康月花 劉穎嫻 方理剛 劉永太 陳未 嚴曉偉 方全

100730 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

患者，女性，42歲，因“反復咯血10年，黑矇1年”于2016年7月27日入院。近10年來患者反復出現(xiàn)痰中帶血，好發(fā)于冬季，口服“云南白藥”后好轉(zhuǎn)。2015年患者活動中出現(xiàn)頭暈、黑矇，測血壓90/60 mmHg，平臥休息后好轉(zhuǎn)，癥狀反復發(fā)作。2016年初患者頭暈、黑矇發(fā)作頻繁，伴活動耐力減低，血壓下降，最低70/50 mmHg。2016年7月我院門診超聲心動圖示重度肺高壓，動脈導管未閉。為進一步診治收入院。既往史：雙腕關節(jié)腫痛1年?；橛罚涸?產(chǎn)0，兩次妊娠均出現(xiàn)胎心停搏。入院查體：血壓85/59 mmHg，心率70 次/min，SpO289%@RA，口唇、四肢末端輕度紫紺，雙足杵狀趾明顯，雙下肢輕度對稱性、可凹性水腫，雙腕關節(jié)腫脹、壓痛(+)，右側(cè)皮溫升高。胸骨左緣第2～4肋間Ⅲ～Ⅳ級收縮期雜音，P2亢進，可聞及第3心音。輔助檢查：心電圖示電軸右偏，右室高電壓(圖1)。超聲心動圖示符合先天性心臟病動脈導管未閉(右向左分流可能大)，重度肺高壓，右心增大，右室肥厚，主肺動脈及左右肺動脈增寬(圖2)。CT肺動脈成像符合動脈導管未閉(圖3)。

分析患者中年女性，以肺循環(huán)瘀血(痰中帶血)、體循環(huán)灌注不足(黑矇、低血壓)和紫紺為主要表現(xiàn)，查體示指脈氧飽和度顯著下降，可見杵狀趾，超聲心動圖及CT肺動脈成像提示動脈導管未閉，重度肺動脈高壓，右心增大，右室肥厚。先天性心臟病相關肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease，PAH-CHD)臨床分為4大類：艾森曼格綜合征(Eisenmenger syndrome，ES)、與體-肺循環(huán)分流相關的PAH(中至大缺損)、恰巧合并CHD的PAH(CHD為小缺損，此型類似于特發(fā)性PAH)及心臟修復術后PAH[1]。長期的左向右分流增加了肺血流量，肺血管內(nèi)皮功能受損并重構(gòu)，使得肺血管阻力進行性增加，最終分流方向轉(zhuǎn)變，形成ES。任何心內(nèi)或心外大缺損，隨時間進展，可致肺血管阻力顯著增加，由開始的左向右分流轉(zhuǎn)變?yōu)橛蚁蜃蠓至骰螂p向分流，臨床上出現(xiàn)紫紺、繼發(fā)性紅細胞增多癥和多器官病變。由此，患者診斷明確：艾森曼格綜合征，先天性心臟病動脈導管未閉?；颊叻磸桶l(fā)作頭暈、黑矇，但目前日常活動不受限，心功能NYHAⅠ級，表明右心功能仍處于代償階段，如繼續(xù)發(fā)展，右心功能失代償，終將出現(xiàn)右心衰竭。理想狀態(tài)下，應在出現(xiàn)右心衰竭之前，盡可能抑制或逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，降低肺動脈壓力，糾正為左向右分流，以期接受修補術。入院后需完善PAH相關評估：6 min步行試驗、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、動脈血氣等。治療方面，暫予持續(xù)低流量吸氧。此外，患者育齡期女性，有兩次病態(tài)妊娠史，并有雙腕關節(jié)腫痛，需篩查是否合并結(jié)締組織病。

圖1 心電圖示電軸右偏，V1導聯(lián)R/S>1，V1導聯(lián)R波+V5導聯(lián)S波>1.2 mV，右室面高電壓；Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V4導聯(lián)T波倒置

圖2 超聲心動圖示降主動脈峽部與肺動脈之間可探及導管回聲，寬約8 mm，右向左分流(A中箭頭所示)，根據(jù)三尖瓣反流速度及右房壓估測肺動脈收縮壓111 mmHg(B)

