唐毅 柳志紅 方丕華 馬秀平 羅勤 趙智慧 趙青 張洪亮 王勇 楊丹 黃智偉 高柳 金旗 禹雪 熊長明 倪新海

100037 北京協和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院肺血管中心(唐毅、柳志紅、馬秀平、羅勤、趙智慧、趙青、張洪亮、王勇、楊丹、黃智偉、高柳、金旗、禹雪、熊長明、倪新海)；心律失常中心(方丕華)

肺動脈高壓作為一種惡性、進展性疾病，主要表現為肺血管阻力的進行性增加，最終導致右心衰竭和死亡。2015年美國肺動脈高壓REVEAL注冊登記研究結果顯示：在存在靶向藥物以及聯合治療的情況下，動脈性肺動脈高壓患者的5年生存率仍只有61.2%[1]，因此早期識別高危的肺動脈高壓患者并給予合理的治療方案顯得尤為重要。目前，尚無單一指標可以很好地預測肺動脈高壓患者預后，而近年來心肺運動試驗在評估肺動脈高壓的嚴重程度、治療反應以及預后方面顯示出明顯的優(yōu)越性[2]。

既往研究表明，峰值攝氧量、通氣效率、無氧閾等心肺運動試驗指標可以很好預測肺動脈高壓和慢性左心衰竭患者預后[3-6]。但同時也有研究表明，在中度和重度體力受限制的慢性左心衰竭患者中，峰值攝氧量的預測效力明顯下降，而峰值血壓的預測效力明顯增加[7-9]。進而出現了一個新的指標—峰值循環(huán)泵功能，其定義為峰值攝氧量乘以峰值收縮壓，可以較峰值攝氧量或心輸出量更好地反映心臟泵功能，在慢性左心衰及先天性心臟病患者的研究中，峰值循環(huán)泵功能在預測預后方面優(yōu)于峰值攝氧量[10-13]，且在冠心病和普通人群中峰值循環(huán)泵功能也可以用來評價疾病嚴重程度[14-15]。但是在特發(fā)性肺動脈高壓患者中，峰值循環(huán)泵功能預測患者預后方面是否優(yōu)于峰值攝氧量和通氣效率尚未有研究報道。因此，本文主要目的就是探討峰值循環(huán)泵功能能否預測特發(fā)性肺動脈高壓患者的長期預后。

1 對象和方法

1.1 研究對象

前瞻性連續(xù)入組2011年1月至2014年1月阜外醫(yī)院新診斷的148例特發(fā)性肺動脈高壓患者。特發(fā)性肺動脈高壓診斷是依據2009年歐洲心臟病協會制定的《肺動脈高壓的診斷和治療指南》[16]。排除標準：存在行心肺運動試驗的相對或絕對禁忌證：包括急性肺栓塞、急性主動脈夾層、未控制的嚴重心力衰竭等。符合標準的患者140例，年齡19～61歲，平均(33±11)歲。男性36例，女性104例。

收集患者臨床資料，包括：心肺運動試驗的主要指標(峰值攝氧量、無氧閾、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值、呼氣末二氧化碳分壓、峰值通氣量、峰值氣體交換率、峰值氧脈搏、峰值功率、峰值收縮壓、峰值舒張壓、峰值心率等)以及人口學特征、心功能分級、血流動力學資料、使用藥物等情況。本研究經阜外醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 心肺運動試驗

所有患者均在未接受靶向藥物之前行心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing，CPET)(COSMED，意大利)。心肺運動的操作標準首先是3 min靜息，然后是3 min空踏，接著以5～20 W功率遞增直至患者達到最大運動狀態(tài)。在整個試驗過程中持續(xù)測定氣體交換同時監(jiān)測患者的心率、血壓、心電圖、氧飽和度，血壓是每3 min測量1次以及在峰值運動的時候測量1次。峰值收縮壓定義為在峰值運動時候的收縮壓，如果峰值收縮壓未能測到，則記錄前1次測量到的收縮壓，峰值氧耗量定義為患者于峰值運動時平均30 s的氧耗量，峰值循環(huán)泵功能=峰值氧耗量×峰值收縮壓。

1.3 隨訪

患者出院后每3個月隨訪1次，隨訪一年后每6個月隨訪1次。每次隨訪記錄患者的病情變化、心功能、使用藥物及不良反應、死亡或者肺移植的原因及具體時間。主要心血管事件定義為：肺動脈高壓相關的死亡或肺移植。死于其他疾病或者失訪的患者定義為刪失事件。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般結果

