李洪娟，關(guān)聰聰，任小亮，王淑芳，王延吉

1.開灤煤化工研發(fā)中心，河北 唐山 063611；2.河北工業(yè)大學(xué)，綠色化工與高效節(jié)能河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130；3.河北省煤基材料與化學(xué)品工程技術(shù)研究中心，河北 唐山 063018

硝基苯加氫一鍋法合成對(duì)乙酰氨基苯酚

李洪娟1,3，關(guān)聰聰2，任小亮2，王淑芳2，王延吉2

1.開灤煤化工研發(fā)中心，河北 唐山 063611；2.河北工業(yè)大學(xué)，綠色化工與高效節(jié)能河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300130；3.河北省煤基材料與化學(xué)品工程技術(shù)研究中心，河北 唐山 063018

針對(duì)目前工業(yè)上現(xiàn)有對(duì)乙酰氨基苯酚（APAP）合成工藝存在的問題，探索了乙酸和鋅鹽混合溶液中以硝基苯為原料一鍋法直接合成APAP新工藝，對(duì)對(duì)氨基苯酚（PAP）的?；磻?yīng)以及酰化與加氫反應(yīng)的耦合過程進(jìn)行了研究和分析。結(jié)果表明：乙酸和鋅鹽在促進(jìn)苯基羥胺重排生成PAP上具有明顯的協(xié)同促進(jìn)作用，可明顯提高加氫反應(yīng)中生成PAP的選擇性，選擇性最高達(dá)到了76.8%。加氫反應(yīng)過程中，硫酸鋅對(duì)乙酸和PAP的?；磻?yīng)具有明顯的抑制作用，而乙酸鋅的影響則明顯要小。乙酸鋅濃度為170 mmol/L時(shí)，乙酸對(duì)PAP?；磻?yīng)轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到50%以上。采用加氫反應(yīng)結(jié)束后降溫再利用乙酸酐?；姆椒墒股傻腜AP完全轉(zhuǎn)化為APAP，APAP最高收率超過70%。

對(duì)乙酰氨基苯酚 硝基苯 加氫 酰化 一鍋合成

對(duì)乙酰氨基苯酚（APAP）是全世界應(yīng)用最廣泛的藥物之一。目前工業(yè)上 APAP的生產(chǎn)多以硝基苯或?qū)ο趸椒訛樵?，?jīng)還原生成對(duì)氨基苯酚（PAP），然后 PAP進(jìn)一步?；频肹1]，兩個(gè)過程獨(dú)立進(jìn)行。由于PAP在生產(chǎn)、運(yùn)輸貯運(yùn)過程中極易氧化變色，因此在兩步法制備APAP時(shí)，必須首先對(duì)PAP進(jìn)行精制，才能生產(chǎn)出符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的APAP原藥。如果采用原料還原和后續(xù)酰化合并在同一個(gè)反應(yīng)器中直接合成APAP的一鍋法工藝，可以從根本上避免PAP的分離及提純等復(fù)雜的工藝問題，這是目前APAP合成研究的熱點(diǎn)。Morris等[2,3]在醋酐和醋酸的混合液中，用0.05%～0.5% Pd/C為催化劑，將對(duì)硝基酚催化加氫制成PAP，然后不經(jīng)分離直接將PAP乙?；铣葾PAP，總收率達(dá)75%以上。該工藝雖可實(shí)現(xiàn)APAP的直接合成，但原料成本較高。