圖3 CT肺動脈成像示靜脈注入對比劑后可見主動脈弓與主肺動脈干相通，主動脈弓-降主動脈移行處稍增寬，主肺動脈干增粗

入院后完善實驗室檢查，血常規(guī)：血紅蛋白204 g/L，白細胞及血小板正常；尿檢：尿蛋白≥3.0 g/L，紅細胞80～200 個/μl；24 h尿蛋白4.57 g；尿蛋白電泳：腎小球性蛋白100%，白蛋白77.2%；血生化：白蛋白26 g/L，尿酸424 μmol/L；BNP 142 ng/L；凝血功能、血沉、高敏C反應蛋白、甲狀腺功能、血涂片均陰性；血氣@RA：pH 7.36，二氧化碳分壓49 mmHg，氧分壓55 mmHg，余大致正常。抗核抗體：(+)，核膜型，1∶80；類風濕因子：457.3 IU/ml；抗瓜氨酸抗體：507 U/ml；抗核周因子抗體：(+)；抗磷脂酶A2受體抗體及冷球蛋白陰性。6 min步行試驗：420 m。雙手放大相X線片、雙腕正位X線片、雙腎及腎靜脈B超均陰性。

分析患者紅細胞代償性增多，血氣接近2型呼衰狀態(tài)，并滿足腎病綜合征和類風濕關節(jié)炎診斷標準。然而，腎病綜合征常見繼發(fā)性因素篩查及原發(fā)性膜性腎病相關抗體篩查均未見異常。對ES的臨床表現(xiàn)進行文獻復習，ES可有多種全身并發(fā)癥：(1)高尿酸血癥，主因尿酸排泄減少，與低氧血癥和血流動力學惡化的程度成比例相關，可致痛風，極少引起腎衰，應避免應用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物；(2)膽石癥，ES患者紅細胞更新增加及直接膽紅素增高，未出現(xiàn)膽石癥癥狀前，不推薦手術；(3)脊柱側(cè)凸，可見于約25%～30%的先天性心臟病患者；(4)肥大性骨關節(jié)病，類似杵狀指，可出現(xiàn)抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體陽性，骨膜炎引起疼痛及壓痛，長骨多見；(5)低氧相關并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為全血黏滯度升高并缺鐵性貧血，紫紺刺激骨髓造血，當血紅蛋白升至200 g/L，血細胞比容大于65%時，易出現(xiàn)高黏滯血癥(頭痛、精力不集中、肌無力及乏力)；(6)腎損害，除高尿酸血癥外，偶有腎小球源性蛋白尿，尿素氮及血肌酐通常正常；(7)血栓風險，常見肺動脈血栓；(8)出血傾向，凝血障礙包括凝血酶原時間和部分凝血活酶時間增加、凝血因子減少、血小板減少，以及血小板功能異常，女性月經(jīng)過多很常見，咯血常見，可自限，肺出血較嚴重且危及生命[2]。結(jié)合患者ES明確，首先考慮腎病綜合征及關節(jié)炎是ES的并發(fā)癥，稱之為ES相關腎損害、肥大性骨關節(jié)病和低氧相關并發(fā)癥。

治療方面，除氧療外，予PAH靶向藥物聯(lián)合治療：西地那非12.5 mg/12 h起，逐漸加量至25 mg/8 h，聯(lián)合安立生坦1.25 mg/d起，逐漸加量至2.5 mg/d[3]；關節(jié)腫痛方面，對癥加用雷公藤20 mg 1天2次；未予抗凝治療。治療約1個月后，患者血壓穩(wěn)定在90/60 mmHg左右，關節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)，自然狀態(tài)下血氧飽和度可上升至93%，血紅蛋白降至178 g/L，24 h尿蛋白降至2.29 g，6 min步行試驗延長至523 m，患者出院，繼續(xù)家庭氧療及西地那非聯(lián)合安立生坦治療。隨訪至2016年12月，復查超聲心動圖示左向右為主的雙向分流，肺動脈收縮壓降為86 mmHg。擬繼續(xù)隨訪，評估心臟修復術可能性及時機。

分析ACC/AHA指南提出，使用肺血管擴張劑的高級別治療可能對ES患者有益。PAH的3種病理生理機制包括內(nèi)皮素途徑、一氧化氮途徑及前列環(huán)素途徑，分別對應著PAH高級別治療中的內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑及前列環(huán)素衍生物。BREATHE-5是一項隨機對照試驗，驗證了波生坦的有效性和安全性，受試者均為心功能NYHA Ⅲ級以上的ES患者，波生坦治療16周后肺血管阻力顯著下降，6 min步行距離顯著增加，且接受高級別治療患者的死亡風險更低。在對229例ES患者進行的一項回顧性分析中，68例患者接受了波生坦、西地那非或依前列醇的治療，中位隨訪4年，52例患者死亡，僅2例死亡發(fā)生于高級別治療期間。綜上，高級別治療可能改善PAH預后。

