蔡恒毅　曾小冬

【摘要】 目的：探討烏司他丁在乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者中的應用價值。方法：按前瞻性隨機對照原則，將乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者60例以入院先后順序依次編號1～60號，1～20號對應的病例為烏司他丁治療組（1組）、21～40號為甲基強的松龍對照組（2組）和41～60號為空白對照組（3組）。對治療1周后三組患者肝功能及凝血功能變化（ALT、AST、TBIL、PTA）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平和住院期間細菌感染例數(shù)、真菌感染例數(shù)、死亡例數(shù)進行比較分析。結(jié)果：治療1周后三組ALT、AST、TBIL、PTA、CRP、IL-6、PCT比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；三組細菌感染、真菌感染和死亡例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00），1組與2組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），1組與3組細菌感染和死亡例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：烏司他丁可抑制乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者炎癥反應，降低死亡率。

【關(guān)鍵詞】 烏司他??； 亞急性肝衰竭； 乙型病毒性肝炎

Application Value of Ulinastatin in Subacute Hepatic Failure of HBV/CAI Heng-yi，ZENG Xiao-dong.//Medical Innovation of China，2017，14（26）：048-052

【Abstract】 Objective：To observed the application value of Ulinastatin in subacute hepatic failure of HBV.Method：According to the principle of prospective randomized control，60 patients with subacute hepatic failure of HBV were successively numbered 1-60，1-20 as Ulinastatin group（group 1），21-40 as Methylprednisolone group（group 2） and 41-60 as the blank control group（group 3）.After 1 week of treatment，the changes of three groups with liver function and coagulation，procalcitonin（PCT） and C reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） level and the number of bacterial infection，fungal infection and death during hospitalization were analyzed.Result：After 1 week of treatment，ALT，AST，TBIL，PTA，CRP，IL-6，PCT of three groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05），bacterial infection，fungal infection cases，the number of deaths of three groups were compared，the differences were statistically significant（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00），the differences between group 1 and group 2 were statistically significant（P<0.05），bacterial infections and deaths of group 1 and group 3 were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Ulinastatin be able to downregulation of inflammatory response in subacute hepatic failure of HBV and reduce mortality.

【Key words】 Ulinastatin； Subacute hepatic failure； HBV

First-authors address：Jiujiang Third Peoples Hospital，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.26.013

乙型病毒性肝炎免疫激活期患者發(fā)生免疫亢進時，部分患者因免疫過激反應致炎癥因子的級聯(lián)反應，可發(fā)生急性或亞急性肝衰竭，故有學者主張在炎癥反應期給予甲基強的松龍抑制炎癥反應，但易出現(xiàn)細菌及真菌感染等并發(fā)癥。烏司他丁是一種抗炎藥，可抑制創(chuàng)傷或感染誘發(fā)的過度炎癥反應，拮抗氧自由基[1]。近期研究顯示，烏司他丁可抑制燒傷伴膿毒血癥患者的過度炎癥反應[2]。臨床和基礎(chǔ)研究證實：烏司他丁可改善膿毒血癥患者和實驗動物的病理生理反應，提高生存率[3-4]。姜遠旭等[5]已在動物實驗中證實：烏司他丁對失血性休克/復蘇-內(nèi)毒素雙重打擊大鼠的急性肝損傷有保護作用；吳劍弟等[6]近期臨床研究證實，烏司他丁可保護急診冠脈介入治療患者的肝臟功能。本研究旨在通過前瞻性隨機對照研究，明確烏司他丁在乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者中的療效和安全性，為烏司他丁在亞急性肝衰竭患者中的應用提供依據(jù)。此次研究已取得醫(yī)學倫理委員會同意，并充分告知患者及家屬，取得同意?，F(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年12月在本院治療的乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者60例，以入院先后順序依次編號1～60號，按隨機對照研究原則，規(guī)定1～20號所對應的編號病例為烏司他丁組（1組），其中男18例，女2例，平均年齡（50.20±3.71）歲；21～40號為甲基強的松龍組（2組），其中男19例，女1例，平均年齡（49.12±3.97）歲；41～60號為空白對照組（3組），其中男19例，女1例，平均年齡（50.03±3.25）歲。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：符合我國2012年制定的亞急性肝衰竭診斷標準的乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭的患者，起病較急，2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)：①極度乏力，有明顯消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦??；④出血傾向明顯，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者[7]。（2）排除標準：①混合有藥物性肝炎或其他因素所致肝衰竭、合并有其他疾病患者；②因經(jīng)濟因素無法接受人工肝血漿置換或其他治療者；③在被告知后拒絕加入研究者。

