng)用，還要監(jiān)測(cè)動(dòng)物狀態(tài)，對(duì)環(huán)境、飼養(yǎng)密度進(jìn)行嚴(yán)格控制。

表1 禽類高尿酸血癥動(dòng)物誘導(dǎo)方法及模型特征Tab.1 Induction methods and model characteristics of fowls with hyperuricemia

5 小結(jié)

本文對(duì)禽類高尿酸血癥的誘導(dǎo)方法、原理進(jìn)行了綜述。多位學(xué)者使用不同的禽類動(dòng)物，通過飲食添加或灌胃給藥，在尿酸生成途徑、尿酸排泄途徑及復(fù)合途徑分別作用，誘導(dǎo)高尿酸血癥的發(fā)生。高尿酸血癥模型誘導(dǎo)劑眾多，造模方法多樣，模型動(dòng)物品種繁多。研究者應(yīng)根據(jù)研究內(nèi)容及目的，選擇合適的動(dòng)物與誘導(dǎo)方法。同時(shí)對(duì)于禽類高尿酸血癥模型動(dòng)物存在的問題，也應(yīng)進(jìn)行研究改進(jìn)，促進(jìn)模型動(dòng)物的發(fā)展。

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Advancesinresearchonhyperuricemiainavians

LIN Zhi-jian, LI Fan, ZHANG Bing*

(School of Chinese Pharmacy, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

The incidence of hyperuricemia increases year by year. Hyperuricemia is associated with gout, cardiovascular disease, metabolic syndrome, etc. The metabolic pathway of uric acid is similar in human and avian species. Experimental or spontaneous hyperuricemia is commonly happened in avian. So that avian species have been used in biological or medicinal research increasingly. In this article, we reviewed the literature of avian hyperuricemia and experimental studies over the last 30 years, and to elucidate the characteristics and mechanisms of avian hyperuricemia models.

Hyperuricemia; Avian; Animal model

ZHANG Bing. E-mail： zhangbing6@263.net.

Q95-33

A

1005-4847(2017) 05-0572-05

10.3969/j.issn.1005-4847.2017.05.019

2017-05-10

國家自然科學(xué)基金(No.81673618、81403152)；北京市自然科學(xué)基金(No.7162117)。

林志健(1983-)，男，博士，研究方向：中藥防治代謝性疾病、中藥藥物警戒與合理用藥研究。Email: linzhijian83@126.com

張冰，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥防治代謝性疾病、中藥藥物警戒與合理用藥研究。Email: zhangbing6@263.net