戴 紅，吳 蕾，徐麗君，崔 屹，宋 宇，栗偲平，朱紅霞，賀 威，馬 英，佟珊珊，王 雪，崔娟紅

論著

不同起始劑量甲巰咪唑治療Graves病的療效

戴 紅1，吳 蕾1，徐麗君1，崔 屹1，宋 宇1，栗偲平1，朱紅霞1，賀 威1，馬 英1，佟珊珊1，王 雪1，崔娟紅2

目的探討甲巰咪唑最佳的起始劑量治療方案。方法病例選自在武警遼寧總隊醫(yī)院門診就診的Graves病初診或復發(fā)患者，隨機分為兩組，A組135例(甲巰咪唑15mg，1次/d)和B組110例(甲巰咪唑10 mg，3次/d)，隨訪12周，比較兩組的療效及不良反應發(fā)生率。結(jié)果(1)A組患者依從性達到91.9%，明顯好于B組(80.9%)；(2)治療4周、8周及12周后甲狀腺激素降至正常的比率在A組分別為62.1%、83.6%和89.7% ，B組分別為65.9%, 84.4% 和88.3%，無統(tǒng)計學差異；(3)藥物不良反應發(fā)生率在A組為 5.9%，B組為10.9%；(4)甲狀腺腫大達Ⅲ度(OR=12.529)或FT4顯著升高達正常值的4倍以上(OR=9.117)的患者采用甲巰咪唑小劑量每日一次頓服法療效欠佳。結(jié)論初始治療采用甲巰咪唑小劑量15 mg日一次頓服法對大多數(shù)Graves病患者安全有效，但對于甲狀腺Ⅲ度腫大或甲狀腺激素水平顯著升高者起始治療量10 mg每日3次方法更為適合。

Graves??；甲狀腺功能亢進癥；抗甲狀腺藥物；甲巰咪唑

甲巰咪唑治療Graves病已有60余年歷史，目前是治療甲狀腺功能亢進癥的主要手段，但對于甲巰咪唑治療的最佳初始劑量尚無定論，國內(nèi)還缺乏系統(tǒng)的前瞻性研究。為此，本研究采用甲巰咪唑15 mg每日一次給藥與傳統(tǒng)的每日大劑量30 mg分次口服法進行3個月的療效對比，探討Graves病的最佳初始用藥方案。

1 對象與方法

1.1 對象 病例選自2013-10至2015-10武警遼寧總隊醫(yī)院門診就診的Graves病初診或復發(fā)的成人患者，隨機分為兩組。A組小劑量頓服法：135例(男33例，女102例)，平均(33.23±9.75)歲，給予甲巰咪唑15 mg每日早一次頓服；B組30 mg大劑量分次法：110例(男22例，女88例)，平均(34.24±11.50)歲，給予甲巰咪唑10 mg每日3次口服治療。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法 對所有患者取靜脈血標本測定TSH、FT3、FT4、TgAb和TpoAb(實驗室采用化學發(fā)光法)；同時測定外周血白細胞、肝功能；并進行甲狀腺B超檢查。分別于治療4周、8周、12周各進行一次隨訪。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計分析，率的比較選用χ2檢驗，均數(shù)比較選用方差分析或t檢驗，多因素分析采用Logistic回歸，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況、依從性及不良反應發(fā)生率 治療過程中，A組不良反應發(fā)生率為5.9%(8例)，B組為10.9%(12例)，A組不良反應發(fā)生率與B組比較，無統(tǒng)計學差異(P=0.168，表1)。

隨訪期間，A組中有11例(8.1%)停藥或不規(guī)律服藥，B組有21例(19.1%)，A組患者依從性明顯好于B組(P=0.011)。

除去上述依從性差或因藥物不良反應而停藥的患者，A組有116例，B組有77例患者完成了12周的隨訪對比研究。

表1 接受甲巰咪唑治療Graves病患者入組情況 (n;%)

注：與A組比較，①P<0.05

2.2 治療4周后療效分析 最初4周所有患者均給予初始用量不變。經(jīng)4周治療，A組及B組的FT3、FT4平均水平與治療前比較均有顯著降低(P<0.01)，但兩組間比較下降的幅度無統(tǒng)計學差異(P=0.776)，見表2。

組別樣本量FT3治療前(pmol/L)治療4周(pmol/L)下降幅度(%)FT4治療前(pmol/L)治療4周(pmol/L)下降幅度(%)A組11618．716±8．2947．011±3．049①60．1±23．074．639±33．35724．960±12．613①62．3±19．9B組7719．231±7．5486．214±3．604①63．7±18．578．144±32．71221．547±13．261①67．4±23．6

注：與同組治療前比較，①P<0.01。FT3的正常范圍3.5～6.5 pmol/L ；FT4的正常范圍11.5～22.7 pmol/L

A組FT3及FT4恢復正常的比例與B組相仿[A組72例(62.1%)，B組50例(65.9%)]，A組仍為甲亢的比例略高于B組[A組42例(36.2%)，B組23例(29.9%)，P=0.437]，但B組藥物性甲減的發(fā)生率是A組 3倍[A組2例(1.7%)，B組4例(5.2%)，P=0.219]，見表3。

