何盈，鮑海華，王芳芳，馮祥，秦粽?qǐng)@

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應(yīng)性變化

何盈，鮑海華，王芳芳，馮祥，秦粽?qǐng)@

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

目的觀察低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應(yīng)性變化。方法選擇初入西寧地區(qū)1周內(nèi)的19例來(lái)自低海拔的正常成人，接受靜息態(tài)功能磁共振全腦掃描，移居2年后再次接受該檢查，應(yīng)用基于體素形態(tài)學(xué)測(cè)量技術(shù)(VBM)、功能磁共振中低頻振幅(ALFF)和局部一致性(ReHo)的方法對(duì)其移居前后腦結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行分析。結(jié)果低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后較移居前自身腦結(jié)構(gòu)比較未見顯著性變化。與移居前相比，移居后左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)頂下緣角回腦區(qū)ReHo增加(P均<0.05)，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回、右側(cè)梭狀回腦區(qū)ReHo減低(P均<0.05)，左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回腦區(qū)ALFF增加(P均<0.01)，右側(cè)舌回腦區(qū)ALFF減低(P<0.01)。結(jié)論低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦功能發(fā)生適應(yīng)性改變，這可能是適應(yīng)長(zhǎng)期低氧環(huán)境變化的結(jié)果。

高海拔；腦結(jié)構(gòu)；腦功能；靜息態(tài)功能磁共振成像；缺氧環(huán)境；成年人；移居

隨著現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、交通的便利、國(guó)家政策的扶持，越來(lái)越多的低海拔人群由于各種原因(旅游、工作、實(shí)地考察、支援西部高原地區(qū)等)移居到高海拔地區(qū)。低氧、低氣壓、低溫的高海拔環(huán)境對(duì)機(jī)體有很大影響,尤其是低氧環(huán)境。由于腦是對(duì)缺氧極度敏感的機(jī)體器官，很多正常低海拔成年人進(jìn)入高海拔地區(qū)后,會(huì)出現(xiàn)不同程度的頭暈、頭痛。而大腦對(duì)環(huán)境的壓力和生理上的適應(yīng)性改變擁有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)能力[1]。正常低海拔成年人進(jìn)入高海拔地區(qū)后大腦的適應(yīng)性變化受到廣泛關(guān)注[2～5]。2014年9月～2016年9月，本研究觀察了低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后腦的適應(yīng)性變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年9月初入西寧地區(qū)1周內(nèi)的19例來(lái)自低海拔的正常成人(此前從未到達(dá)過(guò)高原地區(qū)，均為漢族)，其中男9例、女10例，年齡(24.85±1.90)歲，原居住海拔高度為0～900 m，受教育時(shí)間>17年，移居地海拔約2 261 m。納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)心、腦、肺部疾??；無(wú)高血壓、高血脂、高血糖病史；無(wú)磁共振檢查禁忌證，常規(guī)頭顱MRI檢查無(wú)異常，均為右利手，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征，無(wú)相關(guān)病史，血紅蛋白值正常，生化指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：有慢性高原??；被確診的腦神經(jīng)失調(diào)；過(guò)去有腦部損傷致意識(shí)喪失。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者簽署知情同意書。

