彭 琳，曹 堃，鄧白荔，楊婉霞，何清華，郭 衛(wèi)#，黃云平(.湛江中心人民醫(yī)院藥學部，廣東 湛江54037； .湛江中心人民醫(yī)院臨床檢驗科，廣東 湛江 54037)

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。E-mail：2323118818@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。E-mail：zjzxyygw@126.com

2010—2016年湛江中心人民醫(yī)院住院患者抗菌藥物的使用與鮑曼不動桿菌耐藥性變化的相關性分析Δ

彭 琳1*，曹 堃1，鄧白荔1，楊婉霞1，何清華1，郭 衛(wèi)1#，黃云平2
(1.湛江中心人民醫(yī)院藥學部，廣東 湛江524037； 2.湛江中心人民醫(yī)院臨床檢驗科，廣東 湛江 524037)

目的：探討湛江中心人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)住院患者抗菌藥物使用情況與鮑曼不動桿菌耐藥性變化的相關性，為臨床合理用藥、控制感染提供參考。方法：回顧性統(tǒng)計2010—2016年我院住院患者抗菌藥物的使用情況及同期檢出的鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率，采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行相關性分析。結果：我院鮑曼不動桿菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美羅培南和亞胺培南的耐藥率與亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦的用藥頻度呈明顯正相關(P<0.05)；鮑曼不動桿菌對阿米卡星的耐藥率與各抗菌藥物的用藥頻度呈明顯負相關(P<0.05)；鮑曼不動桿菌檢出率與哌拉西林他唑巴坦的用藥頻度呈明顯正相關(r=0.828，P=0.021)；耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率與頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和特殊使用級抗菌藥物的用藥頻度呈明顯正相關(r=0.850，P=0.015；r=0.868，P=0.011；r=0.895，P=0.006)，與阿米卡星的用藥頻度呈明顯負相關(r=-0.845，P=0.017)。結論：我院鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率普遍較高，鮑曼不動桿菌耐藥率變化與抗菌藥物的用藥頻度有相關性，應加強鮑曼不動桿菌的耐藥監(jiān)測和抗菌藥物臨床應用合理性管控，減緩耐藥菌株產(chǎn)生。

鮑曼不動桿菌； 耐藥性； 抗菌藥物； 用藥頻度； 相關性分析

鮑曼不動桿菌屬于專性需氧、乳糖不發(fā)酵、不能運動的革蘭陰性菌，為臨床最常見的非發(fā)酵菌，其黏附力極強，可作為正常菌群附著于人體皮膚、呼吸道、消化道和泌尿生殖道等，可污染醫(yī)療器械，長期定植于醫(yī)院環(huán)境，是引起醫(yī)院獲得性感染的重要條件致病菌，受到了全球廣泛關注[1]。其具有強大的獲得外源性耐藥基因和克隆傳播的能力，對眾多抗菌藥物均可產(chǎn)生耐藥，導致的多重耐藥使臨床抗感染治療和醫(yī)院感染防控面臨嚴峻挑戰(zhàn)[2]。本研究回顧性分析湛江中心人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)住院患者鮑曼不動桿菌分離及耐藥性變化情況，并探討同期其與常用主要抗革蘭陰性菌藥物使用的相關性，以期為臨床抗感染藥的選擇和醫(yī)院感染控制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1抗菌藥物臨床應用數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計

數(shù)據(jù)來源于我院陽光用藥監(jiān)控平臺數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計2010—2016年住院患者臨床常用的具有抗鮑曼不動桿菌活性的抗菌藥物年使用量。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)法分析各種抗菌藥物的用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)[3]。根據(jù)《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值》(2011年8月)確定抗菌藥物的DDD。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，比較DDDs可獲知藥物使用結構和用藥動態(tài)變化。