140例患者中，73例患者心功能為Ⅰ～Ⅱ級，67例患者心功能為Ⅲ～Ⅳ級，平均肺血管阻力(12.9±6.8)woods，平均心指數(2.8±0.9)L·min-1·m-2，137例(97.8%)接受單藥治療 (表1)。

表1 140例特發(fā)性肺動脈高壓患者的基線情況

2.2 兩組患者的基線情況對比

在平均隨訪(42±14)個月的過程中，24例(17.1%)患者死于肺動脈高壓右心衰竭，1例(0.7%)患者進行肺移植，3例(2.14%)患者失訪，1例(0.7%)患者死于腦腫瘤。表2顯示：與無事件組患者相比，主要心血管事件組(死亡或肺移植)患者組心功能更差、峰值氧耗量和峰值收縮壓更低、收縮壓變化更小、通氣效率更差(表現為分鐘通氣量/二氧化碳排出量升高，呼氣末二氧化碳分壓降低)，而峰值循環(huán)泵功能也明顯降低。

2.3峰值循環(huán)泵功能與預后

見表3。單因素分析結果表明：峰值攝氧量、無氧閾、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值、呼氣末二氧化碳分壓、峰值功率、峰值收縮壓、收縮壓變化值、心率變化值、峰值循環(huán)泵功能、肺血管阻力、心指數、WHO心功能分級均與特發(fā)性肺動脈高壓患者預后相關(均為P<0.05)。為了避免共線性的影響，我們只將峰值攝氧量、無氧閾、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值、峰值功率、收縮壓變化值、心率變化值、峰值循環(huán)泵功能、肺血管阻力、心指數、WHO心功能分級納入多因素模型中，多因素Cox分析結果表明：峰值循環(huán)泵功能是唯一可以獨立預測患者預后的指標，在校正年齡、性別和體重指數后，峰值循環(huán)泵功能仍是唯一可以獨立的預測患者預后的指標(χ2=9.95，P<0.002，RR：0.99，95%CI：0.99～0.99)。

受試者工作特征曲線分析表明：峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1和 峰值攝氧量 ≤11.5 ml·kg-1·min-1是最佳截點值，峰值循環(huán)泵功能最大曲線下面積(AUC)是0.69，敏感度：96%，95%CI：79.6%～99.9%，特異度：36.5%，95%CI：27.7%～46.0%(P<0.001)，峰值攝氧量最大曲線下面積(AUC)是0.68，敏感度：64%，95%CI：42.5%～82.0%，特異度：70.4%，95%CI：61.2%～78.6%(P<0.001)。

Kaplan-Meier曲線分析表明峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者5年生存率明顯劣于峰值循環(huán)泵功能>1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者 (75.3%比97.7%，P< 0.001)，其發(fā)生主要心血管事件的風險也明顯增高(HR：12.7，95%CI：1.7～94.2)(圖1)。同樣，峰值攝氧量≤11.5 ml·kg-1· min-1的患者5年生存率也明顯劣于峰值攝氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者(68%比90%，P<0.002)，且發(fā)生主要心血管事件的風險也明顯增高(HR4.59，95%CI：1.9～10.8)(圖2)。進一步分析表明，在峰值攝氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者中，峰值循環(huán)泵功能>1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者5年生存率仍優(yōu)于峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者(97.7%比82.6%，P<0.05)(圖3)。

表2 兩組患者的基線情況比較

表3 單因素和多因素Cox分析

圖2 峰值攝氧量(PeakVO2)大于和小于11.5 ml·kg-1· min-1 兩組患者的生存曲線

圖3 三組患者生存曲線的比較

3 討論

本研究中我們評價了心肺運動試驗各個參數以及血流動力學指標對于特發(fā)性肺動脈高壓患者預后的預測價值，我們的研究結果表明峰值循環(huán)泵功能是特發(fā)性肺動脈高壓患者獨立預測指標，優(yōu)于峰值攝氧量以及通氣效率，進一步我們發(fā)現峰值循環(huán)泵功能小于1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者較大于1 737.5 mmHg·ml O2·kg-1·min-1的患者發(fā)生主要心血管事件的風險增加12.7倍，且在峰值攝氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者中，峰值循環(huán)泵功能>1 737.5 mmHg·ml O2·kg-1·min-1的患者5年生存率仍優(yōu)于峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者，我們的結果證實了峰值循環(huán)泵功能在特發(fā)性肺動脈高壓(慢性右心衰竭)患者中具有很好的預測價值，與Cohen-Solal[10]和Giardini等[12]在慢性左心衰竭和先天性心臟病患者的研究結果一致。

