王曉霞 鮮彤章 賈曉凡 張麗娜 潘琦 郭立新

100730 北京醫(yī)院內(nèi)分泌科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

糖尿病是一種長(zhǎng)病程、合并多種并發(fā)癥的慢性終身性疾病，極大地影響患者健康和生活質(zhì)量。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者70%～80%死于心腦血管疾病，糖尿病患者出現(xiàn)血壓、血脂異常等高危因素可增加患者的心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為減少糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥，必須對(duì)糖尿病患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析并進(jìn)行嚴(yán)格的全方位綜合管理。國(guó)內(nèi)外一些研究采用多因素Logistic回歸分析的方法篩選出心腦血管疾病的高危因素及高危因素的患病風(fēng)險(xiǎn)，但如何定量評(píng)價(jià)糖尿病患者的心腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)，為患者及臨床醫(yī)生提供更直觀、更快捷的評(píng)價(jià)方法鮮有涉及。本研究采用Nomogram模型定量評(píng)價(jià)糖尿病患者心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，為糖尿病患者的心腦血管疾病預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

納入2015年在我院住院的T2DM患者936例作為研究對(duì)象，T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；其中男382例，女554例；合并心腦血管疾病(病例組)患者143例(男73例、女70例)，年齡34～81歲，平均(70.8±9.3)歲，T2DM病程13.7(7.6，18.3)年；未合并心腦血管疾病(對(duì)照組)患者793例(男309例、女484例)，年齡27～78歲，平均(67.1±10.1)歲，T2DM病程10.3(6.8，15.8)年。

1.2 研究方法

設(shè)計(jì)臨床調(diào)查病例報(bào)告表(case report form，CRF)回顧性采集患者入院時(shí)臨床資料，包括一般人口學(xué)資料、疾病史、血壓(取入院前3 d的平均值)、心率(取入院前3 d的平均值)、患者入院后首次空腹靜脈血檢查的結(jié)果[包括空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、肝功能、腎功能(尿素氮、血肌酐)、血尿酸]、二兩饅頭餐餐后2 h血糖。計(jì)算肌酐清除率，根據(jù)病歷中提供的病史記錄心血管疾病、腦血管疾病情況。錄入患者入院時(shí)的相關(guān)信息(一般人口學(xué)資料、生化檢測(cè)、疾病史)，以及在院就診的相關(guān)醫(yī)療記錄。病歷中有明確記錄患者曾診斷心腦血管疾病者為疾病組；本次住院過(guò)程中和既往史中未診斷心腦血管疾病者為對(duì)照組；如本次病歷中心腦血管疾病病史記載不清者，與患者聯(lián)系調(diào)查患者的疾病史。并根據(jù)CRF設(shè)計(jì)Epidata數(shù)據(jù)庫(kù)，采集調(diào)查數(shù)據(jù)；雙人平行錄入核對(duì)，控制數(shù)據(jù)質(zhì)量。

1.3 相關(guān)定義

心腦血管疾病包括心肌梗死、心腦血管病因死亡、腦出血、腦梗死、腦血栓形成等。其中心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)[2]；腦出血、腦梗死、腦血栓形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組人群各項(xiàng)指標(biāo)比較

糖尿病合并心腦血管疾病患者(病例組)143例(15.3%)，未合并心腦血管疾病患者(對(duì)照組)793例(84.7%)。病例組患者的年齡、性別構(gòu)成、病程、收縮壓、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、尿素氮、肌酐清除率、血尿酸高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.001)；兩組間體質(zhì)指數(shù)、舒張壓、心率、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

2.2 不同指標(biāo)對(duì)心腦血管事件發(fā)生影響的單因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生心腦血管疾病為因變量，分別以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量年齡、性別、病程、收縮壓、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、尿素氮、肌酐、血尿酸為自變量作Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡從27歲開始，每增加1歲患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)OR為1.04(95%CI：1.02～1.06)；女性發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)OR為男性的0.61(95%CI：0.43～0.88)；收縮壓從85 mmHg開始，每增加1 mmHg患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)OR為1.02(95%CI：1.01～1.03)；空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c每增加1個(gè)測(cè)量單位患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)OR分別為1.08(95%CI：1.01～1.15)、1.08(95%CI：1.01～1.10)、1.19 (95%CI：1.07～1.33)；尿素氮異常的患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)OR為正常組的2.16(95%CI：1.32 ～3.53)(均為P<0.05)，見表2。