1.2鮑曼不動桿菌耐藥率監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計

所有菌株來自2010—2016年我院住院感染患者送檢的痰液、尿液、血液、分泌物及腦脊液等臨床標本中分離的鮑曼不動桿菌，共2 445株，去除同一患者相同部位的重復菌株，采用美國典型菌種保藏中心(American type culture collection，ATCC)的鮑曼不動桿菌(ATCC700603)標準質控菌株(來自中國藥品生物制品鑒定所)進行藥物敏感質控。菌株鑒定及藥物敏感試驗采用BD Phoenix 100全自動細菌鑒定與藥物敏感分析系統(tǒng)和配套試劑盒進行細菌鑒別確認；藥物敏感試驗采用自動最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)測定法及紙片擴散法，所用抗菌藥物紙片均為英國OXOID公司生產(chǎn)，培養(yǎng)基MH瓊脂為美國BD公司產(chǎn)品，結果判定均采用當年度美國臨床和實驗室標準協(xié)會藥物敏感試驗MIC解釋標準。鮑曼不動桿菌檢出率=鮑曼不動桿菌菌株分離數(shù)/致病菌菌株分離總數(shù)×100%；鮑曼不動桿菌耐藥率=鮑曼不動桿菌耐藥菌株數(shù)/鮑曼不動桿菌菌株分離數(shù)×100%；耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率=耐多藥鮑曼不動桿菌菌株檢出數(shù)/同期鮑曼不動桿菌菌株檢出總數(shù)×100%。

1.3統(tǒng)計學方法

采用世界衛(wèi)生組織細菌耐藥性監(jiān)測中心推薦的WHONET 5.6軟件分析耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對2010—2016年常用抗菌藥物的使用量分別與鮑曼不動桿菌的耐藥率進行Pearson correlation analysis或spearman correlation analysis相關性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。相關系數(shù)r>0表示二變量正相關，r<0表示二變量負相關；r>0.8認為二變量具有高度相關性。

2 結果

2.1我院鮑曼不動桿菌檢出情況

2010—2016年我院住院患者送檢的致病菌培養(yǎng)標本中，共檢出致病菌25 220株，其中非重復鮑曼不動桿菌2 445株，鮑曼不動桿菌檢出率為9.69%，總體呈升高趨勢，2012年檢出率高于其他6年(為11.70%)，2013年后呈現(xiàn)回落；耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率呈逐年上升趨勢，2014年高達82.60%，為7年最高，見表1。鮑曼不動桿菌主要分離自痰液和支氣管吸出物、尿液、分泌物及血液等臨床樣本，感染鮑曼不動桿菌的患者主要分布于重癥醫(yī)學科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)外科及神經(jīng)內(nèi)科等病區(qū)。

表1 2010—2016年我院鮑曼不動桿菌檢出情況Tab 1 Detection of acinetobacter baumannii in our hospital during 2010-2016

2.2我院鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率

2014年，我院鮑曼不動桿菌對7種常用抗菌藥物的耐藥率最高，2015—2016年有不同程度下降；2010—2016年其對臨床常用抗菌藥物的耐藥率顯著上升，其中對頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南和亞胺培南的耐藥率增幅最大，對多粘菌素的耐藥率最低；至2016年，其對常用抗菌藥物的耐藥率>75%，見表2。可見，治療鮑曼不動桿菌感染已成為臨床上的一大難題。

2.3我院常用抗菌藥物的DDDs

2010—2016年，左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦的DDDs排序均居前2位，其中左氧氟沙星的DDDs排序均居第1位，且相對變化幅度較??；特殊使用級抗菌藥物的DDDs呈上升趨勢；頭孢他啶的DDDs在2012年出現(xiàn)了最高點，2013年稍得到控制；哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南及亞胺培南的DDDs總體逐漸升高；阿米卡星的DDDs呈降低趨勢，見表3。

表2 2010—2016年我院鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率(%)Tab 2 The drug resistance rates of acinetobacter baumannii on frequently-used antibiotics in our hospital during 2010-2016(%)