硝基苯是大宗化工原料，以其為起始原料進(jìn)行PAP以及APAP的生產(chǎn)具有非常明顯的原料優(yōu)勢(shì)。由硝基苯催化加氫合成 PAP涉及兩步反應(yīng)，原料硝基苯首先在金屬催化劑的作用下加氫生成中間產(chǎn)物苯基羥胺（PHA），然后PHA在酸催化劑的作用下重排生成PAP。目前工業(yè)上的硝基苯加氫合成PAP普遍以Pt/C為催化劑，于10%～20%的硫酸溶液中進(jìn)行[4,5]，這一生產(chǎn)過程腐蝕性強(qiáng)、PAP分離工藝復(fù)雜以及廢液量大。嚴(yán)新煥等[6]嘗試在上述硝基苯加氫合成PAP工藝的基礎(chǔ)上，不分離PAP直接乙?；铣葾PAP，但由于加氫反應(yīng)在硫酸溶液中進(jìn)行，反應(yīng)過程中生成的PAP以硫酸鹽的形式存在，因此?；磻?yīng)必須在加氫反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)氨水調(diào)節(jié)pH值后進(jìn)行[7]，生產(chǎn)效率低，能耗大，且無法解決生產(chǎn)過程廢液量大的問題。前期對(duì)非酸性介質(zhì)中硝基苯加氫合成 PAP反應(yīng)過程已行了大量的研究工作，開發(fā)出了用于該工藝的固體酸[8-11]和路易斯酸催化劑[12]，并獲得了良好的反應(yīng)效果。本工作將繼續(xù)探索乙酸和鋅鹽混合溶液中硝基苯加氫一鍋法合成APAP新工藝，以期得到較高的APAP收率。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 Pt/α-Al2O3催化劑的制備

將氯鉑酸溶于適量的水中，采用等體積浸漬法將其負(fù)載于載體α-Al2O3上，室溫下浸漬24 h，然后在100 ℃下充分干燥，最后于空氣氣氛中5 00 ℃下焙燒2 h。實(shí)驗(yàn)中采用的Pt/α-Al2O3催化劑Pt負(fù)載量為0.25%質(zhì)量分率。

1.2 反應(yīng)實(shí)驗(yàn)方法

PAP?；铣葾PAP的反應(yīng)在梅特勒-托利多公司的Easymax自動(dòng)化學(xué)合成反應(yīng)器中進(jìn)行。將2 g PAP、100 mL水加入反應(yīng)釜中，用N2置換釜內(nèi)空氣后升溫至設(shè)定溫度，由加料泵加入一定量的?；瘎┮宜峄蛞宜狒?，反應(yīng)結(jié)束后，取樣后用美國(guó)Waters公司e2695型高效液相色譜（HPLC）儀進(jìn)行定量分析：Kromasil C-18色譜柱，紫外檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)232 nm。

乙酸和鋅鹽混合溶液中硝基苯一步合成APAP的反應(yīng)在200 mL石英玻璃反應(yīng)釜中進(jìn)行。將2 mL硝基苯、0.4 g Pt/α-Al2O3催化劑、一定量的鋅鹽、0.02 g十六烷基三甲基溴化銨、80 mL水、一定量的乙酸等反應(yīng)原料加入反應(yīng)釜中，用 N2置換釜內(nèi)空氣后密閉反應(yīng)釜，加熱升溫至反應(yīng)溫度，通入一定壓力的H2并維持系統(tǒng)壓力恒定。加氫反應(yīng)溫度155 ℃，H2壓力0.5 MPa，反應(yīng)時(shí)間2 h。加氫反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)在線取樣裝置取出少量反應(yīng)液，利用HPLC進(jìn)行定量分析。降低反應(yīng)釜溫度至40 ℃，然后按乙酸酐和反應(yīng)液中剩余PAP的物質(zhì)的量比為1.1:1加入乙酸酐，反應(yīng)10 min，取樣，同樣經(jīng)HPLC分析?；螽a(chǎn)物組成。

2 結(jié)果與討論

2.1 PAP?；磻?yīng)過程分析

對(duì)于PAP的?；磻?yīng)，理論上可以發(fā)生氨基N?；磻?yīng)，也可以發(fā)生羥基O?；磻?yīng)，可能發(fā)生的主要?；磻?yīng)如圖1所示。

圖1 PAP?；磻?yīng)過程可能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)Fig.1 The chemical reactions of PAP acetylation process