1.2 腦適應(yīng)性變化觀察及數(shù)據(jù)處理方法 研究對(duì)象移居前及移居2年后腦結(jié)構(gòu)及功能觀察采用Philips Achieva3.0 T TX多源發(fā)射磁共振掃描系統(tǒng)，所有序列掃描采用標(biāo)準(zhǔn)頭顱8通道線圈完成。掃描前告知所有被試者在掃描過(guò)程中保持靜息狀態(tài)：放松、清醒閉目，不思考問(wèn)題。所有被試者掃描時(shí)戴上耳機(jī)防止噪音的影響并頭顱兩邊塞海綿固定頭顱防止晃動(dòng)。首先行常規(guī)的序列(T1WI、T2WI和T2WI-Flair)圖像掃描，對(duì)腦部無(wú)異常者進(jìn)行結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能掃描。采集3D-T1結(jié)構(gòu)像：采用超快速場(chǎng)回波(TFE)序列，TR=7.5 ms,TE=3.7 ms,矩陣256×256,層厚2 mm,激發(fā)角度7°,掃描獲取全腦176幅圖像,掃描時(shí)間318 s。采集靜息態(tài)BOLD-fMRI數(shù)據(jù)：應(yīng)用單次激發(fā)平面回波成像(EPI)序列，掃描參數(shù)：TR/TE=2 500 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3.5 mm，層間隔0.35 mm，層數(shù)為35層，掃描后獲取全腦5 250幅圖像，視野224 mm×224 mm，共掃描385 s。所有掃描均由同一名資深影像科醫(yī)師操作完成。①基于體素形態(tài)學(xué)測(cè)量技術(shù)(VBM)數(shù)據(jù)分析：采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(SPM8)中的嵌套軟件VBM8toolbox在Matlab 2010b(USA)平臺(tái)上進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理。校正圖像的頭動(dòng)位置，圖像原點(diǎn)定位于前聯(lián)合，調(diào)整后的3D-T1圖像被分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液。所有受檢者的圖像配準(zhǔn)到模板圖像，進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化。應(yīng)用半高全寬為8 mm的三維高斯核進(jìn)行圖像平滑，應(yīng)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)對(duì)處理得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)參數(shù)t>3.7459,P<0.05,alphasim校正)，選取相鄰體素>389的組塊大小為有差異的腦區(qū)。將檢驗(yàn)結(jié)果疊加到T1結(jié)構(gòu)圖的模板上，并利用XjView軟件包對(duì)有差異的具體解剖位置進(jìn)行分析來(lái)研究對(duì)象全腦結(jié)構(gòu)體積的變化。②在Matlab 2010b平臺(tái)上應(yīng)用DPARSF軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。在數(shù)據(jù)平滑之前行局部一致性(ReHo)分析，數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑之后行功能磁共振中低頻振幅(ALFF)分析。去除各靜息態(tài)圖像掃描的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，剔除頭動(dòng)平移>1.5 mm和角度>1.5°的數(shù)據(jù)。將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(MNI)神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)腦模板。重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm,空間平滑采用8 mm×8 mm×8 mm的半寬全高的高斯核。ReHo分析應(yīng)用REST軟件中的ReHo工具對(duì)預(yù)處理的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，得到肯德爾系數(shù)(KCC)，標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo等于每個(gè)體素的KCC值除以全腦所有體素的KCC均值。ReHo的檢驗(yàn)參數(shù)P<0.05(Cluster size>389,alphasim校正)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALFF分析采用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)分析工具包(REST)來(lái)執(zhí)行計(jì)算。用REST軟件中的ALFF工具對(duì)預(yù)處理的數(shù)據(jù)進(jìn)行去線性漂移及濾波，對(duì)>0.01～<0.08 Hz信號(hào)的功率譜進(jìn)行開方,得到ALFF的值。經(jīng)運(yùn)算得到標(biāo)準(zhǔn)化后的ALFF值。ALFF的檢驗(yàn)參數(shù)P<0.01(Cluster size>389,alphasim校正)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VBM變化情況 低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年后，在Matlab平臺(tái)上調(diào)整后的3D-T1圖像及XjView軟件查看圖像上未發(fā)現(xiàn)顯著性變化的腦區(qū)。

2.2 ReHo變化情況 與移居前相比，移居后左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)頂下緣角回腦區(qū)ReHo增加(P均<0.05)，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回、右側(cè)梭狀回腦區(qū)ReHo減低(P均<0.05)。見表1。

2.3 ALFF變化情況 與移居前相比，移居后左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回腦區(qū)ALFF增加(P均<0.01)，右側(cè)舌回腦區(qū)ALFF減低(P<0.01)。見表2。

表1 移居前后ReHo變化的腦區(qū)

表2 移居前后ALFF變化的腦區(qū)

3 討論

高海拔地區(qū)惡劣的低氧環(huán)境對(duì)人類機(jī)體的影響不容忽視。大腦是需氧量最多的器官，每分鐘腦組織的需氧量是同等質(zhì)量每分鐘肌肉需氧量的20倍左右，因此腦對(duì)缺氧最為敏感。一旦失去充足的氧供，腦組織即出現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能上的改變。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，登山者由于曾經(jīng)一次或者多次暴露在極高海拔地區(qū)，因此其腦內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變。還有研究[7]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人首次到達(dá)高海拔地區(qū)后都會(huì)出現(xiàn)不同程度的頭痛、頭暈、失眠、無(wú)力等高原反應(yīng)癥狀，其中以腦組織缺氧出現(xiàn)的癥狀最為顯著。當(dāng)?shù)秃０稳巳哼M(jìn)入高海拔地區(qū)后，機(jī)體為了適應(yīng)低氧環(huán)境發(fā)生相應(yīng)的變化，同時(shí)逐漸產(chǎn)生代償性適應(yīng)[8]，其中人體系統(tǒng)中最重要的呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)做出適應(yīng)低氧環(huán)境的改變，久居高原居民的腦在生理代謝、物質(zhì)運(yùn)輸、血管反應(yīng)等方面發(fā)生適應(yīng)性的改變來(lái)對(duì)抗高原惡劣的缺氧環(huán)境[9]。

