李麗 徐子剛 孫玉娟 燕麗 劉笑宇 馬琳

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

·論著·

普萘洛爾治療嬰兒血管瘤復(fù)發(fā)因素分析

李麗 徐子剛 孫玉娟 燕麗 劉笑宇 馬琳

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

目的 了解口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤中導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素。方法 對(duì)235例口服普萘洛爾治療且已經(jīng)停用普萘洛爾6個(gè)月的血管瘤患兒復(fù)發(fā)因素進(jìn)行調(diào)查，使用單因素和多因素非條件logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果 235例患兒停藥6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)66例，復(fù)發(fā)率28.1%（66∕235），其中15例屬于嚴(yán)重復(fù)發(fā)，占復(fù)發(fā)病例的22.7%（15∕66）。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括服藥劑量為1.5 mg·kg?1·d?1（OR=3.566，95%CI：1.306～9.739），首次服藥時(shí)年齡＞8周（OR=5.043，95%CI：1.248～20.376），服藥療程≤6個(gè)月（OR=17.661，95%CI：4.899～63.665），停藥時(shí)年齡＜1歲（OR= 6.089，95%CI：1.835～20.204）。結(jié)論 影響普萘洛爾治療嬰兒血管瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素較多，應(yīng)針對(duì)這些危險(xiǎn)因素采取措施，降低復(fù)發(fā)率。

血管瘤；嬰兒；普萘洛爾；復(fù)發(fā)；年齡因素；因素分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是兒童最常見(jiàn)的皮膚良性腫瘤。根據(jù)血管瘤的嚴(yán)重程度可分為高、中、低3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)［1］。2008年以來(lái)，β受體阻滯劑已成為治療IH的一線藥物，其中，口服普萘洛爾主要治療高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的血管瘤［2］，其療效及安全性得到了認(rèn)可［3］。但目前臨床醫(yī)生常遇到的問(wèn)題是普萘洛爾停藥后，血管瘤可出現(xiàn)復(fù)發(fā)［4?6］。對(duì)復(fù)發(fā)原因的分析報(bào)道較少，本研究對(duì)血管瘤患兒停用普萘洛爾后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，探討可能的復(fù)發(fā)因素。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2013年1月至2015年7月，北京兒童醫(yī)院皮膚科口服普萘洛爾治療且停藥6個(gè)月的血管瘤患兒共235例。其中男67例，女168例，男女比例為1∶2.5；早產(chǎn)兒64例，占27.2%；多發(fā)血管瘤30例，占12.8%；瘤體累及皮下脂肪層者（包括深在型及混合型）225例，占95.7%；出現(xiàn)潰瘍者16例，占6.8%；節(jié)段性血管瘤38例，占16.2%。采用普萘洛爾劑量2 mg·kg?1·d?1107例，劑量1.5 mg·kg?1·d?1128例。

二、方法

采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分［7?8］，依據(jù)血管瘤治療前后及停藥前后的范圍及顏色差異，從-10到10給出分?jǐn)?shù)，+表示體積增大或者顏色變鮮亮，-表示顏色變淡或變暗以及體積減小。復(fù)發(fā)指停藥6個(gè)月內(nèi)瘤體增大或顏色加深，其中復(fù)發(fā)后瘤體增大或顏色加深程度≥20%，定義為嚴(yán)重復(fù)發(fā)，需要再次口服普萘洛爾治療，不需要再次口服普萘洛爾治療者，稱為輕度復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)∕總例數(shù)×100%。調(diào)查因素包括性別、早產(chǎn)、瘤體大小、分布模式、部位、厚度、首次服藥年齡、服藥劑量、服藥療程及停藥時(shí)年齡等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括各調(diào)查變量的頻數(shù)和比例，采用單因素和多因素非條件logistic回歸分析。對(duì)單因素logistic回歸分析中P＜0.20的變量納入多因素非條件logistic回歸模型分析。

結(jié)果

一、復(fù)發(fā)情況

235例患兒中，停藥6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)66例，占28.1%（66∕235），其中15例屬于嚴(yán)重復(fù)發(fā)，再次給予口服普萘洛爾3～12個(gè)月，占整個(gè)復(fù)發(fā)人群的22.7%（15∕66），占總例數(shù)的6.4%（15∕235）。停藥后復(fù)發(fā)平均時(shí)間為1.94個(gè)月（1～6個(gè)月），其中44例患兒在停藥后1個(gè)月復(fù)發(fā)，占66.7%（44∕66）。見(jiàn)圖1。

圖1 2個(gè)月血管瘤患兒口服普萘洛爾治療前后及停藥后復(fù)發(fā)表現(xiàn) 用藥前（1A）、用藥7個(gè)月（1B）、用藥9個(gè)月停藥（1C）、停藥2個(gè)月后顏色加深（1D）、再次口服普萘洛爾治療4個(gè)月顏色消退（1E）

二、單因素分析

表1顯示，瘤體為節(jié)段性分布者較非節(jié)段性分布者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（OR=2.445，P=0.014）；劑量1.5 mg·kg?1·d?1較2 mg·kg?1·d?1復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（OR= 2.687，P=0.002）；停藥時(shí)服藥療程≤6個(gè)月較＞6個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR=57.248，P＜0.000 1）；停藥時(shí)年齡＜1歲較≥1歲復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR= 38.303，P＜0.000 1）。

三、多因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)的變量有：性別、瘤體分布模式、服藥劑量、首次服藥年齡、停藥時(shí)服藥療程和停藥時(shí)年齡。將單因素分析中P＜0.20的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示（表1），服藥劑量1.5 mg·kg?1·d?1較2 mg·kg?1·d?1復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR=3.566）；首次服藥年齡＞8周者較≤8周復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR=5.043）；服藥療程≤6個(gè)月較＞6個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR= 17.661）；停藥時(shí)年齡＜1歲較≥1歲復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（OR=6.089）。

