和 芳，張 玫，吳曉光，李邦一，王 晨，高艷秋，楊 爽(.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科，北京00053； .首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心，北京 00053)

*主治醫(yī)師，碩士。研究方向：消化系統(tǒng)危重癥。E-mail：hefang 760331@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：老年消化系統(tǒng)疾病、消化危重癥及消化內(nèi)鏡。E-mail：zhang2955@sina.com

甲磺酸加貝酯對非膽源性急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)綜合征轉(zhuǎn)歸的影響

和 芳1*，張 玫1#，吳曉光2，李邦一1，王 晨1，高艷秋1，楊 爽1
(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科，北京100053； 2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100053)

目的：探討甲磺酸加貝酯對非膽源性急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)轉(zhuǎn)歸的影響。方法：選取2012年9月—2016年9月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的非膽源性急性胰腺炎并發(fā)SIRS患者121例作為研究對象，根據(jù)治療方案分為觀察組52例和對照組69例進行回顧性分析。對照組患者采用常規(guī)治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用甲磺酸加貝酯。觀察兩組患者SIRS評分隨時間的變化情況，觀察分級后兩組患者SIRS評分隨時間的變化情況，比較兩組患者器官功能衰竭發(fā)生情況的差異。結(jié)果：兩組患者SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.370，P=0.028)。兩組患者第2、4、5和6日的SIRS評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組輕度急性胰腺炎患者SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.970，P=0.446)，且每日SIRS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組中度急性胰腺炎患者的SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.469，P=0.024)，且第1日SIRS評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組重度急性胰腺炎患者SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.673，P=0.133)，且每日SIRS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者新發(fā)呼吸衰竭率為18.18%(8/44)，低于對照組的20.90%(14/67)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.123，P=0.811)。結(jié)論：甲磺酸加貝酯用于非膽源性急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)綜合征的療效顯著，器官功能衰竭情況較少，且對中度急性胰腺炎患者SIRS的抑制更為明顯。

甲磺酸加貝酯； 全身炎癥反應(yīng)綜合征； 非膽源性急性胰腺炎

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床常見急腹癥，可致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，而SIRS持續(xù)存在將會增加器官功能衰竭的風(fēng)險[1]。根據(jù)2013年中國急性胰腺炎診治指南中的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，將AP分為輕度AP(mild acute pancreatitis，MAP)、中度AP(moderately severe acute panereatitis，MSAP)、重度AP(severe acute pancreatitis，SAP)。蛋白酶抑制劑可抑制胰蛋白酶原激活及其引起的級聯(lián)反應(yīng)。甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate，GM)作為蛋白酶抑制劑，現(xiàn)已被廣泛用于AP的治療，但目前其在AP并發(fā)SIRS治療中的作用存在爭議。本研究對比了GM對不同嚴(yán)重程度AP所致SIRS評分隨時間的變化趨勢的影響，探討了GM對非膽源性AP(non-biliogenic acute pancreatitis，NBAP)所致SIRS轉(zhuǎn)歸的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1資料來源

選取2012年9月—2016年9月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的NBAP并發(fā)SIRS患者121例作為研究對象，進行回顧性分析?；颊呔?013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺病學(xué)組《中國急性胰腺炎診治指南》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。SIRS的診斷符合以下臨床表現(xiàn)中的2項及以上：(1)心率>90次/min；(2)體溫<36 ℃或>38 ℃；(3)白細(xì)胞計數(shù)<4×109/L或>12×109/L；(4)呼吸頻率>20次/min或二氧化碳分壓<32 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：AP發(fā)病3 d內(nèi)入院并發(fā)SIRS的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：膽源性胰腺炎、慢性胰腺炎者；合并嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤者；妊娠期婦女；入院1周內(nèi)自動出院者；年齡<18歲者。復(fù)發(fā)性胰腺炎的多次入院算為1例。兩組患者的主要病因是大量飲酒和高脂血癥。根據(jù)治療方案分為觀察組52例和對照組69例。觀察組患者中，男性41例，女性11例；年齡18～83歲，平均(42.85±12.40)歲；MAP患者23例，其中男性19例、女性4例，平均年齡(37.91±9.29)歲；MSAP患者17例，其中男性12例、女性5例，平均年齡(46.29±13.78)歲；SAP患者12例，其中男性10例、女性2例，平均年齡(47.42±13.11)歲。對照組患者中，男性51例，女性18例；年齡20～85歲，平均(42.13±12.84)歲；MAP患者21例，其中男性15例、女性6例，平均年齡(41.71±9.98)歲；MSAP患者36例，其中男性28例、女性8例，平均年齡(39.61±11.09)歲；SAP患者12例，其中男性8例、女性4例，平均年齡(50.42±18.74)歲。兩組患者一般資料相似，具有可比性。

1.2方法

對照組患者給予常規(guī)治療，包括限制性液體復(fù)蘇、禁食、腸外營養(yǎng)、奧曲肽抑制胰液分泌、烏司他丁改善微循環(huán)、泮托拉唑鈉抑酸、胃腸減壓、導(dǎo)瀉通便及抗感染，疼痛劇烈者肌內(nèi)注射哌替啶。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用注射用甲磺酸加貝酯(規(guī)格：0.1 g)500 mg+5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1日1次，連續(xù)治療7 d。

