鄭剛

心力衰竭(heart failure，HF)是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損進(jìn)而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征。HF在世界人口患病、死亡及醫(yī)療支出中占據(jù)重要比重[1]。肝臟是人體酶最豐富的臟器，酶蛋白含量約占肝臟總蛋白含量的2/3，不少酶是由肝臟合成并由肝膽系統(tǒng)排泄。轉(zhuǎn)氨酶的作用為催化氨基酸的α-氨基酸和α-酮酸的氨基互換。任何一種氨基酸在進(jìn)行轉(zhuǎn)氨基作用時(shí)，都由專一的轉(zhuǎn)氨酶催化[2]。HF患者，由于心排血量減少及體循環(huán)瘀血使肝細(xì)胞缺氧缺血，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞膜通透性增加，線粒體呼吸功能降低使ATP生成減少，鈉/鉀泵不能充分運(yùn)轉(zhuǎn)，造成肝細(xì)胞水腫、肝細(xì)胞能量代謝障礙，溶酶體腫脹破裂及溶酶體酶釋放，而導(dǎo)致肝細(xì)胞溶解、壞死等[3]。以上這些病理生理改變均可通過臨床肝功能檢查(liver function tests，LFTs)所發(fā)現(xiàn)，HF患者LFTs異常的發(fā)生率和LFTs異常對(duì)臨床預(yù)后判斷價(jià)值越來越引起人們重視。

1 LFTs異常發(fā)生率和臨床意義

1.1 LFTs異常的一般情況

一項(xiàng)系統(tǒng)回顧一般人群LFTs異常發(fā)生與臨床預(yù)后研究，入選了37項(xiàng)在2000—2014年發(fā)表的報(bào)告了LFTs異常發(fā)生率的文獻(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在普通人群中LFTs異常的發(fā)生率在10.0%～21.7%。在LFTs異常的隊(duì)列中，有嚴(yán)重肝臟疾病者相對(duì)較低(<5%)。大部分LFTs異常的原因不明。在無法解釋的LFTs異?；颊咧校ｋU(xiǎn)因素包括肥胖、胰島素抵抗。LFTs異常最常見的病因是非酒精性脂肪肝、其次是飲酒和病毒感染。研究者認(rèn)為，LFTs異常與多種臨床預(yù)后相關(guān)，但不一定與嚴(yán)重肝病相關(guān)[4]。

另一項(xiàng)對(duì)住院的HF患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，按照紐約心功能分級(jí)(NYHA)進(jìn)行分組的NYHA Ⅲ級(jí)組與NYHA Ⅳ級(jí)組在總蛋白(ALB)和左室收縮末容積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)進(jìn)行分組的重度HF組和輕度HF組在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、N末端B型利鈉肽前體(NT-pro-BNP)、ALB、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且兩組合并瘀血肝的例數(shù)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，HF患者中普遍存在肝功能損害，因此在制定治療方案時(shí)應(yīng)予以充分地評(píng)價(jià)和重視[5]。

1.2 急性心力衰竭(AHF)

Biegus等[6]調(diào)查了AHF人群LFTs異常發(fā)生率和對(duì)預(yù)后判斷的臨床價(jià)值，在入選的189例AHF患者中LFTs檢查發(fā)現(xiàn)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)異常占46%、ALT異常占31%、總膽紅素(TBIL)異常占33%。僅有29%的AHF患者LFTs在正常范圍內(nèi)。在多變量Cox模型中，ALB降低和AST及ALT水平升高>3倍與AHF患者的180 d死亡相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血清TBIL、B型利鈉肽(BNP)、LVEF和心率可以預(yù)測(cè)HF患者再住院的風(fēng)險(xiǎn)。多變量分析顯示，HF患者在住院期間血清TBIL>1.3 mg/dl可以獨(dú)立預(yù)測(cè)HF加重再住院；血清TBIL>1.3 mg/dl或LVEF<35%的患者比無此兩項(xiàng)患者發(fā)生再住院危險(xiǎn)多87%[7]。