討論

口服普萘洛爾治療高風(fēng)險(xiǎn)IH始于2008年［9］，至今已有8年時(shí)間。多項(xiàng)研究表明，普萘洛爾治療血管瘤有明確的療效［10?11］。既往研究報(bào)道，普萘洛爾治療IH停藥后復(fù)發(fā)情況并不少見(jiàn)［3?4，6，12］，多數(shù)患兒并不需要再次口服藥物治療。大部分患兒服用普萘洛爾后在24～48 h內(nèi)即可起效［13］，服藥6個(gè)月后瘤體明顯縮小、顏色變淺，部分患兒僅留一些毛細(xì)血管擴(kuò)張。因?yàn)閾?dān)心普萘洛爾系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)，部分患兒在服藥6個(gè)月達(dá)到明顯的療效后，停止治療。停藥后，首先出現(xiàn)的是血管瘤部位消退的顏色再次出現(xiàn)，這種現(xiàn)象可以解釋為藥物引起的血管收縮作用消失，導(dǎo)致血管擴(kuò)張后出現(xiàn)顏色加深［14］。我們發(fā)現(xiàn)，如果在4歲時(shí)還存在毛細(xì)血管擴(kuò)張，可進(jìn)行脈沖染料激光治療。而少部分患兒停藥后可出現(xiàn)瘤體的再次增大及瘤體顏色的明顯加深，對(duì)這部分患兒需要再次口服普萘洛爾治療。

表1 235例嬰兒血管瘤停用普萘洛爾后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析

本研究中，停藥后6個(gè)月之內(nèi)復(fù)發(fā)的患兒超過(guò)四分之一，需要再次口服普萘洛爾的患兒占整體復(fù)發(fā)患兒的近四分之一，其余不需要再次口服藥物治療，與國(guó)外報(bào)道一致［15］。在復(fù)發(fā)因素中發(fā)現(xiàn)，劑量是引起復(fù)發(fā)的因素之一，劑量越高，復(fù)發(fā)可能性越小，考慮高劑量普萘洛爾促使瘤體消退作用更強(qiáng)，停藥時(shí)遺留的剩余瘤體更少，從而引起復(fù)發(fā)的概率降低。首次服藥年齡也是導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)的因素之一，考慮服藥較晚的患兒，其瘤體已經(jīng)增大，故普萘洛爾抑制瘤體增殖的作用減弱，導(dǎo)致瘤體不易消退，或停藥后出現(xiàn)反彈。服藥療程過(guò)短及停藥年齡過(guò)小的的患兒，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，說(shuō)明服藥療程和停藥年齡是影響復(fù)發(fā)的重要因素。目前，普萘洛爾治療血管瘤的療程尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，很多患兒服藥療程短，與擔(dān)心全身用藥不良反應(yīng)有關(guān)。已有研究表明，停藥年齡越早，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的概率越高，在無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，停藥年齡至少＞15個(gè)月［5，16］。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，性別、瘤體分布模式與停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)。這兩項(xiàng)因素經(jīng)過(guò)多因素分析后，未表現(xiàn)出與復(fù)發(fā)的相關(guān)性。分析原因可能是多因素分析中，性別及瘤體分布模式兩個(gè)因素被服藥劑量、首次服藥年齡、服藥療程及停藥年齡這4個(gè)因素掩蓋了，這也是本研究缺陷之處，需要進(jìn)行嚴(yán)格的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究觀察這兩個(gè)因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系。其他因素，如早產(chǎn)、瘤體大小、部位、厚度等，均與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。

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Factors associated with the relapse of propranolol?treated infantile hemangioma

Li Li,Xu Zigang, Sun Yujuan,Yan Li,Liu Xiaoyu,Ma Lin
Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China

Ma Lin,Email:bch_maleen@aliyun.com

Objective To analyze factors associated with the relapse of propranolol?treated infantile hemangioma.Methods The clinical data were collected from 235 children with infantile hemangioma who had discontinued propranolol for 6 months,and retrospectively analyzed.Factors for the relapse of propranolol?treated infantile hemangioma were analyzed by univariate and multivariate uncon?ditional logistic regression analyses.Results Of 235 patients followed for 6 months after drug withdrawal, 66（28.1%）were identified to have recurrence of infantile hemangioma,of whom,15（22.7%）had severe recurrence.The risk of recurrence was significantly increased in patients taking propranolol at a daily dosage of 1.5 mg∕kg compared with those taking propranolol at a daily dosage of 2 mg∕kg（OR=3.566,95% CI:1.306-9.739）,in patients aged＞8 weeks at the initial drug treatment compared with those aged≤8 weeks at the initial drug treatment（OR=5.043,95%CI:1.248-20.376）,in patients with the course of medication≤6 months compared with those with the course of medication＞6 months（OR=17.661,95% CI:4.899-63.665）,as well as in patients aged＜1 year at drug withdrawal compared with those aged≥1 year at drug withdrawal（OR=6.089,95%CI:1.835-20.204）.Conclusion There are many risk factors associated with the relapse of propranolol?treated infantile hemangioma,so some measures aimed at these risk factors should be taken to reduce the recurrence rate.

Hemangioma;Infant;Propranolol;Recurrence;Age factors;Factor analysis,statistical

馬琳，Email：bch_maleen@aliyun.com

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.001

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)基金（2016?2093）；北京市屬醫(yī)院科研培育計(jì)劃（PX2016014）

Fund programs:The Capital Health Research and Development Fund（2016?2093）;Beijing Municipal Administration of Hospitals Incubating Program（PX2016014）

2016?04?05）

（本文編輯：吳曉初）