表1 兩組人群各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：a糖尿病病程、尿素氮、肌酐清除率、血尿酸均為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(Q1，Q3)]表示；b收縮壓和舒張壓取入院前3 d的平均值；c心率取入院前3 d的平均值；d餐后2 h血糖為饅頭餐2 h靜脈血糖結(jié)果；e肌酐清除率(Ccr)=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)](女性×0.85)

2.3 影響心腦血管事件發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生心腦血管疾病為因變量，以變量年齡、性別、病程、收縮壓、空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、尿素氮、肌酐、血尿酸為自變量作多因素Logistic回歸分析，自變量納入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)為0.05，采用逐步回歸進(jìn)行變量的篩選，結(jié)果顯示年齡、性別、收縮壓、HbA1c、尿素氮為心腦血管疾病的獨(dú)立影響因素，見表3。

2.4 Nomogram分析

以是否發(fā)生心腦血管疾病為因變量，以多因素Logistic回歸篩選的變量作為預(yù)測(cè)變量，應(yīng)用R軟件進(jìn)行Nomogram分析，各因素不同數(shù)值對(duì)應(yīng)的評(píng)分見表4，計(jì)算各因素評(píng)分的總分，總分的范圍為81～208分，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)率范圍為0.05～0.60；總分越高發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越大。各因素的評(píng)分及風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

表2 不同指標(biāo)對(duì)心腦血管事件發(fā)生影響的單因素Logistic回歸分析

表3 影響心腦血管事件發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

表4 不同指標(biāo)評(píng)分、總評(píng)分及風(fēng)險(xiǎn)率

對(duì)于患者的年齡、性別、收縮壓、HbA1c、尿素氮等變量取值，通過(guò)垂直線在Nomogram的頂端的評(píng)分線上得到相應(yīng)的不同積分(默認(rèn)為0～100分)，隨后相加所有變量的評(píng)分得到總評(píng)分，進(jìn)而通過(guò)總分線可以在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)線上找到相應(yīng)的患者發(fā)生心血管疾病的概率。如某男性患者、74歲、收縮壓為164 mmHg、HbA1c值為5.2、尿素氮為4.6 mmol/L，通過(guò)心腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram分析的評(píng)分線，該患者總評(píng)分為(15+70+45+9.5+0=140分)，通過(guò)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)線上能直觀找到該患者發(fā)生心血管疾病的概率為20%圖1 心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram分析圖

2.5 ROC曲線評(píng)價(jià)

根據(jù)Nomogram分析的結(jié)果，計(jì)算各患者的風(fēng)險(xiǎn)總分，以是否發(fā)生心腦血管疾病為因變量，風(fēng)險(xiǎn)總分為自變量進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示風(fēng)險(xiǎn)總分的預(yù)測(cè)能力曲線下面積(AUC)為0.688，95%CI：0.617～0.720(P<0.001)，見圖2。

圖2 Nomogram評(píng)分的ROC曲線

3 討論

糖尿病患者心腦血管疾病高發(fā)，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量。無(wú)冠心病的糖尿病患者在10年內(nèi)發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)等同于已有冠心病的患者，因此曾有學(xué)者提出糖尿病是冠心病的等危癥這一觀點(diǎn)。1999年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)提出“糖尿病是一種心血管疾病”，高血糖、高血壓、高血脂相互影響，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)心腦血管疾病發(fā)生[1]。糖尿病患者合并血壓、血脂異常高危因素會(huì)增加患者的心腦血管疾病發(fā)生[2-3]。本研究分析T2DM合并心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，并采用Nomogram法定量評(píng)價(jià)不同危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)，為T2DM的預(yù)防和減少心腦血管疾病提供可靠依據(jù)。