SURVIVE研究對(duì)1 327例AHF患者進(jìn)行LFTs檢驗(yàn)，肝功能檢驗(yàn)定義為行基線測(cè)定及應(yīng)用正性肌力藥物后1、3、5及31 d時(shí)行轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶(AP)的測(cè)定。該研究中46%的AHF患者出現(xiàn)肝功能異常。基線水平異常的AST或ALT與循環(huán)系統(tǒng)及外周組織的低灌注體征一致：有更低的舒張壓，較快的心率，更常見的外周組織濕冷，較低的LVEF；較高的BNP水平。而異常的AP與循環(huán)系統(tǒng)充血密切相關(guān)：更常見的外周組織水腫，腹腔積液，三尖瓣反流及高的BNP水平。與基線轉(zhuǎn)氨酶正?；颊呦啾?，基線轉(zhuǎn)氨酶異?；颊?1 d死亡升高1倍(17.6% 比 8.4%，P<0.001)，180 d死亡率也明顯升高(31.6% 比 22.4%，P<0.001)。AP升高患者31 d死亡率無明顯改變，而180 d死亡率則明顯高于AP正常者(23.5%比 34.9%，P=0.001)。通過多變量分析排除其他變量的影響后，與AHF患者180 d死亡率相關(guān)的臨界值A(chǔ)LT為55 IU/L，AST為66 IU/L，AP為149 IU/L。該研究提示，測(cè)定LFTs對(duì)判定AHF的機(jī)制有重要意義：AP升高提示回心血量過多，而轉(zhuǎn)氨酶升高表明心輸出量不足；同時(shí)能幫助臨床醫(yī)生在HF早期制定正確的處理方案。一旦肝功能指標(biāo)升高，表明該患者長期預(yù)后不佳，需要長期的積極治療[8]。

Pre-RELAX-AHF研究對(duì)234例AHF患者基線和住院期間的LFTs指標(biāo)進(jìn)行分析，終點(diǎn)是第5天 HF加重，60 d死亡或再住院率和180 d死亡?；颊咂骄?70±10)歲，男性56%，73%的患者NYHA心功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)。LFTs異常表現(xiàn)為ALT(12%)、AST(21%)、AP(12%)和TBIL(19%)升高，而血清ALB(25%)和總蛋白(9%)降低。住院期間指標(biāo)變化很小?；€ALT和AST水平與180 d死亡率和第5天HF加重相關(guān)。 ALT與180 d死亡相關(guān)，但與HF惡化無關(guān)。TBIL僅與HF惡化相關(guān)[9]。Vyskocilova等[10]對(duì)8 818例AHF患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，76%的AHF患者存在LFTs異常(TBIL為34%、GGT為44%、AP為20%和ALT為35%)。與輕度AHF和肺水腫相比，心原性休克更容易發(fā)生LFTs異常。LFTs異常與AHF嚴(yán)重程度相關(guān)。

Vakilian等[11]對(duì)100例AHF患者研究顯示，住院的AHF患者52%發(fā)生LFTs異常，其中87%為轉(zhuǎn)氨酶升高。在出院前88%的患者LFTs好轉(zhuǎn)。LFTs異常與LVEF呈反比，但與超聲心動(dòng)圖心室舒張功能參數(shù)無關(guān)。LFTs異常與AHF患者3個(gè)月再住院危險(xiǎn)相關(guān)，AST升高水平與AHF患者使用正性肌力藥物相關(guān)。PROTECT研究對(duì)住院和出院后AHF患者LFTs變化進(jìn)行連續(xù)觀察，結(jié)果顯示，住院時(shí)LFTs異常發(fā)生率AST為20%、ALT為12%和ALB為40%；在第14天時(shí)：AST為15%、ALT為9%和ALB為26%。在住院期間AHF患者LFTs異常與住院死亡率相關(guān)；住院和出院后的LFTs異常與180 d死亡相關(guān)。分析LFTs變化軌跡發(fā)現(xiàn)，第3天患者AST升高和第4天白蛋白降低可以獨(dú)立預(yù)測(cè)180 d死亡危險(xiǎn)[12]。

在ASCEND-HF研究中4 228例AHF患者有LFTs資料可供分析，發(fā)生LFTs異常情況：TBIL為42%、AST為30%和ALT為22%。LFTs異常多發(fā)生在年輕、體質(zhì)指數(shù)低、LVEF低的患者。在多變量模型中，TBIL升高與30 d死亡和HF再住院相關(guān)(HR：1.17)，而與180 d死亡無關(guān)。與膽紅素正常者相比，TBIL升高與30 d死亡、HF再住院和180 d死亡相關(guān)。但AST和ALT升高與AHF患者的預(yù)后無關(guān)。該研究提示住院的AHF患者40%以上發(fā)生LFTs異常，在校正可能的影響因素后，發(fā)現(xiàn)僅膽紅素升高可以獨(dú)立預(yù)測(cè)不良預(yù)后[13]。