1.3觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，于每日同一時間點評估兩組患者的SIRS評分，每符合1條，SIRS評分記為1分，總分最低0分、最高4分。比較兩組患者臟器功能衰竭情況的差異。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1兩組患者SIRS評分變化趨勢比較

對比兩組患者SIRS評分隨時間的變化趨勢，并加入性別和年齡作為協(xié)變量進行調(diào)整。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組患者SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.370，P=0.028)。治療第2日，觀察組患者SIRS評分呈明顯下降趨勢，而對照組患者下降趨勢相對平緩，見圖1。兩組患者第2、4、5和6日的SIRS評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

圖1 兩組患者SIRS評分隨時間變化趨勢比較Fig 1 Comparison of changes of SIRS score over time between two groups

2.2兩組不同分級患者SIRS評分變化趨勢比較

2.2.1 兩組MAP患者SIRS評分變化趨勢比較：經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組MAP患者SIRS評分隨時間的變化趨勢是一致的，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.970，P=0.446)，見圖2。兩組MAP患者每日SIRS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2.2 兩組MSAP患者SIRS評分變化趨勢比較：經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組MSAP患者的SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.469，P=0.024)。治療第2日，觀察組MSAP患者SIRS評分的呈明顯下降趨勢，而對照組MSAP患者的下降趨勢相對平緩，見圖3。兩組MSAP患者第1日SIRS評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者SIRS評分比較分)

圖2 兩組MAP患者SIRS評分隨時間變化趨勢比較Fig 2 Comparison of changes tendency of SIRS score over time between two group of MAP patients

圖3 兩組MSAP患者SIRS評分隨時間變化趨勢比較Fig 3 Comparison of changes tendency of SIRS score over time between two group of MSAP patients

表2 兩組MAP患者SIRS評分比較分)

表3 兩組MSAP患者SIRS評分比較分)

2.2.3 兩組SAP患者SIRS評分變化趨勢比較：經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組SAP患者SIRS評分隨時間的變化趨勢是一致的，治療第2日，觀察組SAP患者SIRS評分呈下降趨勢，而對照組SAP患者呈上升趨勢，但組間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.673，P=0.133)，見圖4。兩組SAP患者每日SIRS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.3兩組患者器官功能衰竭發(fā)生情況比較

圖4 兩組SAP患者SIRS評分隨時間變化趨勢比較Fig 4 Comparison of changes tendency of SIRS score over time between two group of SAP patients

觀察組8例患者入院時合并呼吸衰竭，8例患者新發(fā)呼吸衰竭；對照組2例患者入院時合并呼吸衰竭，14例患者新發(fā)呼吸衰竭；觀察組患者新發(fā)呼吸衰竭率為18.18%(8/44)，低于對照組的20.90%(14/67)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.123，P=0.811)。入院時，觀察組1例患者合并循環(huán)衰竭、2例患者合并腎衰竭；對照組1例患者合并循環(huán)衰竭、1例患者合并腎衰竭。所有患者住院期間均無手術(shù)及死亡。

表4 兩組SAP患者SIRS評分比較分)

3 討論

AP激活細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)可致SIRS。GM作為非肽類蛋白酶抑制劑，可以抑制各種胰蛋白酶原激活及其引起的級聯(lián)反應(yīng)。GM對AP的治療效果在不同研究中結(jié)果不一致，故目前存在爭議。2013年《中國急性胰腺炎診治指南》[1]推薦，早期足量應(yīng)用GM可抑制與AP發(fā)展有關(guān)的胰蛋白酶、彈性蛋白酶及磷脂酶A等的釋放和活性，還可穩(wěn)定溶酶體膜，改善胰腺微循環(huán)，減少AP并發(fā)癥。國內(nèi)一些研究結(jié)果證實，GM聯(lián)合奧曲肽可減輕患者臨床癥狀、縮短生化指標(biāo)恢復(fù)時間[3-5]。GM治療AP還可顯著降低血清炎性因子水平、改善機體炎癥反應(yīng)[6-7]。徐紅星等[8]的研究結(jié)果表明，GM能抑制Oddi括約肌收縮，促進膽汁排出，加快黃疸消退，對急性膽源性胰腺炎患者的治療有益。但國外的一些研究結(jié)果顯示，蛋白酶抑制劑治療AP的作用尚不明確，目前得出的證據(jù)表明其僅能輕微降低SAP患者的死亡率，不推薦常規(guī)使用蛋白酶抑制劑治療AP[9-10]。然而，在臨床上避免病情進展至SAP更為重要，治療目標(biāo)應(yīng)前移定位至治療能否阻止MAP、MSAP向SAP進展，本研究旨在探討GM對NBAP并發(fā)SIRS的干預(yù)效果。

