劉博，周興卓，趙麗艷，李明春，王春燕

(1.中國人民解放軍第401醫(yī)院，山東青島266000；2.青島大學附屬醫(yī)院，山東青島266000)

臨床藥師參與1例頭孢哌酮舒巴坦致藥物熱用藥分析

劉博1，周興卓2，趙麗艷1，李明春1，王春燕1

(1.中國人民解放軍第401醫(yī)院，山東青島266000；2.青島大學附屬醫(yī)院，山東青島266000)

目的認識、了解藥物熱的發(fā)生特點、診斷依據(jù)及處理方法，以避免發(fā)生病情誤診、誤治。方法神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師對1例應用頭孢哌酮舒巴坦后，先出現(xiàn)皮疹后體溫異常升高的患者的用藥進行分析。結(jié)果與結(jié)論頭孢哌酮舒巴坦引起藥物熱屬機體常見的免疫反應，由于發(fā)生較隱匿，易干擾醫(yī)師正確診斷，延誤治療。臨床藥師參與藥物治療，可以及時發(fā)現(xiàn)藥物熱的可能性，提高抗菌藥物的用藥合理水平，避免患者治療成本的增加，節(jié)約醫(yī)療資源。

頭胞哌酮舒巴坦；藥物熱；臨床藥師

藥物熱是由于患者使用某一種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱，是一種藥品不良反應，也是臨床常見的藥源性疾病。藥物熱的診斷相對較難，目前無明確的診斷方法。臨床藥師通過自我學習和深入臨床一線，根據(jù)患者的臨床癥狀，治療效果和實驗室檢查綜合判斷，為臨床醫(yī)師提供藥學建議。在此對臨床藥師參與1例頭胞哌酮舒巴坦致藥物熱的病例進行分析，探討藥物熱的高發(fā)品種及藥物熱的臨床特點，為臨床醫(yī)師和臨床藥師準確診斷藥物熱提供參考。

1 臨床資料

患者，男，58歲，因“發(fā)作性意識喪失、四肢抽搐4年”入院。4年前，患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失、四肢抽搐，每次發(fā)作前均覺頭脹痛、頭木、頭部不適、全身乏力、雙上肢無力，繼之意識喪失、全身大汗、面色青紫、呼吸急促、四肢僵直、大小便失禁，癥狀持續(xù)0.5～4 h逐漸清醒，醒后無任何不適，平均每年發(fā)作1次，共發(fā)作4次，每次發(fā)作時持續(xù)時間逐漸延長，癥狀較前加重。6月前再次發(fā)作合并呼吸衰竭，于醫(yī)院ICU住院，當時給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸及對癥治療，癥狀持續(xù)6 h后逐漸清醒，好轉(zhuǎn)出院。2個月前于上海某醫(yī)院就診，診斷額葉癲癇，加用卡馬西平0.2 g，1日3次，服藥后出現(xiàn)四肢、前胸、后背大片狀皮疹，伴刺癢，自行停藥，為進一步治療，來我院就診。入院診斷：癲癇（全面發(fā)作性）。既往史：30余年前因上消化道出血，于某醫(yī)院行胃部分切除術(shù)治療；有輸血史，具體輸血量不詳，輸血過程中無過敏反應；卡馬西平過敏史。