2.4我院鮑曼不動桿菌耐藥率與常用抗菌藥物DDDs的相關性

2010—2016年，我院鮑曼不動桿菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美羅培南和亞胺培南的耐藥率與亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦的DDDs呈明顯正相關(P<0.05);對頭孢他啶的耐藥率僅與亞胺培南的DDDs呈正相關；對7種藥物的耐藥率與阿米卡星的DDDs呈明顯負相關(P<0.05)，見表4。

2.5我院鮑曼不動桿菌檢出率、耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率與常用抗菌藥物、特殊使用級抗菌藥物DDDs的相關性

2010—2016年，我院鮑曼不動桿菌檢出率與哌拉西林他唑巴坦的DDDs呈明顯正相關；耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率與頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南和特殊使用級抗菌藥物的DDDs呈明顯正相關，與阿米卡星的DDDs呈明顯負相關；其余抗菌藥物的DDDs與鮑曼不動桿菌、耐多藥鮑曼不動桿菌的檢出率無相關性，見表5。

表3 2010—2016年我院常用抗菌藥物的DDDsTab 3 DDDs of frequently-used antibiotics in our hospital during 2010-2016

注：“—”表示無相關數(shù)據(jù)

Note: “—” stands for no relevant data available

表4 2010—2016年我院鮑曼不動桿菌耐藥率與常用抗菌藥物DDDs的相關性

注：*P<0.05

Note：*P<0.05

3 討論

3.1鮑曼不動桿菌檢出情況分析

連續(xù)7年的細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我院住院患者鮑曼不動桿菌的感染率呈上升趨勢，鮑曼不動桿菌檢出率由2010年的7.51%升至2015年的10.07%，與同期CHINET細菌耐藥監(jiān)測結果[4-9]基本一致。我院鮑曼不動桿菌多在呼吸道分泌物、尿液和血液等標本中檢出，與相關報道[4-9]相似。呼吸道標本的影響因素多，鮑曼不動桿菌作為條件致病菌在呼吸道極易定植，臨床應正確解讀標本培養(yǎng)出的鮑曼不動桿菌，加以研判識別，確定是否為致病菌，以免過度抗感染治療。本研究結果顯示，7年來，我院耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率平均約68.14%，總體呈上升趨勢，2016年高達81.56%。鮑曼不動桿菌是唯一具有自然轉換能力的革蘭陰性菌，臨床大量患者反復使用高效、廣譜抗菌藥物導致的選擇壓力加快耐藥菌株的增多，誘導鮑曼不動桿菌產(chǎn)生多種復雜的耐藥機制[1，10]，耐多藥鮑曼不動桿菌菌株增加，其中碳青霉烯類抗菌藥物的大量使用是導致耐多藥鮑曼不動桿菌產(chǎn)生的風險因素[11-12]。因此，嚴格地保護性使用碳青霉烯類抗菌藥物，密切關注鮑曼不動桿菌危險因素，是預防和控制鮑曼不動桿菌醫(yī)院感染及耐藥菌株散播的重要風險管理對策。

3.2我院鮑曼不動桿菌耐藥情況

數(shù)據(jù)顯示，2012—2016年我院鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥性呈上升趨勢，對除多粘菌素外的抗菌藥物的耐藥率均>64%且居高不下，尤其對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率迅速上升，高于中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結果[4-9]。2016年，我院鮑曼不動桿菌對7種常用抗菌藥物的耐藥率均已>75%的紅色預警，耐藥性嚴峻，對美羅培南、亞胺培南的耐藥率已高達約81%。而臨床仍單獨使用碳青霉烯類抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染，感染控制效果常常不佳，且可誘導鮑曼不動桿菌耐藥，即使在醫(yī)院獲得性感染發(fā)生的情況下碳青霉烯類抗菌藥物的使用仍是鮑曼不動桿菌獲得耐藥性的獨立因素，在鮑曼不動桿菌高度耐藥的情況下不建議單獨應用碳青霉烯類抗菌藥物[13-14]。