列線圖(Nomogram)是一種用于臨床事件個(gè)體化預(yù)測(cè)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，其基本原理是根據(jù)回歸模型中各影響因素對(duì)應(yīng)變量的貢獻(xiàn)度情況，給出各影響因素的影響評(píng)分，再計(jì)算某個(gè)具體個(gè)體的總評(píng)分，由此得到個(gè)體的預(yù)測(cè)值。相比于其他預(yù)測(cè)性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，列線圖分析可以通過(guò)直觀的、可視化的圖標(biāo)式模型，提供更好的個(gè)體化預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。國(guó)內(nèi)外很多研究者在Logistic回歸或Cox模型基礎(chǔ)上建立了不同癌癥的生存概率列線圖[4]，也有研究者將其應(yīng)用于睡眠呼吸暫?；颊叩念A(yù)測(cè)、糖尿病發(fā)病及糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的預(yù)測(cè)[5-7]，但應(yīng)用于糖尿病患者的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)則鮮有報(bào)道。過(guò)去我們通常應(yīng)用Logistic回歸或Cox回歸等方法評(píng)價(jià)糖尿病患者的心血管事件的危險(xiǎn)因素，但不同危險(xiǎn)因素對(duì)發(fā)病的貢獻(xiàn)顯然是不同的，Nomogram法則通過(guò)圖形將統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)模型的臨床事件發(fā)生概率以評(píng)分的形式簡(jiǎn)單呈現(xiàn)出來(lái)，可以評(píng)價(jià)具體糖尿病個(gè)體的心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為糖尿病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了直觀可視、便于患者理解的臨床工具。

本研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整多因素影響后，年齡、性別、收縮壓、HbA1c、尿素氮是T2DM患者患心腦血管疾病的獨(dú)立影響因素。其中男性患者的患病率高于女性，男性是女性患病風(fēng)險(xiǎn)的1.55(95%CI：1.05～2.30)，男性是預(yù)防心腦血管疾病的一個(gè)重點(diǎn)人群。而年齡越高患病風(fēng)險(xiǎn)越大，每增加1歲的風(fēng)險(xiǎn)為1.04(95%CI：1.01～1.06)，國(guó)外一項(xiàng)包括30個(gè)中心的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲是糖尿病心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。收縮壓每增加1 mmHg的風(fēng)險(xiǎn)為1.02(95%CI：1.00～1.03)，高血壓是心腦血管疾病發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且隨著高血壓病程的延長(zhǎng)其發(fā)病率增加[9]。錢文麗[10]的關(guān)于T2DM合并心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素研究結(jié)果顯示，血糖控制差的患者心腦血管疾病患病率更高；李偉芳等[11]關(guān)于老年人群T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)病時(shí)間及危險(xiǎn)因素的Cox回歸分析顯示，HbA1c的HR為1.605(95%CI：1.02～2.34)，本研究中HbA1c每增加1個(gè)測(cè)量單位患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)為1.19(95%CI：1.07～1.33)，可見HbA1c是糖尿病心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者近期控制好血糖水平，對(duì)減少心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展也有重要意義。尿素氮作為腎功能的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)也是糖尿病微血管病變的一個(gè)指標(biāo)，本研究顯示尿素氮異常的患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)為1.80(95%CI：1.08～3.01)。本研究以年齡、性別、收縮壓、HbA1c、尿素氮等因素對(duì)心腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量評(píng)分，結(jié)果顯示總分越高發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越大?；颊呋蚺R床醫(yī)生可根據(jù)危險(xiǎn)因素情況，對(duì)應(yīng)評(píng)分直觀地評(píng)價(jià)患病風(fēng)險(xiǎn)。本研究在應(yīng)用Nomogram模型預(yù)測(cè)糖尿病患者的心血管事件方面進(jìn)行了初步探索，顯示Nomogram模型總分的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力為0.688(95%CI：0.617～0.720)，有一定的臨床價(jià)值。在臨床工作中也期待其可為臨床醫(yī)生提供一種直觀和個(gè)體化的預(yù)測(cè)工具。

本研究存在一定的局限性，由于是回顧性研究，且為住院糖尿病患者，患者的心腦血管病史的判定依靠病歷記錄和患者調(diào)查取得，可能存在一些信息的偏倚和患者的選擇偏倚。此外，血脂的指標(biāo)未進(jìn)入到最終模型中，考慮可能與大部分糖尿病合并高脂血癥的患者已應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物有關(guān)。今后將運(yùn)用多中心大樣本進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)合既往研究進(jìn)一步優(yōu)化選擇有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的預(yù)測(cè)因素，以期為不同的糖尿病人群(如糖耐量異常人群、初發(fā)糖尿病人群等)提供更為準(zhǔn)確、實(shí)用的預(yù)測(cè)模型，從而更好地指導(dǎo)糖尿病的個(gè)性化治療。

利益沖突：無(wú)