A組患者中甲狀腺Ⅲ度腫大12例，治療4周后有10例(83.3%)甲狀腺激素仍高于正常，與甲狀腺Ⅱ度及Ⅱ度以下者比較療效有統(tǒng)計學差異[30.8%(32/104)，P=0.001]，見表4。性別及年齡對療效無影響。多因素回歸法顯示影響A組4周療效的因素，包括甲狀腺Ⅲ度腫大(OR=12.529，95%CI1.610～78.664，P=0.028)或用藥前FT4升高達正常值的4倍以上(OR=9.117，95%CI1.661～50.032，P=0.011)。

表3 不同起始用量甲巰咪唑治療Graves病的療效比較 (n；%)

表4 不同初始劑量甲巰咪唑治療伴甲狀腺腫大的Graves病4周后甲狀腺功能 (n；%)

注：與A組Ⅲ度腫大者比較，①P<0.01，②P<0.05

2.3 治療8周、12周后療效分析 維持甲巰咪唑最初用量至患者癥狀好轉(zhuǎn)且血清甲狀腺激素水平恢復至正常, 之后逐步減量。于8周、12周時再次隨訪，由表3可見兩組治療使甲狀腺激素恢復正常的效果相近。A組藥物性甲減的發(fā)生率低于B組，但統(tǒng)計學未見差異。

3 討 論

抗甲狀腺藥物主要包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，但近年來丙硫氧嘧啶的肝功能安全性備受質(zhì)疑[1，2]，且于2010年4月美國食品藥品管理局(FDA)對丙硫氧嘧啶的應用提出了警告，指出丙硫氧嘧啶可以導致嚴重肝損害，誘發(fā)急性肝衰竭，建議丙硫氧嘧啶只能用于不適合手術或放射性碘治療的患者，或者不能耐受甲巰咪唑者。

甲巰咪唑雖廣泛用于治療甲亢，但其合適的初始用量仍存有爭論。傳統(tǒng)治療方案是采用初始大劑量(10 mg每日3次)，待病情好轉(zhuǎn)后經(jīng)過多次減量，進入小劑量維持期。但長期的每日多次服藥降低了患者的依從性，并且與甲巰咪唑用量相關的白細胞減少、肝功能損害、藥物性甲減等不良反應也相應增多[1,3-5]。

國內(nèi)外臨床研究結(jié)果顯示，甲巰咪唑小劑量單次頓服法治療甲亢，與大劑量用法比較療效相近，且不良反應減少[5-8]。國內(nèi)一項研究比較了每日15 mg與30 mg給藥方案，療程2年后緩解率分別為85.0%和87.5%(P>0.05)，但不良反應發(fā)生率分別為20%和42.5%(P<0.001)[8]。另一項100例Logistic多元因素分析的結(jié)果提示甲巰咪唑起始劑量是用藥3個月內(nèi)發(fā)生白細胞減少癥的獨立危險因素，對>30 mg劑量的患者應重視白細胞的變化[9]。本研究詳細觀察了治療早期(4周、8周及12周)兩種方法的差異及影響療效的因素，顯示15 mg每日1次治療4周后甲狀腺激素水平已明顯下降：FT3較治療前下降(60.1±23.0)%，F(xiàn)T4較治療前下降(62.3±19.9)%；15 mg頓服方案治療4周、8周、12周的有效率分別達到62.1%、83.6%、89.7%，效果不亞于大劑量治療方案(65.4%, 84.4% 和 88.3%)。

藥理學認為，甲巰咪唑的治療作用主要取決于甲狀腺內(nèi)的藥物濃度，腺體內(nèi)的有效藥物濃度與服藥頻次無關，但與每日用藥總量相關，有研究結(jié)果證實每日15 mg與30 mg抑制過氧化物酶活性效果相當[10]。

甲巰咪唑的常見不良反應包括過敏性皮疹、白細胞減少、肝功能損害等，常發(fā)生于最初用藥2～3個月內(nèi)，與初始用量呈現(xiàn)明顯的劑量相關性[1-6]。日本學者Tsuboi等[6]對514例Graves病患者的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑引起的粒細胞缺乏發(fā)生率在30 mg治療組為4.11%，在20 mg治療組為4.54%，在15 mg治療組僅為0.36%，15 mg甲巰咪唑與大劑量治療比較粒細胞缺乏的發(fā)生率減少了10倍。國內(nèi)報道的一項小樣本研究，應用每日30 mg初始劑量的患者中粒細胞減少發(fā)生率為10%，每日20 mg的患者白細胞減少發(fā)生率為4%[4]。本研究顯示，15 mg頓服法治療3個月白細胞減少率僅為1.5%(30 mg方案為4.5%)，各種不良反應發(fā)生率為5.9%(30 mg方案為10.9%)，藥物性甲減僅為2.6%(30 mg方案為7.8%)，提示每日1次15 mg治療使藥物安全性提高了約1倍。