心臟的主要功能在于泵血，從而為組織細胞代謝提供氧氣及營養(yǎng)物質，心臟在這個泵血的過程中所釋放的機械能不僅用于射出一定容積的血量(心輸出量)而且還用于維持外周血壓[17]，Malhotra等[6]證實峰值攝氧量可反映峰值心輸出量，能夠很好預測慢性左心衰竭患者的預后。 Kallistratos等[18]研究證實峰值收縮壓在維持組織灌注和細胞代謝方面同樣具有重要作用，也是左心衰竭患者預后的獨立預測指標，而Cohen-Solal和Giardini等研究認為峰值循環(huán)泵功能(峰值循環(huán)泵功能=峰值氧耗量×峰值收縮壓)這個指標有機地結合了心輸出量和外周血壓，能更好地反映心臟泵功能，優(yōu)于單獨的峰值氧耗量和峰值收縮壓，其研究結果也支持這一理論[10，12]。

對于特發(fā)性肺動脈高壓患者，由于右心室后負荷增高從而導致右室壁張力增加，收縮期和(或)舒張期的血壓下降均可導致右室心肌缺血從而引起或加重右室功能衰竭[5]。Wensel等[5]證實峰值攝氧量和峰值收縮壓兩個指標均是特發(fā)性肺動脈高壓患者預后的獨立預測指標，然而也有研究認為峰值收縮壓在多因素模型中不是肺動脈高壓患者預后的獨立預測指標[4]。我們的研究創(chuàng)新之處在于在特發(fā)性肺動脈高壓患者中評價了峰值循環(huán)泵功能這個指標，它結合了峰值攝氧量和峰值收縮壓這兩個均具有預后意義的指標，能更好地反映心臟功能。我們的研究結果發(fā)現峰值循環(huán)泵功能是特發(fā)性肺動脈高壓患者獨立的預后預測指標。

Osada等[7]在慢性左心衰竭患者的研究結果表明，在峰值氧耗量低的患者中，峰值血壓低的患者預后劣于峰值血壓高的患者。而我們的研究發(fā)現，峰值氧耗量低的患者峰值循環(huán)泵功能均低，相反，在峰值氧耗量高的患者中，峰值循環(huán)泵功能低的患者預后劣于峰值循環(huán)泵功能高的患者。這在臨床上提示我們對于峰值氧耗量高的患者，我們仍需要關注患者的峰值收縮壓，也就是對于峰值氧耗量高的患者，如果峰值收縮壓低，其峰值循環(huán)泵功能也低，患者預后相對于也差。雖然我們研究發(fā)現峰值循環(huán)泵功能這個指標預測預后方面其特異性低，但是其敏感性高，其臨床意義在于對于特發(fā)性肺動脈高壓這種死亡率高，預后差的疾病，通過獲得患者的峰值循環(huán)泵功能可以早期發(fā)現高?；颊?，從而采取早期強化治療，起始聯合治療等措施改善患者預后。至于峰值收縮壓在左心衰竭和右心衰竭預后意義的上述差異可能與兩種不同類型的心力衰竭有關，因為我們既往的研究也發(fā)現左心衰竭和右心衰竭患者在運動能力和肺功能方面也存在差異[19-20]。

本研究不足之處：首先，本研究是一個單中心的研究，樣本量相對較少，其次，通過導管有創(chuàng)測得的峰值心輸出量并乘以峰值平均壓得出的峰值心泵功能是評價心臟功能的金標準，因其需要在運動狀態(tài)下通過有創(chuàng)導管獲得，本研究未能獲取該指標并與無創(chuàng)獲得的峰值循環(huán)泵功能進行比較。

峰值攝氧量和峰值收縮壓可以預測特發(fā)性肺動脈高壓患者的預后，而峰值循環(huán)泵功能，其有機結合了峰值攝氧量和峰值收縮壓，能更好地反映心臟泵功能，其優(yōu)于峰值攝氧量、峰值收縮壓和通氣效率，可以更好地預測特發(fā)性肺動脈高壓患者的預后。

利益沖突：無