N?；磻?yīng)和O?；磻?yīng)都是親核過程[13]，反應(yīng)過程中羰基正離子將首先攻擊電子云密度高的原子。對(duì)于PAP而言，由于羥基O原子、氨基N原子上未成對(duì)電子會(huì)與苯環(huán)產(chǎn)生強(qiáng)烈的共軛作用，氧、氮原子上的電子向苯環(huán)上離域；而氧原子的電負(fù)性要比氮原子的強(qiáng)，因此總的變化就是電子向氨基上的N原子上轉(zhuǎn)移，使氮原子更加活躍，并首先發(fā)生?；磻?yīng)。當(dāng)PAP經(jīng)歷N?；磻?yīng)后，由于酰胺基是吸電子基，親核性更強(qiáng)，電子云向酰胺基偏移，所以基本不會(huì)發(fā)生酚羥基氧原子的?；磻?yīng)。而在?；鶑?qiáng)烈的誘導(dǎo)作用下，氨氮原子的親核能力減弱，因此也不易繼續(xù)發(fā)生酰化反應(yīng)。

乙酸和乙酸酐是?；磻?yīng)常用的?；瘎琍AP和乙酸及乙酸酐反應(yīng)的主要反應(yīng)方程式如下：

已知方程（1）和（2）標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)（298 K，0.1 MPa）下反應(yīng)自由能ΔrGmθ分別為-51.7、-7.1 kJ/mol；反應(yīng)平衡常數(shù)Kθ為7.8×109和22.5，以及平衡轉(zhuǎn)化率為100%和95.9%。計(jì)算結(jié)果表明，乙酸酐為酰化劑的?；磻?yīng)，反應(yīng)的平衡常數(shù)很大，是不可逆反應(yīng)；乙酸為?；瘎磻?yīng)的平衡常數(shù)明顯降低，但25 ℃下的平衡轉(zhuǎn)化率也可以達(dá)到95%以上，反應(yīng)同時(shí)受熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩方面因素控制。

2.2 乙酸酐和乙酸對(duì)PAP進(jìn)行?；磻?yīng)的反應(yīng)結(jié)果

分別以乙酸和乙酸酐為酰化劑，對(duì) PAP?；磻?yīng)過程進(jìn)行了研究，考察了?；瘎舛?、原料配比、反應(yīng)時(shí)間等對(duì)反應(yīng)的影響，反應(yīng)結(jié)果列于表1。

表1 乙酸和乙酸酐為?；瘎┫碌腜AP?；磻?yīng)結(jié)果Table 1 The results of PAP acetylation reaction with acetic acid and acetic anhydride as acetylation reagent

可以看出，乙酸酐為?；瘎┑孽；磻?yīng)速度很快，在反應(yīng)溫度40 ℃，乙酸酐與PAP的物質(zhì)的量比為1.01:1的條件下，反應(yīng)10 min，PAP轉(zhuǎn)化率（XPAP）就達(dá)到了98.1%，提高物質(zhì)的量比至1.05:1，轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%。提高反應(yīng)溫度，PAP轉(zhuǎn)化率呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢(shì)，160 ℃反應(yīng)10 min，PAP轉(zhuǎn)化率只有80.1%，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至60 min，轉(zhuǎn)化率沒有明顯的變化。高溫下轉(zhuǎn)化率的降低應(yīng)該與乙酸酐水解速度加快，在 PAP還沒有完全轉(zhuǎn)化的條件下乙酸酐已經(jīng)完全水解[14]有關(guān)。反應(yīng)過程中，產(chǎn)品APAP的選擇性（SPAP）隨溫度、進(jìn)料比以及反應(yīng)時(shí)間等的變化均不明顯，基本維持在98%以上。反應(yīng)液經(jīng)氣相色譜/質(zhì)譜儀（GC/MS）測(cè)定，只檢測(cè)出微量的副反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基乙酸酯，沒有發(fā)現(xiàn)APAP的二次酰化產(chǎn)物，表明APAP在反應(yīng)條件下相對(duì)穩(wěn)定。乙酸為?；瘎┫碌孽；磻?yīng)速度明顯低于乙酸酐為?；瘎┫碌姆磻?yīng)結(jié)果。在乙酸與PAP物質(zhì)的量比為1.05:1，反應(yīng)溫度60 ℃下沒有?；a(chǎn)物生成；提高反應(yīng)溫度到160 ℃，反應(yīng)進(jìn)行60 min時(shí)PAP的?；D(zhuǎn)化率也只有2.8%；提高反應(yīng)液中乙酸濃度，酰化速度加快，在乙酸與PAP的物質(zhì)的量比為76.3:1，反應(yīng)溫度為160 ℃下，PAP轉(zhuǎn)化率達(dá)到59.6%。顯然，以乙酸為酰化劑，反應(yīng)不僅需要較高的溫度，而且需要?；瘎┐罅窟^量才能獲得較高的?；磻?yīng)速率。