1.3 方法 1組給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H19990134）10萬U加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/8 h，共7 d；2組給予甲基強的松龍（Pfizer Manufacturing Belgium NV公司，進口藥品注冊證號：H20130301）40 mg加入0.9%氯化鈉溶液中，1次/d，上午8時靜脈滴注，共7 d；患者均在入院第2天行人工肝血漿置換術(shù)，并根據(jù)復查結(jié)果確定是否再次行人工肝治療，給予門冬氨酸鳥氨酸（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20060632）10 g加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d、異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字：H20051942）150 mg加入0.9%氯化鈉中靜脈滴注，1次/d及注射用還原型谷胱甘肽（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字：J20140016）1.2 g加入0.9%氯化鈉中靜脈滴注，1次/12 h。

1.4 觀察指標 患者入院第7天均查肝功能及凝血功能（ALT、AST、TBIL、PTA）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）。住院期間根據(jù)病情變化給予細菌及真菌培養(yǎng)明確是否有感染發(fā)生，統(tǒng)計發(fā)生例數(shù)并給予相關(guān)治療，統(tǒng)計各組死亡例數(shù)（臨終出院按死亡計）。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組肝功能、凝血功能比較 三組ALT、AST、TBIL、PTA比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；1組與2組ALT、AST、TBIL、PTA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.57、0.16、0.79、0.39）；1組、2組分別與3組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組CRP、IL-6、PCT比較 入院第7天，三組CRP、IL-6、PCT比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；1組與2組CRP、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.64、0.79）；1組、2組分別與3組CRP、IL-6比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組與3組PCT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.84）；2組、3組分別與1組PCT比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組細菌感染、真菌感染和死亡例數(shù)比較 三組細菌感染、真菌感染、死亡例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00）；2組與3組細菌感染例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（ 字2=-1.67，P=0.18）；2組、3組與1組細菌感染例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（ 字2=-4.06，P=0.00； 字2=-2.62，P=0.03）；1組與3組真菌感染例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（ 字2=-1.78，P=0.08），1組、3組與2組真菌感染例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（ 字2=-3.85，P=0.00； 字2=-2.62，P=0.03）。見表3。

3 討論

IL-6是單核巨噬細胞系統(tǒng)分泌的一類炎性介質(zhì)，可調(diào)節(jié)多種急性時相反應蛋白的合成，其水平升高可誘導細胞毒性T淋巴細胞（CTL）增殖和分化，并可以增強CTL殺傷能力，致使肝臟發(fā)生炎癥反應。早期研究證實，乙型肝炎病毒X基因所編碼的X蛋白可通過轉(zhuǎn)式激活I(lǐng)L-6轉(zhuǎn)錄因子（NF-IL6），使得IL-6生成增加[8]，而IL-6又可通過信號轉(zhuǎn)導途徑增強乙型肝炎病毒增強子Ⅰ的活性，進一步調(diào)節(jié)HBV X蛋白的表達以及病毒的復制[9]，從而形成炎癥因子的級聯(lián)反應。早期基礎(chǔ)研究證實，隨著乙型病毒性肝炎程度的加重，IL-6水平升高，差異有統(tǒng)計學意義[10]。本研究顯示，1組IL-6水平較3組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），證實烏司他丁可抑制重癥乙型病毒性肝炎患者的炎癥因子的級聯(lián)反應。同步檢測的肝功能及凝血功能結(jié)果顯示，烏司他丁組肝臟炎癥反應較空白對照組輕。

降鈣素原（PCT）是一種對細菌內(nèi)毒素非常敏感的生物標志物[11]，聶勝利等[12]學者研究證實，檢測PCT可以提高急性胰腺炎并發(fā)感染的診斷準確性，劉景峰等[13]學者研究顯示，PCT對接受活體肝移植的患兒術(shù)后早期細菌感染具有良好的診斷價值。本研究結(jié)果顯示，應用甲基強的松龍治療的患者，在感染發(fā)生時CRP未能同步升高，PCT能夠同步升高，提示PCT在臨床工作中作為感染的檢測指標敏感度高，抗干擾性強；與李貴忠等[14]學者近期的研究結(jié)果一致。國外有學者建議監(jiān)測PCT指導抗生素的停用，可降低患者抗生素使用時間[15]；但對于其安全性Bouadma等[16]與許曉蘭等[17]的研究得出了相悖的結(jié)論，這有待于多中心大樣本的隨機對照研究進一步揭示。endprint