董泗芹 徐松 侯訓(xùn)堯 羅鼎真 陳健 劉雪平

國家自然科學(xué)基金(基金編號為30971036)；山東省自然科學(xué)基金(基金編號為Y2008C13)

250021 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科[董泗芹 徐松 侯訓(xùn)堯 羅鼎真 陳健 劉雪平(通信作者)]

Nrf2激活對AGEs誘導(dǎo)大鼠海馬損傷的抗炎、抗氧化保護(hù)作用

董泗芹 徐松 侯訓(xùn)堯 羅鼎真 陳健 劉雪平

目的探討核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid derived 2-related factor 2,Nrf2)激活劑萊菔硫烷(sulforaphane,SFP)對糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation products，AGEs)誘導(dǎo)大鼠海馬氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用及其機(jī)制。方法40只Wistar大鼠被隨機(jī)分為4組：生理鹽水組(Control組)、SFP對照組、AGEs組和SFP組，給予AGEs組及SFP組大鼠雙側(cè)海馬立體定向注射AGEs 5 μL,造成AGEs組大鼠海馬損傷，Control組及SFP對照組注射等量的生理鹽水作為對照；造模前1周給予SFP組和SFP對照組大鼠5 mg· kg-1·d-1SFP腹腔注射，連續(xù)4周，AGEs組及Control組則同時給予同體積的生理鹽水，造模結(jié)束后3周進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，測定大鼠逃避潛伏期及穿越平臺次數(shù)；生化試劑盒檢測大鼠海馬超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)活性及丙二醛(MDA)水平；ELISA和Western blot法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)以及白介素-1β(IL-1β)的表達(dá)水平。結(jié)果與Control組比較，AGEs組大鼠逃避潛伏期明顯延長，穿越平臺次數(shù)減少；海馬氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平明顯升高。SFP組較AGEs組逃避潛伏期顯著降低、穿越平臺次數(shù)明顯增加；海馬組織抗氧化系統(tǒng)水平升高；炎癥因子表達(dá)減少。結(jié)論SFP作為Nrf2激動劑，能改善AGEs引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，具有神經(jīng)保護(hù)作用。

糖基化終末產(chǎn)物 萊菔硫烷 氧化應(yīng)激 p-NF-κB

糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)是蛋白質(zhì)的氨基、脂類或核酸等生物大分子和葡萄糖及其他還原糖的羰基經(jīng)過糖基化反應(yīng)生成的一類終末不可逆聚合物。AGEs在體內(nèi)隨年齡的增長不斷增多，可以與其受體(receptor for AGEs，RAGE)結(jié)合，從而激活下游信號傳導(dǎo)通路，引起氧化應(yīng)激、促炎癥反應(yīng)以及淀粉樣蛋白的沉積等阿爾茨海默病(AD)樣病理變化，也可引起糖尿病神經(jīng)病變、血管病變、腎臟病變等諸多并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[1-2]。因此，阻斷AGEs的作用或可成為AD等衰老相關(guān)疾病防治的有效手段之一。核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid derived 2-related factor 2,Nrf2)是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子[3]。近年來多項(xiàng)研究表明Nrf2激活后可以對多種疾病狀態(tài)下的神經(jīng)元起保護(hù)作用[4]。但Nrf2激活對AGEs引起的神經(jīng)元損傷作用及其機(jī)制仍不清楚，本研究擬探討Nrf2激動劑萊菔硫烷(Sulforaphane，SFP)對AGEs所致的海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用，并從氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來探討其相關(guān)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物 40只健康成年雄性Wistar大鼠購自山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動物中心，體重250～280 g。給予標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動物飼料喂養(yǎng)1周后繼續(xù)自由進(jìn)食和飲水，室溫約25℃，濕度約50%。

1.1.2 主要試劑和儀器 SFP購自加拿大多倫多TRC公司；AGEs-BSA(10 mg/ml)購自Biovision公司，小鼠抗IL-1β多克隆抗體購自CST公司，兔抗TNF-α多克隆抗體購自ImmunoWay生物公司產(chǎn)品， SOD、GSH-Px、CAT及MDA試劑盒購自南京建成生物工程研究院。免疫組化二抗、DAB顯色試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，小鼠抗β-actin多克隆抗體購自美國Santa Cruz公司，組織總蛋白抽提試劑盒、BCA濃度測定試劑盒以及化學(xué)發(fā)光法(ECL)發(fā)光液為上海申能博彩產(chǎn)品，倒置相差顯微鏡為德國Leica公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 動物分組與模型建立 40只Wistar大鼠被隨機(jī)分為生理鹽水組(Control組)、SFP對照組、AGEs組與SFP組，每組大鼠各10只；大鼠麻醉后固定于立體定向儀上，頭部備皮消毒，在顱頂正中線位置切開，采用微量注射泵海馬立體定向注射法[5]；AGEs組和SFP組大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)分別注射AGEs 5 μL，造成AGEs海馬損傷，Control組和SFP對照組按照同樣方法注射等量生理鹽水作為海馬損傷模型的空白對照；造模前1周以5 mg· kg-1·d-1給予SFP組和SFP對照組腹腔注射SFP，連續(xù)給藥4周，AGEs組、Control組則同時給予腹腔注射同樣體積的生理鹽水作為空白對照。