2.3 乙酸及乙酸酐對(duì)硫酸鋅溶液中硝基苯加氫反應(yīng)過程的影響

對(duì)PAP?；磻?yīng)的研究結(jié)果表明，乙酸和乙酸酐均可以和PAP發(fā)生?；磻?yīng)，乙酸酐?；芰Ω鼜?qiáng)，但易水解，高溫下水解速度更快，導(dǎo)致 PAP?；荒芡耆?；乙酸?；芰﹄m弱，但在高溫也能獲得一定的轉(zhuǎn)化率，且價(jià)格比酸酐便宜。在耦合加氫反應(yīng)時(shí)如何選擇?；瘎?，還要看加入?；瘎?duì)合成PAP反應(yīng)的影響。為此，以Pt/α-Al2O3為加氫催化劑，在硫酸鋅濃度為4.87 mmol/L條件下，考察了乙酸和乙酸酐對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2和表3。

表2 加入乙酸酐對(duì)硝基苯加氫反應(yīng)的影響Table 2 The effect of acetic anhydride on nitrobenzene hydrogenation reaction

表3 加入乙酸對(duì)硝基苯加氫反應(yīng)的影響Table 3 The effect of acetic acid on nitrobenzene hydrogenation reaction

由于酸酐易水解，所以反應(yīng)過程中乙酸酐的加料采用連續(xù)加料方式。由表2可以看出，反應(yīng)體系中連續(xù)加入乙酸酐后，加氫反應(yīng)速度有所提高，反應(yīng)2 h時(shí)硝基苯轉(zhuǎn)化率達(dá)到了100%。同時(shí)，反應(yīng)生成PAP和APAP的總選擇性提高，隨著酸酐進(jìn)料量的增大，總選擇性提高得更加明顯。從加氫反應(yīng)過程中產(chǎn)物PAP發(fā)生酰化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率看，當(dāng)酸酐進(jìn)料量達(dá)到0.015 mol/h（乙酸酐總進(jìn)料量與硝基苯的物質(zhì)的量比為1.5:1）時(shí)，PAP轉(zhuǎn)化率達(dá)到了94.2%；而繼續(xù)增大酸酐進(jìn)料量，受到酸酐水解反應(yīng)的影響，轉(zhuǎn)化率變化不大，酸酐的利用率下降。

表4結(jié)果所示，提高反應(yīng)液中乙酸濃度，加氫反應(yīng)速度加快，且PAP和APAP總的選擇性增加顯著。當(dāng)乙酸濃度為13.2 mol/L時(shí)，總選擇性達(dá)到65.6%。繼續(xù)提高乙酸濃度，選擇性反而有所降低。反應(yīng)過程中PAP酰化為APAP的轉(zhuǎn)化率隨乙酸濃度的增加提高顯著，在乙酸濃度為16.4 mol/L條件下，PAP轉(zhuǎn)化率達(dá)到了69.2%。

以上結(jié)果表明，乙酸酐雖然具有很強(qiáng)的?；芰?，但是在反應(yīng)條件下酸酐容易發(fā)生水解反應(yīng)，溫度越高水解反應(yīng)越劇烈，導(dǎo)致酸酐利用率低。雖然乙酸酰化能力遠(yuǎn)不及酸酐，但是乙酸在提高 PAP和 APAP總選擇性方面有良好的效果。為了考察乙酸和乙酸酐對(duì)反應(yīng)的共同作用，在乙酸濃度為13.2 mol/L，硫酸鋅濃度4.87 mmol/L條件下，嘗試在加氫反應(yīng)過程中以0.015 mol/h的速率連續(xù)打入乙酸酐以促進(jìn)加氫反應(yīng)過程中PAP的?；?，并與加氫反應(yīng)結(jié)束后降低反應(yīng)溫度至40 ℃一次加入乙酸酐的反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果如表4所示。可以看出，兩種條件下生成PAP和APAP的總選擇性相差并不明顯，說明加氫反應(yīng)中利用乙酸酐加快 PAP的酰化反應(yīng)速度對(duì)加氫反應(yīng)結(jié)果影響不大。而在加氫反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸酐，不僅PAP能夠完全酰化為APAP，而且乙酸酐的消耗量?jī)H為硝基苯進(jìn)料物質(zhì)的量的二分之一，相比反應(yīng)過程中連續(xù)打入乙酸酐，乙酸酐消耗量降低，利用率明顯提高。

