童月紅 邵明君 胡 旻 胡美旭 張 琳

浙江省金華市中心醫(yī)院婦科(321000)

·臨床研究·

地屈孕酮片聯(lián)合hCG對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者激素水平及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用

童月紅 邵明君 胡 旻 胡美旭 張 琳

浙江省金華市中心醫(yī)院婦科(321000)

目的：探討地屈孕酮片聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素(hCG)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者激素水平及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用。方法：將2014年11月-2015年5月本院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者40例作為對(duì)照組，采用黃體酮聯(lián)合hCG治療;將2015年6月-2015年12月本院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者42例作為觀察組，采用地屈孕酮片聯(lián)合hCG治療。于孕8周、12周進(jìn)行激素水平及細(xì)胞因子測(cè)定，比較兩組變化。結(jié)果：觀察組的保胎成功率高于對(duì)照組，流產(chǎn)率及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；孕12周，兩組雌激素(E2)、孕激素(P)、hCG均顯著升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組白介素4(IL-4)升高，γ干擾素(INF-γ)、INF-γ/IL-4降低，且觀察組IL-4高于對(duì)照組，INF-γ、INF-γ/IL-4低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：地屈孕酮片聯(lián)合hCG能顯著提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者性激素水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，提高保胎率，降低不良反應(yīng)發(fā)生。

地屈孕酮；人絨毛膜促性腺激素；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；性激素；細(xì)胞因子

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因包括免疫因素、遺傳因素、感染因素、解剖因素、黃體功能不全等，其中以黃體功能不全為主，約占60%。臨床常采用肌注黃體酮聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素(hCG)治療，但保胎效果不盡理想，且易引起皮疹、硬結(jié)、感染等不良反應(yīng)[1]。地屈孕酮作為一種口服孕激素，用藥方便、副作用低，易于患者接受。目前許多研究結(jié)果證實(shí)，地屈孕酮聯(lián)合hCG對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效確切，但對(duì)其作用機(jī)制報(bào)道尚少[2-3]。本研究采用地屈孕酮聯(lián)合hCG治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，通過(guò)檢測(cè)激素水平及細(xì)胞因子的變化探討其治療機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

將本院2014年11月-2015年5月收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者40例作為對(duì)照組，年齡25.7±2.2(23～36)歲，流產(chǎn)3.3±0. 7(2～5)次；2015年6月-2015年12月收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者42例作為觀察組，年齡25.8±2.1(22～35)歲，流產(chǎn)3.3±0.7(2～5)次。兩組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：兩組對(duì)象符合黃體功能不全引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：妊娠早期反復(fù)自然流產(chǎn)≥2次，月經(jīng)周期縮短但經(jīng)期延長(zhǎng)，黃體中期孕酮<10ng/ml，基礎(chǔ)體溫雙相線不典型，溫度差<0.3℃，高溫相時(shí)間<10d。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者及其配偶經(jīng)染色體檢查，抗β2糖蛋白抗體、免疫性抗體、抗心磷脂抗體、甲狀腺功能、血糖、衣原體檢測(cè)及宮腔鏡、輸卵管等檢查，診斷為染色體異常、子宮畸形、感染等因素引起的流產(chǎn)或原因不明流產(chǎn)。

1.3治療方法

對(duì)照組：采用傳統(tǒng)治療，經(jīng)B超監(jiān)測(cè)于患者確定排卵后的第2d，肌內(nèi)注射黃體酮(上海通用藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格20mg，生產(chǎn)批號(hào)20140412)，每日1次，每次20mg，連續(xù)注射14d；肌內(nèi)注射hCG(北京泰格科信生物科技有限公司，規(guī)格96T，生產(chǎn)批號(hào)1402894)，隔日1次，每次2000U，連續(xù)治療5次。確定妊娠后繼續(xù)肌注黃體酮，根據(jù)患者血清hCG的水平調(diào)整黃體酮?jiǎng)┝?0～60mg，直至孕12周；繼續(xù)注射hCG，隔日1次，每次2000 U，至孕10周，在無(wú)明顯先兆流產(chǎn)情況下，將hCG劑量縮減為1000U，每3d 1次，直至孕12周。觀察組：給予hCG的治療方法同對(duì)照組。同時(shí)在確定排卵2～3d后口服地屈孕酮片(Abbott Biologicals，規(guī)格10mg，生產(chǎn)批號(hào)20131209)，每日2次，每次10mg，直至孕12周。治療過(guò)程中，兩組患者盡可能保持靜息狀態(tài)，同時(shí)給予必要的心理輔導(dǎo)，妊娠成功后禁止性生活，同期采集靜脈血行激素、B超、孕檢等相關(guān)檢查。

1.4觀察指標(biāo)

分別于孕8、12周采集兩組患者的外周靜脈血，測(cè)定雌二醇(E2)、孕酮(P)、hCG水平變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢查血清γ干擾素(INF-γ)、白介素4(IL-4)的水平變化，并計(jì)算INF-γ/IL-4的比值。記錄兩組保胎成功(即足月分娩)率、流產(chǎn)率；記錄治療過(guò)程中患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括感染、臀部硬結(jié)、皮疹等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1兩組激素水平變化比較