1.3 慢性心力衰竭(CHF)

CHARM研究對(duì)2 679例有癥狀的CHF患者的LFTs進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，CHF人群中ALT升高為3.1%、ALB降低為18.3%、TBIL升高為13.0%。在多變量分析中。TBIL升高可預(yù)測(cè)心血管死亡、HF再住院和全因死亡。在校正其他因素后，TBIL升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)不良預(yù)后。該研究提示，在CHF患者，膽紅素水平的升高可預(yù)測(cè)死亡危險(xiǎn)[14]。Poelzl等[15]對(duì)1 032例非臥床CHF患者進(jìn)行36個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積性肝酶升高發(fā)生率為19.2%，轉(zhuǎn)氨酶升高為8.3%。膽汁淤積性肝酶升高與HF嚴(yán)重程度相關(guān)，而轉(zhuǎn)氨酶升高與HF嚴(yán)重程度無關(guān)。TBIL、GGT和AP與不良預(yù)后相關(guān)。在雙變量模型中，在校正了各種臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)后，GGT和ALB可以獨(dú)立預(yù)測(cè)不良事件的發(fā)生。

另一項(xiàng)為區(qū)分AHF和CHF患者LFTs指標(biāo)差別的研究，選取了NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)HF患者137例，按是否發(fā)生AHF分為AHF組和CHF組。住院期間檢測(cè)各項(xiàng)基本資料和LFTs，觀察住院心原性死亡發(fā)生率。結(jié)果顯示，AHF組的ALT、AST高于CHF組，GGT、ALB、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)低于CHF組(P<0.05)，ALB、TP兩組無顯著差異。該研究提示，AHF患者以ALT、AST升高為主，CHF以GGT、TBIL、DBIL、IBIL升高，ALB降低為主[16]。

1.4 射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭(EFRHF)

EVEREST研究入選了LVEF≤40%并且沒有原發(fā)性肝病的EFRHF患者，在基線、出院第7天和出院后測(cè)定LFTs。復(fù)合終點(diǎn)包括全因死亡和心血管死亡或首次因HF住院。結(jié)果顯示，EFRHF患者基線LFTs異常較常見，ALB為17%、AST為21%、ALT為21%、AP為23%、GGT為62%和TBIL 為26%。從基線到出院后第7天僅TBIL顯著性降低；除了AP外，所有LFTs指標(biāo)均獲得改善?；€時(shí)ALB降低和TBIL升高與全因死亡升高相關(guān)；住院期間ALB降低和TBIL升高與全因死亡、心血管死亡和因HF住院危險(xiǎn)增加相關(guān)。該研究提示，EFRHF患者LFTs異常多見并出院后仍持續(xù)?；€和住院期間白蛋白和總膽紅素改變可以提供有關(guān)預(yù)后的信息[17]。

2 肝功能異常與血流動(dòng)力學(xué)關(guān)系

為了探討HF患者LFTs異常與血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，van Deursen等[18]對(duì)323例HF患者進(jìn)行了基線LFTs測(cè)定和右心導(dǎo)管檢查并且隨訪到死亡。結(jié)果顯示，在多變量分析中，所有LFTs測(cè)定指標(biāo)均與右心導(dǎo)管測(cè)定中心靜脈壓(CVP)相關(guān)；CVP升高可以預(yù)測(cè)GGT(r=0.336，P<0.001)和TBIL(r=0.370，P<0.001)升高。 只有AST(r=-0.177，P<0.01)、ALT(r=-0.130，P<0.05)和TBIL(r=-0.158，P<0.01)水平的升高與心臟指數(shù)降低和CVP升高相關(guān)。該研究提示，有創(chuàng)的右心導(dǎo)管測(cè)定證實(shí)，HF患者發(fā)生LFTs異常反映了不良的血流動(dòng)力學(xué)狀況。