1.2.2 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) 水迷宮為一圓形水池，平均分為4個象限，將平臺置于第一象限的中央；造模3周后5 d開始水迷宮試驗(yàn)，前4 d為定向航行試驗(yàn)，在同一時間段內(nèi)分別訓(xùn)練4次；訓(xùn)練開始前在水迷宮池壁分別標(biāo)4個方向的入水點(diǎn)，將平臺置于西南象限正中，向水池中注入牛奶并高于平臺，然后把大鼠從4個入水點(diǎn)放進(jìn)迷宮若干次，訓(xùn)練大鼠尋找水下的平臺的能力；第5 d任意選擇1個入水點(diǎn)把大鼠放入水池，記錄其每次找到平臺的時間即為逃避潛伏期(Escape latency，EL)，并記錄大鼠60 s內(nèi)穿越平臺的次數(shù)。

1.2.3 標(biāo)本采集 水迷宮試驗(yàn)結(jié)束后3%苯巴比妥腹腔注射麻醉大鼠，剪開胸腔，從左心室灌入生理鹽水的同時剪開右心耳，等清亮液體從右心耳流出，然后斷頭取腦，分離海馬用液氮保存，用于抗氧化酶生化試劑盒、ELISA以及Western blot檢測。

1.2.4 SOD、GSH-Px、CAT酶活性，MDA水平檢測 準(zhǔn)確稱取待測海馬組織，按照重量體積比1:9加冰生理鹽水制成10%海馬組織勻漿，嚴(yán)格按照生化試劑盒說明書檢測SOD活性、GSH-Px酶活性、CAT酶活性和MDA水平。其中SOD酶活性檢測采用WT-1法，二硫代二硝基甲苯酸法檢測GSH-Px酶活性，采用鉬酸銨法檢測CAT酶活性，硫代巴比妥酸法測定MDA水平。

1.2.5 Western印跡及ELISA法檢測TNF-α和IL-1β表達(dá)水平 取冷凍好的海馬組織提取蛋白，二喹啉甲酸(BCA)法測定提取蛋白濃度，將蛋白注入凝膠孔內(nèi)，經(jīng)聚丙烯酰氨凝膠電泳轉(zhuǎn)移到聚偏乙烯(PVDF)膜上，然后采用封閉液封閉，10 mL的一抗稀釋液孵育，4 ℃過夜，第2 d采用Tris鹽酸緩沖液(TBST)洗膜3次，然后加入到同辣根過氧化酶結(jié)合的二抗于室溫下一起孵育1 h;TBST洗膜3次后將膜置于X線片與增感屏接觸，照相和條帶密度掃描采用Alpha Imager 2000凝膠圖像分析系統(tǒng)(美國Alpha innotech公司產(chǎn)品)，最后計(jì)算目的蛋白表達(dá)相對水平：相對系數(shù)=目的帶表達(dá)強(qiáng)度/β-actin表達(dá)強(qiáng)度，從而半定量分析;應(yīng)用ELISA試劑盒測定IL-1β和TNF-α的水平，具體按說明書步驟操作;最后用分光光度計(jì)在450 nm 波長下測吸光度(A) 值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)曲線計(jì)算炎癥因子TNF-α和IL-1β水平。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)動物生存情況 實(shí)驗(yàn)過程中AGEs組大鼠死亡2只：1只死于手術(shù)時出血過多可能造成的顱內(nèi)壓增高；1只死于立體定向注射前麻醉過深；SFP組大鼠死亡1只，死于麻醉過深，死亡大鼠分別給以相應(yīng)的補(bǔ)充。

2.2 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) AGEs組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力顯著降低，表現(xiàn)為試驗(yàn)第5 d逃避潛伏期較Control組顯著延長(P<0.01)，穿越平臺次數(shù)明顯減少(P<0.01),SFP組較AGEs組逃避潛伏期明顯減少(P<0.05)，穿越平臺次數(shù)增加(P<0.01)(圖1)。

圖1 各組大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)第5d逃避潛伏期以及穿越平臺的次數(shù) 與Control組比較，?P<0．01；與SFP組比較，△P<0．05