表4 乙酸酐進(jìn)料方式對(duì)反應(yīng)的影響Table 4 The effect of acetic anhydride feeding way on reaction

2.4 乙酸和硫酸鋅對(duì)合成PAP反應(yīng)的協(xié)同促進(jìn)作用

為考察乙酸和硫酸鋅之間對(duì)合成 PAP反應(yīng)的協(xié)同促進(jìn)作用，在不同的硫酸鋅和乙酸濃度下進(jìn)行了硝基苯加氫合成PAP反應(yīng)，結(jié)果如表5所示。

表5 乙酸與硫酸鋅混合溶液中硝基苯加氫反應(yīng)結(jié)果Table 5 The reaction results of nitrobenzene hydrogenation in the mixed solution of acetic acid and zinc sulfate

與單純乙酸或硫酸鋅溶液中的加氫反應(yīng)結(jié)果相比，乙酸和硫酸鋅混合溶液中硝基苯加氫生成PAP和APAP的總選擇性明顯提高。顯然，在促進(jìn)硝基苯加氫生成PAP的反應(yīng)過程中，二者的協(xié)同作用顯著。推測(cè)認(rèn)為，單純從重排反應(yīng)活性看，作為路易斯酸的硫酸鋅不如具有B酸中心的乙酸，但在加氫反應(yīng)過程中，具有電子空軌道的Zn能夠與PHA之間形成較強(qiáng)的相互作用，從而促進(jìn)了PHA從金屬催化劑表面的快速脫附，抑制其連串加氫副反應(yīng)的發(fā)生，提高生成 PAP的選擇性。反應(yīng)過程中 PAP發(fā)生酰化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率隨硫酸鋅濃度的提高呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢(shì)，當(dāng)硫酸鋅濃度為170 mmol/L時(shí)，PAP?；D(zhuǎn)化率下降為36.6%，表明硫酸鋅的存在明顯抑制了?；磻?yīng)的進(jìn)行。分析其原因，認(rèn)為硫酸鋅為強(qiáng)電解質(zhì)，電離出的鋅離子具有很強(qiáng)的親電性。Zn2+和PAP的氨基N原子能夠形成絡(luò)合，導(dǎo)致其親核能力減弱，?；磻?yīng)速度降低。硫酸鋅對(duì)乙酸酐?；疨AP的反應(yīng)性能沒有產(chǎn)生明顯的影響，在加氫反應(yīng)結(jié)束后降低反應(yīng)溫度至40 ℃，按乙酸酐和反應(yīng)液中剩余PAP的物質(zhì)的量比為1.1:1加入乙酸酐，反應(yīng)10 min，PAP均可以完全?；癁锳PAP。

2.5 以乙酸鋅代替硫酸鋅為催化劑的反應(yīng)結(jié)果

在13.2 mol/L的乙酸溶液中進(jìn)行反應(yīng)的結(jié)果如表6所示?？梢钥闯?，不加乙酸條件下，乙酸鋅催化合成 PAP的選擇性不如硫酸鋅，但在加入乙酸后，二者的反應(yīng)結(jié)果相差不大。本研究分析認(rèn)為，硫酸鋅和乙酸鋅在與PHA相互作用抑制連串加氫反應(yīng)上具有類似的作用，相對(duì)而言硫酸鋅水解能力比乙酸鋅強(qiáng)，因此具有更好的重排活性。在較高的乙酸濃度下，乙酸解離的 H+成為了最主要的重排反應(yīng)活性中心，硫酸鋅和乙酸鋅在反應(yīng)過程中的主要作用都體現(xiàn)在抑制PHA的連串加氫反應(yīng)上，使得乙酸鋅和硫酸鋅催化合成PAP的反應(yīng)結(jié)果相差不大。但與硫酸鋅不同，乙酸鋅對(duì)乙酸與PAP的?；磻?yīng)沒有產(chǎn)生明顯的影響，當(dāng)這應(yīng)該與反應(yīng)中乙酸鋅解離的 Zn2+濃度低有關(guān)。加氫反應(yīng)階段 PAP?；磻?yīng)轉(zhuǎn)化率的提高，對(duì)降低整個(gè)生產(chǎn)過程乙酸酐的消耗量，降低生產(chǎn)成本具有積極的作用。