2 治療經(jīng)過及藥師干預

入院第1天，給予抗癲癇、改善循環(huán)治療，餐前口服左乙拉西坦片(開浦蘭)0.5 g，1日2次，丹紅注射液30 mL靜脈滴注，1日1次。入院第1天，夜間測體溫38.4℃，口服布洛芬0.1 g；第2天晨體溫37.4℃，患者自覺上腹部發(fā)脹不適，上腹部及右上腹壓痛明顯，莫非氏征陽性；血常規(guī)示白細胞18.28×109/L，中性粒細胞百分比21.6%，嗜酸性粒細胞計數(shù)1.45×109/L，嗜堿性粒細胞計數(shù)0.11×109/L，C反應蛋白36.0 mg/L，降鈣素原0.297 ng/mL。急診行上腹部CT（餐后）示輕度脂肪肝，考慮膽囊炎。囑患者禁食，加用中/長鏈脂肪乳注射液(C8－24)250 mL、注射用12種復合維生素1支、葡萄糖氯化鈉注射液500 mL，10%氯化鉀注射液15 mL，靜脈滴注，1日1次；注射用頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)3 g，靜脈滴注，1日2次。第3天，體溫37.3℃，低熱，患者上腹部疼痛減輕，考慮目前發(fā)熱仍與急性膽囊炎有關(guān)，繼續(xù)抗感染治療。第4天，體溫37.2℃，凌晨出現(xiàn)全身蕁麻疹并口唇腫脹，全身皮膚刺癢不適，急請皮膚科醫(yī)師會診，診斷急性蕁麻疹，建議避免可疑致敏原，抗過敏治療，爐甘石洗劑外用治療。血常規(guī)示白細胞9.93×109/L，嗜酸性粒細胞百分比13.0%。

臨床藥師認為，患者皮疹有可能與藥物有關(guān)，但與何種藥物有關(guān)暫不明確，與醫(yī)師商議后停用甲硝唑注射液、12種復合維生素、復方氨基酸(18AA－IV)注射液治療。第4天，夜間至第5天晨體溫38℃左右，最高達38.5℃，血常規(guī)示，嗜酸性粒細胞百分比9.2%，白細胞4.91×109/L，無寒戰(zhàn)，目前發(fā)熱原因暫不明確，予抽血培養(yǎng)（需厭氧）＋真菌培養(yǎng)。第6天，體溫持續(xù)在38.5℃左右，夜間最高體溫可達39℃，伴寒戰(zhàn)，全身皮疹較前好轉(zhuǎn)，口服布洛芬、安宮牛黃丸，肌肉注射復方氨林巴比妥注射液(安痛定)治療，效果欠佳。血常規(guī)示嗜酸性粒細胞百分比12.2%，嗜堿性粒細胞百分比1.4%，白細胞4.45×109/L，C反應蛋白10.3 mg/L，降鈣素原0.149 ng/mL。臨床藥師結(jié)合病情，認為藥物熱可能性大，且與臨床醫(yī)師溝通后，停注射用頭孢哌酮舒巴坦。第7天，晨體溫37℃，全身皮疹明顯消退，無其他不適，血沉示17 mm/h，血常規(guī)示白細胞3.41×109/L。第8天，晨體溫36.5℃，16：00時體溫36.8℃左右，面部潮紅，僅大腿內(nèi)側(cè)可見少量皮疹，無蕁麻疹，無寒戰(zhàn)，無其他不適伴隨，精神飲食良好，血常規(guī)示白細胞4.05×109/L，中性粒細胞百分比19.5%。第10天，患者近3天體溫正常，均在36.3～36.8℃之間，面部潮紅消退，全身未再出現(xiàn)皮疹，無其他不適，精神可，復查血常規(guī)正常，入院期間癲癇未發(fā)作，病情穩(wěn)定，次日出院，出院后繼續(xù)口服抗癲癇藥，門診隨診。詳見表1。

3 討論

3.1 藥物熱特點和發(fā)生機制

藥物熱臨床特點：給藥后到藥物熱發(fā)生時間長短不一樣，一般為給藥后3～7 d，多為弛張熱、稽留熱；溫度在38～40℃較普遍[1]，體溫變化呈持續(xù)性提高，使用退燒藥或物理降溫，可以暫時降低體溫，之后體溫還可能會再度上升。大約18%～29%的患者會發(fā)生藥物熱的皮膚反應，無皮膚反應者也不能排除藥物熱的診斷[2]。藥物熱一般在停藥后1～3 d內(nèi)體溫會降至正常。大多數(shù)患者嗜酸性粒細胞計數(shù)可能會升高2倍以上，表明藥物熱可能由炎性反應介導[3]。