表5 2010—2016年我院鮑曼不動桿菌檢出率、耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率與常用抗菌藥物、特殊使用級抗菌藥物DDDs的相關性

注：*P<0.05；#P<0.01

Note：*P<0.05；#P<0.01

7年來，我院鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦耐藥率的上升趨勢最明顯，從2010年的<1%飆升至2016年80%，遠高于同期CHINET細菌耐藥監(jiān)測結果[4-9]，但其仍是常用抗菌藥物中對鮑曼不動桿菌次敏感的藥物，其原因可能是舒巴坦與不動桿菌的特殊結合位點高分子青霉素結合蛋白結合，呈現(xiàn)出對不動桿菌感染的獨特療效[15]。舒巴坦特有對鮑曼不動桿菌的活性，耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦常敏感，使頭孢哌酮舒巴坦在治療醫(yī)院獲得性感染方面具有獨特優(yōu)勢，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦耐多藥鮑曼不動桿菌感染，以舒巴坦或含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑為聯(lián)合用藥的基礎。相關性分析結果顯示，鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的敏感率隨亞胺培南的DDDs增加而降低，提示臨床須嚴格把握感染情況，根據(jù)動態(tài)藥物敏感試驗結果，謹慎選擇其與其他抗菌藥物聯(lián)合應用。

我院鮑曼不動桿菌對哌拉西林他唑巴坦的敏感性均略高于哌拉西林，與中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結果[4-9]一致。加速誘導耐藥菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶為鮑曼不動桿菌耐藥的主要機制之一[1]，他唑巴坦屬于高產(chǎn)Ⅰ型酶的低誘導藥[16]，可延遲耐藥菌株產(chǎn)生的時間，明顯增強哌拉西林的活性。提示鮑曼不動桿菌攜帶的β-內(nèi)酰胺酶基因是以可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制的β-內(nèi)酰胺酶(如TEM型超廣譜β-內(nèi)酰胺酶等)為主，鮑曼不動桿菌對含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的哌拉西林他唑巴坦的耐藥率低于哌拉西林。我院鮑曼不動桿菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率高于中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結果[4-9]，需嚴格參照藥物敏感試驗結果慎重選擇、合理規(guī)范使用。

3.3鮑曼不動桿菌耐藥率與常用抗菌藥物DDDs的相關性

本調查中，我院鮑曼不動桿菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、美羅培南、亞胺培南的耐藥率與亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦的DDDs呈明顯正相關。抗菌藥物DDDs的變化對耐藥率的波動有影響，表明嚴格控制強效、廣譜抗菌藥物的DDDs，根據(jù)感染程度謹慎臨時性應用碳青霉烯類抗菌藥物，避免盲目長期大量用藥，是延緩鮑曼不動桿菌耐藥率快速升高的重要措施。隨著亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦和特殊使用級抗菌藥物DDDs的逐漸增加，耐多藥鮑曼不動桿菌檢出率呈上升趨勢，提示限制或減少超廣譜、高效抗菌藥物的使用，有助于降低耐多藥鮑曼不動桿菌耐藥率及其臨床分離株，對細菌耐藥譜的改變有著至關重要的作用。鮑曼不動桿檢出率與哌拉西林他唑巴坦的DDDs呈明顯正相關，表明哌拉西林他唑巴坦的過量使用使鮑曼不動桿的檢出率升高，提示鮑曼不動桿菌耐藥菌株的產(chǎn)生是抗菌藥物選用壓力的結果。臨床慎重選擇抗菌藥物、控制抗菌藥物使用量，對降低鮑曼不動桿菌檢出率具有重要意義。