Megalla等[19]對(duì)188例右心衰竭患者進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右心室舒張壓高和右心室功能不全與LFTs異常發(fā)生顯著相關(guān)。提示，HF患者發(fā)生LFTs異常通常是由于肝臟瘀血所致。Biegus等[6]對(duì)21例AHF患者進(jìn)行有創(chuàng)右心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)，僅血TBIL水平與右心房壓升高獨(dú)立相關(guān)。

ESCAPE研究對(duì)AHF患者從基線起，在7個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定LFTs和進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，AHF患者基線LFTs異常發(fā)生率較高(ALB 23.8%，AST 23.5%，ALT 23.8%和TBIL 36.1%)。隨訪6個(gè)月時(shí)，LFTs異常發(fā)生百分比明顯降低。與正常LFTs相比，LFTs異常者TBIL水平升高與心臟指數(shù)降低(1.80 比 2.1，P<0.001)和CVP升高(14.2 比 12.0，P=0.03)顯著相關(guān)。該研究提示，在AHF人群中，LFTs異常常見，是血流動(dòng)力學(xué)受損的一種標(biāo)志[20]。

3 對(duì)可逆性腎功能衰竭的識(shí)別

在臨床中準(zhǔn)確識(shí)別由HF誘導(dǎo)的急性腎功能衰竭和由固有的腎臟疾病所致的腎功能衰竭非常困難。對(duì)兩種不同原因所致的腎功能衰竭鑒別有重要的臨床意義，因?yàn)镠F誘導(dǎo)的腎功能不全是與多種因素有關(guān)的病理生理過程，當(dāng)HF被糾正后，腎功能將可逆地恢復(fù)。HF誘導(dǎo)的腎功能不全與HF誘導(dǎo)的LFTs異常有許多相似之處，肝臟和腎臟有一個(gè)共同的循環(huán)環(huán)境，只要HF誘導(dǎo)LFTs異常就有可能發(fā)生HF誘導(dǎo)腎功能異常。

Brisco等[21]對(duì)823例住院HF患者進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析，腎功能改善定義為估測(cè)腎小球?yàn)V過率(eGFR)改善20%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBIL水平(OR：2.2，P<0.001)、AST(OR：1.8，P=0.004)和ALT(OR：2.1，P=0.001)顯著與可逆腎功能不全相關(guān)。在基線有腎功能不全(eGFR≤45 ml·min-1·1.73 m-2)患者中，LFTs異常和可逆腎功能不全強(qiáng)相關(guān)(BIL：OR： 5.1，P<0.001、AST：OR：2.9，P=0.005和ALT：OR：4.8，P<0.001)。該研究提示，輕度LFTs異常與HF患者可逆腎功能不全相關(guān)。在缺少直接識(shí)別HF誘導(dǎo)腎功能不全時(shí)，HF誘導(dǎo)LFTs異常可以作為鑒別HF誘導(dǎo)腎功能不全的一種簡單方法。

BEST試驗(yàn)探討了是否可以采用HF患者出現(xiàn)的輕度LFTs異常來識(shí)別門診穩(wěn)定HF患者可逆性腎功能衰竭。腎功能改善的定義為從基線到隨訪3個(gè)月時(shí)eGFR增加20%。研究結(jié)果顯示，TBIL、AST和ALT升高與充血和灌注不良特征相關(guān)。在12%的患者中發(fā)生腎功能改善，這種腎功能的改善多發(fā)生在BIL(OR：1.5，P=0.003)，ALT(OR：1.4，P=0.010)和AST(OR：1.4，P=0.01)升高的患者中。在包括3個(gè)LFTs參數(shù)和基線充血/灌注不良的特征模型中，BIL(OR：1.6，P=0.001)和ALT(OR：1.7，P<0.001)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)腎功能改善相關(guān)[22]。

4 肝功能異常發(fā)生機(jī)制和組織分型

HF患者發(fā)生LFTs異常的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：(1)靜脈壓升高，導(dǎo)致肝靜脈血回流受阻，造成肝瘀血。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標(biāo)包括：AP、GGT和IBIL的顯著升高。(2)心排血量減少，造成缺血性肝損害。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標(biāo)包括：AST、ALT和DBIL的顯著升高。(3)肝臟長期瘀血及缺血，造成肝臟結(jié)構(gòu)及功能的變化。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標(biāo)包括：除上述改變外，可出現(xiàn)ALB降低[23]。