兩組E2、P、hCG水平孕8周時(shí)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；孕12周時(shí)兩組均顯著升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組不同孕期性激素水平變化比較

a與同組孕8周比較b與對(duì)照組孕12周比較P<0.05

2.2兩組細(xì)胞因子水平變化比較

孕8周時(shí)兩組INF-γ、IL-4以及INF-γ/IL-4比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；孕12周，兩組均IL-4升高、INF-γ和INF-γ/IL-4降低(P<0.05)，且觀察組IL-4高于對(duì)照組、INF-γ及INF-γ/IL-4低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同孕期細(xì)胞因子水平變化比較

a與同組孕8周比較b與對(duì)照組孕12周比較P<0.05

2.3兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組出現(xiàn)皮疹1例；對(duì)照組出現(xiàn)皮疹4例，臀部硬結(jié)4例，感染2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率及流產(chǎn)率低于對(duì)照組,保胎成功率高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

地屈孕酮是天然孕酮的異構(gòu)體，與內(nèi)源性孕酮的分子結(jié)構(gòu)及其相似，與子宮內(nèi)膜組織的受體親和力是黃體酮的數(shù)倍以上，僅保持了單純的孕激素活性，對(duì)機(jī)體脂代謝無(wú)明顯影響[5]。地屈孕酮還能顯著改善子宮內(nèi)膜容受性，刺激淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，維持妊娠正常發(fā)展，降低流產(chǎn)率[6]。地屈孕酮能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分泌封閉因子PIBF，從而刺激淋巴細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子，同時(shí)抑制Th1型細(xì)胞因子的分泌，使胚胎免受免疫性清除作用，維持正常妊娠[7]。hCG與孕酮在保胎中的作用機(jī)制不同，hCG的作用是促進(jìn)雌、孕激素分泌，而孕酮是直接補(bǔ)充。臨床上對(duì)于黃體酮保胎的認(rèn)識(shí)明確，但對(duì)于hCG是否必須仍存在爭(zhēng)論，單獨(dú)用hCG保胎應(yīng)不認(rèn)可。hCG無(wú)雌激素或激素活性，復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)患者增生期子宮內(nèi)膜的雌激素受體(ER)含量和(或)分泌期子宮內(nèi)膜的孕激素受體(PR)含量均較低[8]。黃體功能不全導(dǎo)致復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)者，排卵后應(yīng)用hCG不僅增加雌激素的分泌，也提高子宮內(nèi)膜組織中受體含量，改善內(nèi)膜的反應(yīng)性從而使孕激素發(fā)揮出效應(yīng)，保證子宮內(nèi)膜正常發(fā)育成蛻膜。利于孕卵著床，避免流產(chǎn)發(fā)生，使妊娠足月成功率提高[9]。故本研究采用孕激素聯(lián)合hCG的治療方案。

本研究結(jié)果顯示，孕8周前，兩組E2、P、hCG的水平無(wú)明顯差異。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，在藥物刺激下，黃體功能逐漸增強(qiáng)及成熟，E2、P、hCG的分泌也顯著提高，至孕12周時(shí)觀察組水平顯著高于對(duì)照組。提示，地屈孕酮聯(lián)合hCG能進(jìn)一步改善患者激素水平，其作用優(yōu)于黃體酮。分析其可能的原因，可能是地屈孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜組織受體的親和力優(yōu)于黃體酮，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

T淋巴細(xì)胞是集體進(jìn)行細(xì)胞免疫的關(guān)鍵細(xì)胞。CD4 T細(xì)胞按照功能的不同分為Th1與Th2兩個(gè)亞型。病理研究證實(shí)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者Th1/Th2水平與妊娠結(jié)局有關(guān)[10-11]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)存在Th1/Th2失衡，向Th1細(xì)胞因子偏移。P可誘導(dǎo)阻滯因子PIBF的合成，增加Th2相關(guān)因子生成，抑制Th1相關(guān)因子生成[12-13]。INF-γ、TNF-a是主要的Th1細(xì)胞因子，能促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞免疫，嚴(yán)重影響滋養(yǎng)層細(xì)胞及胚胎生長(zhǎng)，引起流產(chǎn)。IL-4、IL-10、IL-13是主要的Th2細(xì)胞因子，能促進(jìn)B細(xì)胞增殖，抑制Th1細(xì)胞因子的分泌，提高機(jī)體免疫耐受能力，維持正常妊娠[14-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后IL-4顯著升高，INF-γ、INF-γ/IL-4降低，且觀察組IL-4升高程度及INF-γ、INF-γ/IL-4降低程度均優(yōu)于對(duì)照組，表明地屈孕酮聯(lián)合hCG能進(jìn)一步糾正患者Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡。這與地屈孕酮聯(lián)合hCG能顯著提高E2、P、hCG的水平有關(guān)。