表6 乙酸與乙酸鋅混合溶液中硝基苯加氫反應(yīng)結(jié)果Table 6 The reaction results of nitrobenzene hydrogenation in the mixed solution of acetic acid and zinc acetate

3 結(jié) 論

a）乙酸和鋅鹽混合溶液中可以實(shí)現(xiàn)以硝基苯為原料APAP的一鍋合成。乙酸和鋅鹽在促進(jìn)PHA重排生成PAP上具有明顯的協(xié)同促進(jìn)作用。

b）加氫反應(yīng)過程中，乙酸能完成PAP的部分?；?，采用加氫反應(yīng)結(jié)束后降溫再利用乙酸酐?；姆椒墒股傻腜AP完全酰化，乙酸酐用量少，利用率高。

c）硫酸鋅對(duì)乙酸和PAP的酰化反應(yīng)具有明顯的抑制作用，而乙酸鋅的影響則明顯要小，在乙酸濃度為13.2 mol/L，乙酸鋅濃度170 mmol/L條件下，加氫反應(yīng)過程中乙酸對(duì)PAP的?；磻?yīng)轉(zhuǎn)化率大于50%。PAP酰化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的提高，對(duì)降低整個(gè)生產(chǎn)過程乙酸酐的消耗量，降低生產(chǎn)成本具有積極的作用。

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One Pot Synthesis ofN-acetyl-p-aminophenolviaHydrogenation of Nitrobenzene

Li Hongjuan1,3, Guan Congcong2, Ren Xiaoliang2, Wang Shufang2, Wang Yanji2
1. Coal Chemical R&D Center of Kailuan Group, Tangshan 063611, China;2. Key Lab of Green Chemical Technology & High Efficient Energy Saving of Hebei Province, Hebei University of Technology, Tianjin 300130, China;3. Hebei Provincial Engineering Technology Research Center of Coal-based Chemicals and Materials, Tangshan 063018,China

Aiming at the problems in the existing industrial production of acetaminophenol (APAP) synthesis process, the new technology of one pot direct synthesis of APAP with nitrobenzene as raw material in acetic acid and zinc salts mixed solution was investigated. The acylation ofp-aminophenol (PAP) and the coupling process of acylation and hydrogenation were studied and analyzed. The results showed that acetic acid and zinc salt had a synergistic effect on the promotion of PAP formation from phenylhydroxylamine rearrangement,which could significantly improve the selectivity of PAP in the hydrogenation reaction, and the selectivity was 76.8%. During the hydrogenation reaction, zinc sulfate had a significant inhibitory effect on the acylation of PAP with acetic acid, while the effect of zinc acetate was obviously smaller. When the concentration of zinc acetate was 170 mmol/L, the conversion of acetic acid to PAP acylation can reach more than 50%. After the completion of the hydrogenation reaction followed by cooling, the formed PAP was completely converted to APAP by the method of acylation with acetic anhydride, and the highest yield of APAP was over 70%.

N-acetyl-p-aminophenol; nitrobenzene; hydrogenation; acylation; one pot synthesis

TQ174.75

A

1001—7631 ( 2017 ) 03—0249—06

10.11730/j.issn.1001-7631.2017.03.0249.06

2017-03-27;

2017-05-25。

李洪娟（1986—），女，碩士研究生；王淑芳（1965—），女，教授，通訊聯(lián)系人。E-mail:wangshufang@hebut.edu.cn。

國(guó)家自然科學(xué)基金（21576069）；河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（17214203D）；河北省青年科學(xué)基金（B2016202256）。