先天性心臟病出現(xiàn)ES提示嚴重肺血管病變，若強行關閉缺損，則進入類似于特發(fā)性PAH的病理生理機制，加速右心衰竭的進展，預后更差，因此，手術不作為常規(guī)推薦。近年部分專家提出治療-修復(Treat-and-Repair)策略，旨在降低肺血管阻力，提高PAH-CHD患者矯正手術可能性，而矯正術后的Repair-and-Treat策略能使患者生存進一步獲益。ES患者手術機會的評價尚無共識，2013年尼斯世界研討會針對PAH-CHD患者手術條件建議：肺血管阻力指數(shù)(pulmonary vascular resisitance index，PVRi)<4 Wood Units/m2時考慮手術，PVRi>8 WU/m2不建議手術，PVRi 4～8 WU/m2為“灰色地帶”，應進行個體化評估[4]。

目前，PAH-CHD矯正手術成功案例僅限于病例報告、單中心回顧性研究、三尖瓣前的缺損及血流動力學的邊緣狀態(tài)，且隨訪期偏短，矯正手術后右心系統(tǒng)及肺循環(huán)適應情況不詳。2014年，浙江大學兒童醫(yī)院曾報道1例兒童室缺-ES患者成功實施室間隔缺損修補術，患兒為10歲女性，室缺呈雙向分流，平均肺動脈壓55 mmHg，肺血管阻力指數(shù)18.84 WU/m2，6 min步行距離僅233 m，接受波生坦治療12周(3 mg/kg，1日2次)后PVRi降至9.63 WU/m2，順利實施修補術，術后繼用1個月波生坦，1年隨訪，患者NYHA心功能Ⅰ級，6 min步行距離430 m[5]。另一項回顧性研究分析了2005年1月至2014年7月收治的246例PDA合并PAH的患者，其中PDA平均缺損5.8 mm，平均肺動脈壓40.3 mmHg，重度PAH 62例；嘗試經(jīng)皮球囊封堵10 min，若肺動脈壓下降則釋放封堵傘，結(jié)果245例成功；術后行西地那非及波生坦治療并密切隨訪，隨訪9個月時，62例重度PAH患者中，57例降為輕度PAH(另外5例為唐氏綜合征患者)，繼續(xù)隨訪3個月～9年，48例維持正常，9例維持輕度PAH水平，5例唐氏綜合征患者維持中度PAH；并發(fā)癥主要有術中血栓(8例)和術后左心功能不全(4例)[6]。

ES的一般治療包括避免妊娠、容量不足、等長收縮運動、高海拔和心內(nèi)膜起搏，氧療，以及并發(fā)癥的處理如糾正缺鐵、心內(nèi)膜炎的預防和抗凝。有關PAH-CHD的建議：內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦在ES心功能Ⅲ級的患者中是ⅠB類推薦，其他內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、前列環(huán)素衍生物均為Ⅱa C類推薦；ES患者中推薦聯(lián)合治療，為Ⅱb C類推薦；不推薦應用鈣離子拮抗劑。2014年AHA/ACC心臟瓣膜病處理指南指出未修復的紫紺型先心病為感染性心內(nèi)膜炎極高危人群，應預防性使用抗生素口服。預后方面，ES患者比血流動力學相似情況的原發(fā)性PAH患者的預期壽命更長，成年患者耐受良好，但長期生活質(zhì)量欠佳。這種差異在一定程度上可能與ES患者雙心室功能得以保留有關，該情況下雙心室可分擔血流動力學負荷。ES預后不良的標志包括：右心衰竭，暈厥，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級，6 min步行距離<300 m，氧飽和度<85%或下降幅度>2%/年，鐵缺乏(轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%)，腦鈉肽>30 pmol/L，超聲參數(shù)：三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)<1.5 cm，右房面積(right atrium area)≥25 cm2，右房面積/左房面積≥1.5，右房壓(right atrial pressure，RAP)>15 mmHg以及心臟指數(shù)(cardiac index，CI)≤2.0 L·min-1·m-2。

本例提示 ES患者可合并少見的臨床征象(關節(jié)炎、大量蛋白尿、膽石癥)，對ES患者推薦一般治療聯(lián)合高級別治療，部分ES患者獲益于Treat-and-Repair策略，可重新獲得矯正手術機會。

利益沖突：無