2.3 海馬SOD、GSH-Px、CAT酶活性及MDA水平 與Control組比較，AGEs組大鼠海馬組織SOD、GSH-Px、CAT酶活性明顯降低(P<0.01)，而MDA水平顯著升高(P<0.01)；SFP組較AGEs組SOD、GSH-Px、CAT酶活性顯著升高(P<0.05)，而MDA水平下降(P<0.05)(表1)。

表1 各組大鼠海馬組織SOD、GSH-Px及CAT酶活性及MDA水平

注：與Control組比較，*P<0.01；與SFP組比較，△P<0.05,▲P<0.01

2.4 ELISA法檢測海馬炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)水平 AGEs組TNF-α及IL-1β表達(dá)水平較Control組顯著升高(P<0.01)，SFP組TNF-α及IL-1β表達(dá)水平較AGEs組顯著降低(P<0.01)(圖2)。

圖2 ELISA法檢測各組大鼠海馬組織TNF?α及IL?1β的表達(dá)水平 與Control組比較，?P<0．01；與SFP組比較，△P<0．05

2.5 Western blot檢測大鼠海馬組織TNF-α及IL-1β表達(dá)水平 AGEs組TNF-α及IL-1β表達(dá)水平較Control組顯著升高(P<0.01)，SFP組TNF-α及IL-1β表達(dá)水平較AGEs組顯著降低(P<0.01)(圖3)。

圖3 Westernblot法檢測各組大鼠海馬組織TNF?α及IL?1β的表達(dá)水平 與Control組比較，?P<0．01；與SFP組比較，△P<0．05

3 討 論

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，高糖、高脂等西方飲食越來越多被人們食用，而西方飲食富含糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)與人類健康密切相關(guān)，故研究AGEs對人體的危害及防治具有重要意義。AGEs隨個體年齡的增長在體內(nèi)不斷累積，可以引起許多毒性反應(yīng)，AGEs直接修飾蛋白質(zhì)、脂肪以及氨基酸，可改變其結(jié)構(gòu)與功能，還可以與其受體(receptor for AGEs，RAGE)結(jié)合，激活下游信號傳導(dǎo)通路，引起氧化應(yīng)激和促炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，促進(jìn)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、糖尿病神經(jīng)病變、腎臟病變等諸多并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[5-6]。

Moris水迷宮實(shí)驗(yàn)是當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的一種評估嚙齒類動物學(xué)習(xí)和記憶能力的實(shí)驗(yàn)方法[7]。根據(jù)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)本研究所采用的Nrf2激動劑萊菔硫烷(SFP)具有增加認(rèn)知能力的作用，具體表現(xiàn)為與AGEs組大鼠比較，逃避潛伏期(EL)和大鼠經(jīng)過平臺所在位置的次數(shù)分別顯著縮短和增加，而SFP處理的大鼠則在實(shí)驗(yàn)過程中表現(xiàn)顯著改善。以上結(jié)果表明SFP可以改善大鼠海馬注射AGEs后受損的空間學(xué)習(xí)記憶能力。

有研究表明氧化應(yīng)激是AD進(jìn)展過程中的最早期事件[8]。過量的AGEs在腦內(nèi)蓄積，與 RAGE結(jié)合后導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)等氧化產(chǎn)物的積聚，引起腦組織氧化損傷；ROS產(chǎn)生可以誘導(dǎo)IL-1β、IL-6以及TNF-α等多種細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)[9]。SOD、GSH-Px及CAT等作為體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)，可以有效地清除機(jī)體活性氧類和過氧化物的過度產(chǎn)生，也間接地反映了機(jī)體清除氧自由基、保護(hù)機(jī)體免受氧自由基氧化損傷的能力。MDA是體內(nèi)脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，反映脂質(zhì)過氧化的水平。AGEs可以造成大鼠腦組織和SH-SY5Y細(xì)胞SOD、GSH-Px、CAT活性降低，MDA水平增加[10]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明，AGEs海馬注射可以造成大鼠海馬內(nèi)SOD、GSH-Px及CAT活性降低；Nrf2激動劑SFP腹腔注射可以明顯增加SOD、GSH-Px及CAT的活性，顯著降低海馬內(nèi)MDA的水平。提示Nrf2激活在對AGEs造成的氧自由基生成和氧化應(yīng)激中具有保護(hù)作用。IL-1β及TNF-α是重要的神經(jīng)炎癥因子之一，AGEs可以引起大鼠腦組織內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子IL-1β及TNF-α表達(dá)水平增加，阻斷RAGE可以改善AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明AGEs海馬注射可以引起IL-1β及TNF-α表達(dá)水平較Control組明顯增加，SFP組炎癥因子表達(dá)水平明顯降低，提示SFP可以減輕海馬內(nèi)炎癥反應(yīng)。有研究表明，AGEs與RAGE結(jié)合后激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear transcription factor,NF-κB)表達(dá)，從而進(jìn)一步上調(diào)多種炎癥因子比如IL-1β及TNF-α的產(chǎn)生；NF-κB還可以誘導(dǎo)氧自由基的生成[12]。因此，氧自由基、炎癥因子及其它炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而引起AD等疾病的發(fā)生發(fā)展。未來將進(jìn)一步探討Nrf2在抗炎、抗氧化中可能存在的信號通路。