表1 入院后體溫、白細胞計數(shù)變化

藥物熱發(fā)生機制：1）改變體溫調(diào)節(jié)機制。許多藥物能干擾體溫調(diào)節(jié)機制以增加熱量的產(chǎn)生或限制熱量的消散，如腎上腺素通過收縮血管引起體溫升高。2）藥理作用有關(guān)的發(fā)熱。有時藥物自身的藥理作用能引起發(fā)熱，如一些抗腫瘤藥物作用于腫瘤細胞時，下丘腦促使內(nèi)源性熱原釋放，從而誘發(fā)發(fā)熱。3）特異質(zhì)反應。特異質(zhì)性藥物熱歸因于遺傳因素，如吸入麻醉劑引起的惡性高熱，可能是由于遺傳缺陷導致鈣離子進入肌細胞，引起代謝反應，釋放大量熱量。4）過敏反應。最常見的藥物熱反應一般都是過敏反應引起的。藥物可能充當一個完全抗原或半抗原的角色，半抗原能引導免疫球蛋白附著在攜帶蛋白上轉(zhuǎn)換為功能性抗原分子，當循環(huán)抗體－抗原合成物與補體結(jié)合后，刺激粒細胞熱源釋放，從而導致發(fā)熱[4]。

3.2 診斷依據(jù)

患者入院第2天出現(xiàn)體溫升高，白細胞18.28×109/L，下腹部壓痛，CT提示急性膽囊炎可能。根據(jù)《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南2011版》急性膽囊炎診斷標準，評估患者為中度急性膽囊炎，可選用β－內(nèi)酰胺酶抑制劑第2代頭孢菌素類或氧頭孢烯類[5]，另外，頭孢哌酮舒巴坦經(jīng)過膽、腎雙排泄，在膽囊中有較高的藥物分布濃度。故選擇頭孢哌酮舒巴坦治療急性膽囊炎合適。

頭孢哌酮舒巴坦治療3 d后，實驗室檢查指標好轉(zhuǎn)，但體溫再次上升，臨時加用一些退燒藥，效果甚微。臨床藥師查房時，患者精神狀態(tài)良好，詳細詢問患者病史，得知患者入院1周前出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、咳痰，在當?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注頭孢唑肟3 d后背部出現(xiàn)過皮疹、刺癢。查看患者血常規(guī)，炎性指標均已明顯下降，下腹部壓痛也好轉(zhuǎn)，排除膽囊炎加重的可能。臨床藥師認為，患者體溫再次升高，可能是頭孢哌酮舒巴坦導致的藥物熱。與醫(yī)師溝通后，停用該藥物。在停用該藥物后的48 h內(nèi)，患者的體溫逐步下降至正常體溫，且白細胞計數(shù)、C反應蛋白、降鈣素原等都明顯下降，符合藥物熱的臨床表現(xiàn)特點。本例藥物熱的表現(xiàn)特點：1）用藥后第3天，突然再次出現(xiàn)體溫升高，但原感染疾病病情好轉(zhuǎn)。2）持續(xù)高熱38.5～39.2℃，但精神狀態(tài)良好，加用退熱藥，效果甚微。3）停用可疑藥物48 h后，患者體溫恢復正常。4)臨床藥師詢問發(fā)現(xiàn)，患者有頭孢吡肟、卡馬西平等藥物過敏史。5)患者體溫再次升高時，同時伴發(fā)皮疹加重，停用可疑藥物后，逐漸好轉(zhuǎn)。