VBM是一種無(wú)偏全面的、客觀的、全自動(dòng)的全腦結(jié)構(gòu)形態(tài)分析技術(shù)，能夠?qū)θX白質(zhì)、灰質(zhì)體積密度差異的變化進(jìn)行全面的評(píng)估，具有較強(qiáng)的準(zhǔn)確性[10]。目前此技術(shù)已經(jīng)在研究各種疾病引起的全腦結(jié)構(gòu)改變的領(lǐng)域中得到廣泛的應(yīng)用。本研究應(yīng)用VBM技術(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)低海拔正常成人移居高海拔地區(qū)2年前后腦結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象移居前后腦結(jié)構(gòu)未發(fā)生顯著變化。王芳芳等[5]應(yīng)用VBM技術(shù)亦發(fā)現(xiàn)移居者在高海拔生活1年前后腦灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液無(wú)顯著性變化。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，高原地區(qū)(海拔>4 000 m)適應(yīng)2年后移居者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期生活在海拔2 600～4 200 m地區(qū)的正常成人移居平原地區(qū)1年后腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[2]。筆者認(rèn)為腦結(jié)構(gòu)未發(fā)生顯著性差異極大可能與本研究的受檢者移居地區(qū)的海拔偏低(2 261 m)有關(guān)。本研究所有對(duì)象移居前后與其自身腦組織進(jìn)行比較，排除了因個(gè)體差異引起變化的因素。

靜息態(tài)功能磁共振成像(rfMRI成像)是一種安全、無(wú)創(chuàng)的研究人體靜息狀態(tài)下腦局部神經(jīng)元的活動(dòng)，其基本原理是依據(jù)血氧水平依賴效應(yīng)(BOLD效應(yīng))的信號(hào)變化來(lái)間接監(jiān)測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)的變化。rfMRI-BOLD檢測(cè)到的腦神經(jīng)元的活動(dòng)區(qū)是由空間上多個(gè)相鄰的體素組成，而不是僅僅的單一體素，因此存在局部一致性的體素在同一時(shí)間序列中表現(xiàn)出相同的變化，來(lái)間接反映腦內(nèi)區(qū)域神經(jīng)元的同步活動(dòng)性[11]。ReHo主要反映靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)自發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間序列變化的一致性，它是指當(dāng)一個(gè)功能腦區(qū)激活時(shí)，這個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)更具有時(shí)間序列變化一致性。ReHo增高提示局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間一致性增加，ReHo減低提示局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間一致性減低。ALFF主要反映神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的低頻振幅，神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，ALFF增大；神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)減弱時(shí)，ALFF減低。目前ReHo和ALFF已被越來(lái)越多的應(yīng)用到臨床多種疾病神經(jīng)影像的研究中，本研究對(duì)象移居2年后左側(cè)眶內(nèi)額上回ReHo增加，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回ReHo減低；左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回ALFF增加，右側(cè)舌回ALFF減低。此研究結(jié)果與王芳芳等研究結(jié)果相符。此外，研究對(duì)象移居2年后左側(cè)腦島及左側(cè)頂下緣角回ReHo增加，右側(cè)梭狀回ReHo減低，左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回ALFF增加，但相同增加或減低的腦區(qū)體素稍微減低。角回是人類的視覺(jué)性語(yǔ)言中樞，又稱閱讀中樞，可以整合傳入的聽覺(jué)、視覺(jué)與觸覺(jué)的信息?？椎旅竦萚12]研究發(fā)現(xiàn)，慢性高原病患者角回的功能連接增強(qiáng)，筆者認(rèn)為頂下緣角回ReHo增加也是一種對(duì)低氧環(huán)境的代償性表現(xiàn)。劉彩霞等[13]發(fā)現(xiàn)，慢性高原病患者較正常人群右側(cè)梭狀回ReHo減低，說(shuō)明此處局部一致性減低。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，島葉可能參與了高原環(huán)境呼吸和心血管系統(tǒng)獲得性適應(yīng)的改變，島葉的ALFF、ReHo增加可能是對(duì)長(zhǎng)期處于低氧環(huán)境的適應(yīng)性改變。額葉是大腦發(fā)育中最復(fù)雜的腦區(qū)，主要負(fù)責(zé)認(rèn)知、執(zhí)行功能，包括負(fù)責(zé)工作記憶、有目的的行為、抽象思維及注意控制等。對(duì)長(zhǎng)期處于低氧環(huán)境狀態(tài)下工作記憶的腦功能研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，額葉是激活最明顯的腦區(qū)[15,16]。本研究的受檢者移居2年后額葉ALFF、ReHo增加，這可能與長(zhǎng)期處于高海拔地區(qū)額葉的適應(yīng)性改變有關(guān)。

本研究樣本量較小、監(jiān)測(cè)時(shí)間較短、缺少認(rèn)知功能試驗(yàn)的研究，結(jié)果的解釋主要依靠其他學(xué)者以往研究結(jié)果的支持。今后將從加大樣本量并聯(lián)合認(rèn)知功能測(cè)試、增加監(jiān)測(cè)時(shí)間等各方面進(jìn)行研究，為廣大低海拔人群移居高海拔地區(qū)腦的適應(yīng)性變化提供更多的影像學(xué)證據(jù)，更好地監(jiān)測(cè)高海拔地區(qū)人群的腦結(jié)構(gòu)及功能的變化，為預(yù)防低海拔人群進(jìn)入高海拔地區(qū)習(xí)服失敗提供更多的影像學(xué)依據(jù)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81060177)；青海省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2017-SF-158)；青海省科技廳國(guó)際合作項(xiàng)目(2012-H-807)。

鮑海華(E-mail： baohelen2@sina.com)

2017-04-11)