Moreira-Silva等[24]為了探討AHF患者發(fā)生肝細(xì)胞溶解(liver cytolysis)的特征和對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列分析。結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)(OR： 3.235)、住院時(shí)心率快(OR： 1.028)，皮膚濕冷(OR：7.12)和LVEF<30%(OR：2.316)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)肝細(xì)胞溶解發(fā)生。在肝細(xì)胞溶解組經(jīng)常發(fā)生死亡(27.6%比 15.1%，P=0.014)。在生存分析中，在校正年齡、男性和心臟瓣膜病、精神狀態(tài)和心輸出量后，肝細(xì)胞溶解可以獨(dú)立預(yù)測(cè)90 d死亡。該研究提示，肝細(xì)胞溶解是全身低灌注的一種表現(xiàn)；HF患者存在心房顫動(dòng)、心動(dòng)過速和LVEF<30%易發(fā)生肝細(xì)胞溶解；肝細(xì)胞溶解與HF患者預(yù)后不良相關(guān)。

另一項(xiàng)研究探討了晚期HF患者肝臟病理和組織學(xué)改變，該研究入選了61例接受了左室輔助裝置或接受了心臟移植的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，79.7%的患者發(fā)生了肝纖維化，其中47%有嚴(yán)重的肝纖維化。與無肝纖維化患者相比，發(fā)生肝纖維化的患者更容易發(fā)生腎功能衰竭，中度到重度的三尖瓣反流和瘀血及缺血LFTs異常。該研究提示，晚期HF患者常發(fā)生肝纖維化；發(fā)生肝細(xì)胞纖維化的患者預(yù)后不良[25]。CHF引起肝臟的病理和組織學(xué)改變均通過肝活檢來確定，包括：肝竇的擴(kuò)張、肝細(xì)胞周纖維化、肝細(xì)胞間質(zhì)纖維化、最后發(fā)展為心原性肝硬化?？筛鶕?jù)肝活檢結(jié)果，對(duì)CHF患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。與HF患者肝臟充血相關(guān)的肝臟組織學(xué)改變?cè)u(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括：0期：肝臟無纖維化；1期：肝細(xì)胞纖維化前期；2期：肝細(xì)胞間質(zhì)纖維化和3期：再生結(jié)節(jié)。Louie等[26]對(duì)19例CHF患者進(jìn)行肝活檢發(fā)現(xiàn)，13例為2期的肝細(xì)胞間質(zhì)纖維化，6例為3期的再生結(jié)節(jié)。16例CHF患者接受心臟移植后存活1年。僅有3例在接受心臟移植后又發(fā)生慢性肝病的癥狀和體征，這些患者在心臟移植前的活檢檢查至少為2期肝細(xì)胞間質(zhì)纖維化。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞間質(zhì)纖維化與心臟移植后存活率和肝病無關(guān)。

5 小結(jié)

HF是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段。近年HF的發(fā)病率持續(xù)增長，已成為21世紀(jì)最重要的心血管綜合征。由于肝臟有門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血液供應(yīng)系統(tǒng)，所以肝臟受血流動(dòng)力學(xué)紊亂的影響小于其他重要器官，LFTs檢查可以間接反映出HF引起肝臟病變的病理生理機(jī)制，也可以判定HF患者嚴(yán)重程度，最重要的是可以預(yù)測(cè)HF患者的預(yù)后。充血性肝損傷是由于肝靜脈壓升高所致，多見于CHF。組織學(xué)改變主要為肝竇擴(kuò)大、肝細(xì)胞被從肝竇溢出的紅細(xì)胞取代。肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死核凋亡，在晚期可以進(jìn)展為肝硬化。充血性肝病LFTs主要表現(xiàn)為血清膽汁淤積標(biāo)志物升高，包括AP、GGT和IBIL顯著的升高。急性心原性肝損傷多見于AHF，組織學(xué)特征是肝細(xì)胞溶解。LFTs檢查主要發(fā)生異常的指標(biāo)包括：AST、ALT和DBIL顯著升高[27]。充血性肝病和急性心原性肝損傷所引起LFTs異常均可以獨(dú)立判斷HF的嚴(yán)重程度；均可預(yù)測(cè)HF患者心血管事件、全因死亡率、心血管死亡和因HF再住院的危險(xiǎn)。

利益沖突：無