Nrf2作為機(jī)體內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白,在氧化應(yīng)激條件下可發(fā)生核轉(zhuǎn)位,與抗氧反應(yīng)元件ARE結(jié)合, 從而啟動下游一系列抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄, 提高抗氧化酶表達(dá)水平，發(fā)揮抗氧化作用。大量研究表明，Nrf2誘導(dǎo)劑具有神經(jīng)保護(hù)作用，在AD等神經(jīng)退行性疾病模型中能減緩氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)。激活Nrf2-ARE通路而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用越來越受研究者重視。SFP是Nrf2通路的誘導(dǎo)劑，在西蘭花等十字花科蔬菜中大量存在，大量研究表明SFP激活Nrf2的機(jī)制主要是改變Keap1半胱氨酸殘基的構(gòu)象，Nrf2入核積累并激活下游抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄；SFP還能提高細(xì)胞內(nèi)激酶活性，從而使Nrf2磷酸化或調(diào)節(jié)Nrf2的活性[13], 誘導(dǎo)II相酶的表達(dá)；在糖尿病心肌病模型中SFP能上調(diào)Nrf2表達(dá)和下游NQO1和HO-1基因的轉(zhuǎn)錄[14]；SFP能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡,降低ROS的產(chǎn)生,增加Nrf2和下游HO-1等抗氧化酶的表達(dá)水平。此外,在腎功能障礙、肝纖維化和腫瘤等模型中SFP能減緩氧化應(yīng)激, 改善炎癥反應(yīng)。臨床研究顯示, 口服SFP能增加上呼吸道中抗氧化酶的表達(dá)水平,如NQO1、HO-1、GSTM1和GSTP1等[16]。

本研究通過建立AGEs海馬損傷大鼠模型，并采用Nrf2激動劑SFP干預(yù)，發(fā)現(xiàn)SFP可以顯著改善大鼠學(xué)習(xí)記憶功能，減緩海馬內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，揭示了Nrf2在神經(jīng)保護(hù)作用中的可能機(jī)制。隨著Nrf2激活對腦損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制的深入研究，Nrf2或可成為AD等神經(jīng)退行疾病防治的關(guān)鍵靶點(diǎn)。我們將進(jìn)一步探討Nrf2激活對神經(jīng)保護(hù)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為其應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的治療提供理論依據(jù)。

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NeuroprotectiveeffectsofNrf2agonistonAGEsinducedhippocampusinjurybyattenuatingoxidativestressandneuroinflammation

DongSiqin,XuSong,HouXunyao,etal.

DepartmentofSenileNeurology,ShandongProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021

ObjectiveTo investigate the protective effects of the Nrf2 agonist sulforaphane(SFP) on the advanced glycation products(AGEs)-induced oxidative stress and neuroinflammation and the related mechanisms.MethodsFourty Wistar rats were randomly divided into 4 groups: normal control(Control), SFP control, AGEs and SFP groups. The bilateral hippocampus of rats in AGEs group and SFP group were injected AGEs to make injuring rat models. Control group and SFP group were intraperitoneal injected SFP 5 mg·kg-1·d-1for 4 weeks before the animal models were produced, rats in AGEs and Control groups were injected equal volume of saline intraabominally. Morris water maze was used for testing escape latency and the number of crossing,related kits were used for detecting superoxide dismutase(SOD) activity, glutathione peroxidase(GSH-Px) activity, catalase(CAT) and malondialdehyde(MDA) content in the hippocampus, Western blot and enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) were used for detecting the expression level of neuroinflammation factors, tumor necrosis factor(TNF-α) and interleukin-1 beta(IL-1β).ResultsCompared with Control group, EL elevated, the number of crossings decreased, oxidative stress and neuroinflammatory cytokines levels increased significantly in AGEs induced injury rats. Compared with AGEs group, SFP obviously decreased EL, increased the number of crossings,increased SOD, GSH-Px, CAT activity and decreased MDA content, reduced the expression TNF-αand IL-1βin SFP group.ConclusionNrf2 agonist SFP obviously improved cognitive function in AGEs induced brain injury, also improved the antioxidant ability, lowered inflammation levels in the brain, and had neuroprotective effect.

Advanced glyctions(AGEs) Sulforaphane(SFP) Oxidative stress Inflammation

R742

A

1007-0478(2017)05-0388-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.002

(2016-12-21收稿)