3.3 頭孢哌酮舒巴坦引起藥物熱的作用機制

抗生素所致的藥物熱比較常見，可能是抗原和體內(nèi)抗體所發(fā)生的一種非正常的免疫反應。頭孢哌酮舒巴坦鈉引起藥物熱在臨床上并不少見[6－8]，β－內(nèi)酰胺類藥物所致藥物熱常表現(xiàn)為體液免疫及細胞免疫雙重異常，表現(xiàn)為外周血IgG，IgA，IgM，CD3，CD4和CD8值明顯增高，不僅可誘導機體內(nèi)B淋巴細胞大量克隆增殖，轉(zhuǎn)化為漿細胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD及CDT細胞克隆增殖[9]，引起免疫反應，藥物熱也是常見的免疫反應。

3.4 常發(fā)生藥物熱的藥物種類

通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普資訊網(wǎng)，檢索關(guān)鍵詞為“藥物熱”“發(fā)熱”，檢索時間為2000年1月1日至2016年5月1日，共檢索到文獻356篇，原始藥物熱報道病例422例。其中發(fā)生藥物熱的藥物主要為抗菌藥物152例（36.02%），中藥制劑66例（15.64%）；主要給藥途徑為靜脈滴注(66.82%)；343例患者除發(fā)熱外還伴發(fā)其他癥狀，以全身性損害（如寒戰(zhàn)、全身發(fā)抖）和皮膚損害（如皮疹）為主；大部分患者（65.16%）在用藥7 d內(nèi)出現(xiàn)藥物熱，?？梢伤幬锖蟠蟛糠只颊撸?1.56%）在3 d內(nèi)體溫恢復正常[10]。提示醫(yī)師和臨床藥師在靜脈使用抗菌藥物和中藥注射劑時，注意監(jiān)護藥物熱的發(fā)生。

3.5 建議

該患者診斷為藥物熱，雖未進行藥物再激發(fā)試驗，但治療中的很多臨床表現(xiàn)已經(jīng)非常符合藥物熱的診斷特點?？紤]為藥物免疫機制而發(fā)生的，應提醒患者慎用?？咕幬镆鸬乃幬餆岚l(fā)生比較隱匿，常與感染性發(fā)熱相互依存，常被誤診為感染而未被控制，如果給藥劑量不當或更換更廣譜的抗菌藥物，會延誤病情，延長住院時間，增加藥品不良反應和并發(fā)癥，增加治療成本，浪費醫(yī)療資源。臨床藥師應提高對藥物熱的警覺性，協(xié)助醫(yī)師判斷藥物熱，避免廣譜抗生素的濫用，采用合理的治療方案，最大程度地保證患者用藥的安全、有效、經(jīng)濟。

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Clinical Pharmacists′Participation in Analysis of 1 Case of Drug Fever Induced by Cefoperazone Sulbactam

Liu Bo1,Zhou Xingzhuo2,Zhao Liyan1,Li Mingchun1,Wang Chunyan1
(1.The No.401 Hospital of PLA,Qingdao,Shandong,China266000;2.The Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao,Shandong,China266000)

Objective To understand the occurrence characteristics,diagnosis basis and treatment methods of drug fever,so as to avoid misdiagnosis and mistreatment.M ethodsThe clinical pharmacists in the Department of Neurology analyzed the use of cefoperazone sul-bactam in 1 patient whose body temperature was abnormally high after first rash.Results and ConclusionDrug fever induced by cefoperazone sulbactam is one of the common immune reactions in the body.Because of its concealment,it is easy to interfere with the doctor′s correct diagnosis and delay the treatment.Clinical pharmacists participating in drug treatment can discover the possibility of drug fever in time,improve the rational use level of antibiotics,avoid the increase of patient′s treatment cost and save medical resources.

cefoperazone sulbactam;drug fever;clinical pharmacists

R969.3；R978.1

A

1006－4931(2017)21－0088－04

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.032

劉博，碩士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）0532－51870213（電子信箱）liubo8314＠163.com。

王春燕，碩士研究生，副主任藥師，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）wangchunyan401＠126.com。

2017－07－03)