抗甲狀腺藥物治療Graves病療程長，患者的依從性有賴于每日服藥的次數(shù)[7]。本研究顯示，采用每日1次頓服療法，91.9%甲亢患者能夠堅持長期用藥；相反，每日3次用藥方案的依從性僅有80.9%，很難持之以恒，依從性差是導致治療失敗的重要原因之一。

本研究提示，甲狀腺體積及甲狀腺激素水平是臨床選擇甲巰咪唑用量的參考因素。日本Nakamura[5]發(fā)表了一項30年研究結(jié)果，對于病情較輕的患者可以給予甲巰咪唑15 mg每日頓服的治療方案；但病情嚴重者仍適用甲巰咪唑每日30 mg治療方案，但不良反應也相應增多。本研究通過Logistic多因素回歸分析，提示在甲狀腺Ⅲ度以下腫大及甲狀腺激素水平輕中度升高者采用甲巰咪唑15 mg每日1次治療是有效的；但當甲狀腺腫大達Ⅲ度或FT4顯著升高達正常值的4倍以上時，小劑量方案療效不理想。建議選用30 mg分次服用方案。

[1] Sundaresh V, Brito JP, Wang Z,etal. Comparative effectiveness of therapies for Graves’ hyperthyroidism: a systermatic review and network neta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(9):3167-3677.

[2] 劉 超，蔣 琳.抗甲狀腺藥物不良反應的再認識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(6):529-532.

[3] 王科文，趙明利，張亞萍，等. 兩種不同抗甲狀腺藥物治療甲亢的療效分析[J].實用藥物與臨床,2015,18(2):157-160.

[4] 蔡雪，黃漢偉.比較分析使用中等劑量和大劑量甲巰咪唑治療Graves病的有效性和安全性[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(14): 49-50.

[5] Nakamura H, Miyauchi A, Miyawaki N,etal. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-indruced agranulocytosis over 30 years in Japan [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(12):4776-4783.

[6] Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M,etal. The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves’ disease[J]. Endocr J，2007 ,54(1):39-43.

[7] 張 敏，葉海燕，李 斌，等.不同初始劑量甲巰咪唑治療Graves病的臨床研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2015,12(4)：47-48.

[8] 陳 波，朱常輕，李婉媚，等.不同劑量的甲巰咪唑治療Graves病療效的前瞻性研究[J].當代醫(yī)學，2013,19(17)：35-36.

[9] 李 陽，高明松，孔彩霞，等.應用甲巰咪唑治療初發(fā)甲狀腺功能亢進致白細胞減少癥的風險因素研究[J].臨床內(nèi)科雜志,2015,32(7):469-470.

[10] 張 雯，卞草文，王廣賢，等.每日單次小劑量他巴唑治療甲狀腺功能亢進癥[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,1991,7(3):176-177.

InitialtreatmentofthyrotoxicGraves’diseasewithmethimazoleatdifferentdosages

DAI Hong1, WU Lei1, XU Lijun1, CUI Yi1, SONG Yu1, LI Siping1, ZHU Hongxia1, HE Wei1, MA Ying1, TONG Shanshan1,WANG Xue1,and CUI Juanhong2.
1.Liaoning Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Shenyang 110034, China;2.General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039,China

ObjectiveTo compare the therapeutic effect of methimazole 15 mg/d and 30 mg/d for thyrotoxic Graves’ disease and to observe adverse reactions among newly diagnosed patients of this disease.MethodsTwo hundred and forty-five cases of Graves disease were randomly assigned to two therapy groups in a prospective study. Each patient in Group A(n=135) was given 15mg methimazole once daily in the morning while Group B(n=110) was given 10 mg methimazole three times a day. A follow-up study followed methimazole treatment at different initial dosages among all the participants. The remission rate and frequency of adverse effects were measured after 4, 8 and 12 weeks of treatment.Results(1)The rate of compliance with methimazole was 91.9% in Group A, which was significantly higher than 80.9% in Group B. (2) No remarkable difference of efficiency in normalizing FT4 and FT3 was observed between the two groups at the 4th, 8th and 12th week (62.1%, 83.6% and 89.7% in Group A compared with 65.9%, 84.4% and 88.3% in Group B). (3) The incidence of adverse reactions was 5.9% in Group A and 10.9% in Group B. (4)Thyroid enlargement of Ⅲ degree(OR=12.529) or four-time increase of serum FT4(OR=9.117)was a risk factor that influenced the treatment outcome of 15 mg methimazole once a day.ConclusionsIn the initial treatment ofg thyrotoxic Graves’ disease, 15 mg methimazole once a day is safe and effective for most patients, but for cases with thyroid enlargement of Ⅲ degree or significant elevation of thyroid hormone,10 mg methimazole three times a day is preferable.

Graves disease；hyperthyroidism；antithyroid drug；methimazole

戴 紅，碩士研究生，副主任醫(yī)師。

1.110034 沈陽，武警遼寧總隊醫(yī)院內(nèi)二科；2.100039 北京，武警總醫(yī)院

崔娟紅，E-mail:wangxu7082@163.com

R581.1

(2017-01-10收稿 2017-06-26修回)

(責任編輯 張 楠)