綜上所述，抗菌藥物的使用直接影響鮑曼不動桿菌的耐藥性，鮑曼不動桿菌耐藥率的改變與抗菌藥物DDDs的變化呈高度正相關，抗菌藥物選擇壓力是耐藥菌發(fā)生發(fā)展的推動力，是影響細菌耐藥變化的主要因素。抗感染治療是體現(xiàn)抗菌藥物、致病菌、人體病理生理相互影響的復雜過程，致病菌耐藥性的影響因素眾多，還存在地域和不同醫(yī)院的差異。嚴格加強抗菌藥物臨床應用管控、注重用藥結構的合理性、謹慎規(guī)范使用目前可用的抗菌藥物，是有效控制鮑曼不動桿菌感染和耐藥情況迅速發(fā)展的關鍵。藥物敏感試驗結果是結合動態(tài)鮑曼不動桿菌耐藥變異與感染的監(jiān)測結果，對臨床精準用藥策略具有重要指導作用。加強對鮑曼不動桿菌的合理管理，以MIC和防細菌耐藥突變濃度優(yōu)化抗菌藥物組合及結合藥動學/藥效學合理給藥，可有效降低抗菌藥物選擇壓力，防止及減少鮑曼不動桿菌感染及耐藥菌株產(chǎn)生。

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AnalysisonCorrelationBetweentheApplicationofAntibioticsandtheDrugResistanceofAcinetobacterBaumanniiAmongInpatientsintheCentralPeople’sHospitalofZhanjiangΔ

PENG Lin1, CAO Kun1, DENG Baili1, YANG Wanxia1, HE Qinghua1, GUO Wei1, HUANG Yunping2
(1.Dept.of Pharmacy, the Central People’s Hospital of Zhanjiang, Guangdong Zhanjiang 524037, China; 2.Dept.of Clinical Laboratory, the Central People’s Hospital of Zhanjiang, Guangdong Zhanjiang 524037, China)

OBJECTIVE: To probe into the correlation between the application of antibiotics and the drug resistance of acinetobacter baumannii among inpatients in the Central People’s Hospital of Zhanjiang (hereinafter referred to as “our hospital”), so as to provide references for clinical rational medication and infection control. METHODS: The application of antibiotics and drug resistance rates of detected acinetobacter baumannii on frequently-used antibiotics among inpatients in our hospital from 2010 to 2016 were retrospectively collected, SPSS 17.0 was adopted to conduct the correlation analysis. RESULTS: The drug resistance rates of acinetobacter baumannii on piperacillin-tazobactam, cefoperazone-sulbactam，amikacin，meropenem and imipenem presented significantly positive correlation with the daily defined dose(DDDs) of imipenem and cefoperazone-sulbactam(P<0.05); the drug resistance rate of acinetobacter baumannii on amikacin presented significantly negative correlation with the DDDs of other antibiotics(P<0.05); the detection rate of acinetobacter baumannii presented significantly positive correlation with the DDDs of piperacillin-tazobactam(r=0.828，P=0.021); the detection rate of multi-drug resistance(MDR) acinetobacter baumannii presented significantly positive correlation with the DDDs of cefoperazone-sulbactam, imipenem and other antibiotics at special use levels(r=0.850,P=0.015;r=0.868,P=0.011;r=0.895,P=0.006), while presented significantly negative correlation with the DDDs of amikacin(r=-0.845，P=0.017). CONCLUSIONS: The drug resistance rate of acinetobacter baumannii on frequently-used antibiotics in our hospital is at generally high level, the drug resistance rate of acinetobacter baumannii is correlated with the DDDs of antibiotics. Drug resistance monitoring on acinetobacter baumannii and rational application controlling of antibiotics should be reinforced, so as to slow the producing of drug-resistant strain.

Acinetobacter baumannii; Drug resistance; Antibiotics; Analysis on correlation

湛江市科技計劃項目(No.2014B01137)

R978.1

A

1672-2124(2017)10-1387-05

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.033

2017-06-06)