SIRS評分為入院24 h預(yù)測AP病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，評分越高炎癥反應(yīng)越重[11-12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.370，P=0.028)。治療第2日，觀察組患者SIRS評分呈明顯下降趨勢，而對照組患者下降趨勢相對平緩。按輕重分級后，兩組MAP患者SIRS評分隨時間的變化趨勢是一致的，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.970，P=0.446)；兩組MSAP患者的SIRS評分隨時間的變化趨勢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.469，P=0.024)，治療第2日，觀察組MSAP患者SIRS評分的呈明顯下降趨勢，而對照組MSAP患者的下降趨勢相對平緩；治療第2日，觀察組SAP患者SIRS評分呈下降趨勢，而對照組SAP患者呈上升趨勢，但組間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.673，P=0.133)。表明常規(guī)治療聯(lián)合GM可明顯減輕MSAP患者的炎癥反應(yīng)。故NBAP患者在早起給予足量GM，可抑制SIRS，減輕炎癥反應(yīng)。

在AP早期的“黃金”治療窗口期，采取措施及時去除病因、有效控制炎癥反應(yīng)，對避免持續(xù)器官衰竭及死亡的發(fā)生至關(guān)重要。對于AP并發(fā)SIRS患者，SIRS持續(xù)存在將會增加器官功能衰竭的風(fēng)險，部分患者會進展至器官功能衰竭。研究結(jié)果顯示，入院時伴有持續(xù)性SIRS和無SIRS的AP患者的死亡率分別為25%和0[13]。在AP并發(fā)SIRS早期積極采取有效措施，抑制SIRS，可能減少器官功能衰竭的發(fā)生，進而阻止疾病向SAP進展。

本研究中，部分AP并發(fā)器官功能衰竭患者是入院時就已存在的，而部分是入院治療一段時間后出現(xiàn)的，這與疾病發(fā)展特點及治療有相關(guān)性。SIRS可能是胰腺壞死、繼發(fā)感染致胰腺炎病變加重的共同機制，抑制SIRS有助于SAP的治療[14]。如何在早期采取強有力的干預(yù)措施，抑制SIRS，避免進一步的器官功能衰竭是治療的關(guān)鍵。SAP并發(fā)器官功能衰竭，最早、最多出現(xiàn)的是呼吸衰竭。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者新發(fā)呼吸衰竭率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.123，P=0.811)，表明GM有降低呼吸衰竭發(fā)生率的趨勢。

綜上所述，GM用于NBAP并發(fā)SIRS的療效顯著，且對MSAP患者SIRS的抑制更為明顯；GM有減少器官功能衰竭發(fā)生的趨勢。但由于本研究樣本量較少，還需進一步擴大樣本量，以揭示GM與器官功能衰竭發(fā)生率之間的關(guān)系。

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EffectsofGabexateMesilateonPrognosisofSystemicInflammatoryResponseSyndromeComplicatedwithNon-biliogenicAcutePancreatitis

HE Fang1, ZHANG Mei1, WU Xiaoguang2, LI Bangyi1,WANG Chen1, GAO Yanqiu1, YANG Shuang1
(1.Dept.of Gastroenterology, Capital Medical University Xuanwu Hospital, Beijing 100053, China; 2.Evidence Based Medicine Center, Capital Medical University Xuanwu Hospital, Beijing 100053, China)

OBHECTIVE: To probe into the effects of gabexate mesilate on prognosis of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) complicated with non-biliogenic acute pancreatitis. METHODS: 121 patients with SIRS complicated with non-biliogenic acute pancreatitis admitted into Capital Medical University Xuanwu Hospital from Sept. 2012 to Sept. 2016 were retrospective selected and divided into observation group(52 cases) and control group(69 cases) via different treatment regimen. The control group was given conventional treatment, while the observation group additionally

gabexate mesilate based on the control group. Changes of SIRS score over time of two groups were observed, post-grade changes of SIRS score over time of two groups were observed, and difference of incidence of organ failure of two groups were compared. RESULTS: There was statistically significant difference between two groups in changes tendency of SIRS score over time(F=2.370，P=0.028). There was statistically significant difference between two groups in difference of changes of SIRS score in the 2nd, 4th, 5th and 6th day(P<0.05). There was no statistically significant difference between two group of patients with mild acute pancreatitis in changes tendency of SIRS score over time(F=0.970，P=0.446), and the difference of SIRS score every day was not statically significant(P>0.05). There was significant difference between two group of patients with moderate acute pancreatitis in changes tendency of SIRS score over time(F=2.469，P=0.024), and the difference was significant in the 1st day of SIRS score(P<0.05). There was no statistically significant difference between two group of patients with severe acute pancreatitis in changes tendency of SIRS score over time(F=1.673，P=0.133), and the difference of SIRS score every day was not statically significant(P>0.05). The incidence of new respiratory failure of observation group was 18.18%(8/44), lower than that of control group [20.90%(14/67)], without any significant difference(χ2=0.123，P=0.811). CONCLUSIONS: The efficacy of gabexate mesilate on prognosis of SIRS complicated with Non-biliogenic acute pancreatitis is remarkable, which have few organ failure and obvious inhibition on SIRS of patients with moderate acute pancreatitis.

Gabexate mesilate; Systemic inflammatory response syndrome; Non-biliogenic acute pancreatitis

R975

A

1672-2124(2017)10-1330-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.012

2017-04-17)