本研究中地屈孕酮聯(lián)合hCG能顯著提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的保胎率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。是通過(guò)提高患者激素水平，改善了Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡，改善了預(yù)后。

綜上所述，本研究從性激素、細(xì)胞因子、不良反應(yīng)幾個(gè)角度，對(duì)比了地屈孕酮與黃體酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，證實(shí)了地屈孕酮在改善激素水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、降低不良反應(yīng)發(fā)生上均較黃體酮更有優(yōu)勢(shì)。本研究也存在一些不足，如未能對(duì)地屈孕酮與黃體酮進(jìn)行機(jī)體作用機(jī)制探討，是今后研究的方向。

[1] 蔡昱,何川,馮碧波,等.黃體酮聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)30例療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2012,26(12):1236-1238.

[2] 王建業(yè),唐寧,劉玉芬,等.地屈孕酮治療反復(fù)性早期流產(chǎn)效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2013,53(4):48-49.

[3] 官清, 岳建宏. 地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)92例療效觀察[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2013(9):1266-1266.

[4] 曹澤毅, 喬杰. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2014：39.

[5] 賀方方, 朱穎春, 王玢. 黃體酮與地屈孕酮在促排卵周期黃體支持中的應(yīng)用效果分析[J]. 醫(yī)藥論壇雜志, 2013(12):109-110.

[6] 馬麗,趙桂鳳,郭永,等.地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(2):146-148.

[7] 張菁云, 姚煒, 蔣袁園,等. 地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)388例療效觀察[J]. 中國(guó)藥師, 2014, 17(6):1006-1007.

[8] 沙靜,劉福民,王文,等.免疫球蛋白聯(lián)合絨毛膜促性腺激素對(duì)原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血Th17/Treg平衡的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,9(1):75-79.

[9] 蘇輝, 左莉莉, 孫海茹,等. 血清HCG、孕酮水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性早期妊娠流產(chǎn)的相關(guān)性[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 32(4):595-597.

[10] 徐澄,陸啟濱.Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制及治療[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,30(5):934-936.

[11] 焦永慧, 邱佩佩, 李小英. Th1/Th2型細(xì)胞因子在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中的表達(dá)及意義[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2015, 29(11):1118-1120.

[12] 伍金華,謝志威,車小群等.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血 PD-1、Th1/Th2型細(xì)胞因子水平測(cè)定及其相關(guān)性研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,62(9):1592-1596.

[13] 邱佩佩,李小英.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者Th1/Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)分析[J].中國(guó)婦幼保健,2015,30(9):1414-1416.

[14] 黨慧敏,劉艷巧,劉潤(rùn)俠,等.補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者臨床療效及Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,35(6):832-836.

[15] 成雁, 郭紅玲, 滕銀成. Treg/Th17平衡失調(diào)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用[J]. 中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào), 2016(3):322-328.

RegulatoryeffectofdydrogesteronetabletscombinedwithHCGonthelevelofhormoneandcytokinesofwomenwithrecurrentspontaneousabortion

TONG Yuehong, SHAO Mingjun, HU Min, HU Meixu, ZHANG Lin

TheDepartmentofGynaecology,JinhuaCentralHospitalofZhejiang,Jinhua,Zhejiang, 321000

Objective: To investigate the regulatory effect of dydrogesterone tablets combined with human chorionic gonadotropin (hCG) on hormone levels and cytokines of women with recurrent spontaneous abortion (RSA). Methods: 40 women with RSA in Jinhua Central Hospital of Zhejiang from November 2014 to May 2015 were selected into control group, which were treated by progesterone combined with hCG. Another 42 women with RSA in the hospital from June 2015 to December 2015 were selected into observation group, which treated by dydrogesterone tablets combined with hCG. The level of hormone and cytokines were measured at 8 weeks and 12 weeks, and the changes were compared between the two groups. Results: The success rate of prevent miscarriage in the observation group was higher than that in the control group. The abortion rate and the incidence of adverse reactions in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). At 12 weeks, the level of estrogen (E2), progesterone (P) and hCG were significantly increased in the two groups (P<0.05). And the observation group was higher than the control group (P<0.05). In two groups ,the interleukin (IL-4) was increased, interferon (INF-γ), INF-γ/IL-4 were reduced (P<0.05). And IL-4 in the observation group was higher than that in the control group. INF-γ, INF-γ/IL-4 in the observation group was lower than that of the control group (P<0.05). Conclusion: Dydrogesterone tablets combined with hCG can significantly improve the hormone level of patients with recurrent spontaneous abortion, regulate the balance of Th1/Th2 cytokines, improve the rate of preventing miscarriage, reduce the occurrence of adverse reaction.

Dydrogesterone Tablets; HCG; Recurrent spontaneous abortion; Progesterone; Th1/Th2 cell factor

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.005

浙江省自然科學(xué)基金( LY13H040008)

2017-02-08

2017-03-13

[責(zé)任編輯：董 琳]