熊琳++++++徐細(xì)明

[摘要] 目前肝癌的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢(shì)。肝癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，進(jìn)展較快。手術(shù)治療僅可用于不足30%的患者，因此延長(zhǎng)患者生存期的非手術(shù)治療顯得尤為重要。索拉非尼作為晚期肝癌的非手術(shù)治療方式之一，僅可延長(zhǎng)總體生存期數(shù)月。晚期肝癌患者超過(guò)2/3由于肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展而死于肝衰竭，局部治療可以控制肝內(nèi)腫瘤的進(jìn)展，但易復(fù)發(fā)。目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量索拉非尼聯(lián)合局部治療的臨床試驗(yàn)。本文通過(guò)簡(jiǎn)述聯(lián)合治療的理論以及臨床試驗(yàn)的結(jié)果，總結(jié)出較為可行的結(jié)論，為臨床醫(yī)生制訂治療方案提供參考。

[關(guān)鍵詞] 索拉非尼；經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；射頻消融；放療；晚期肝癌

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（c）-0042-04

Research progress of Sorafenib combined with locoregional therapy in advanced hepatocellular carcinoma

XIONG Lin XU Ximing

Cancer Center， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] At present， the incidence and mortality rate of hepatocellular carcinoma （HCC） are on the rise. HCC is characterized by insidious onset， difficult early diagnosis， and rapid progression. Surgical treatment can only be used for less than 30% of patients， therefore non-surgical treatment used for prolonging the survival time of patients with advanced HCC is significant. As one of the non-surgical treatment of advanced HCC， Sorafenib， can only prolong overall survival time for several months. More than two thirds of patients with advanced HCC have died from liver failure due to the progression of intrahepatic tumors； local treatment can control the progress of intrahepatic tumors， but relapse is common. At present， a large number of clinical trials about combination Sorafenib with locoregional therapy have been carried out at home and abroad. This review， by describing the theory of combination therapy and the results of clinical trials， intends to reach a feasible conclusion that can be used as a reference for clinical doctors to make the treatment plan.

[Key words] Sorafenib； Transcatheter arterial chemoembolization； Radiofrequency ablation； Radiation therapy； Hepatocellular carcinoma

肝癌是世界第六大常見(jiàn)癌癥，也是發(fā)生癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，近年來(lái)其發(fā)病率及死亡率仍呈上升趨勢(shì)[1]。肝癌高發(fā)于東南亞及非洲地區(qū)[2]，我國(guó)肝癌患者人數(shù)占全世界55%[3]。手術(shù)切除是肝癌的首選治療方法，但肝癌發(fā)病隱匿，惡性程度高，進(jìn)展速度快，多數(shù)患者確診時(shí)已達(dá)局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此外，患者能否行手術(shù)治療與肝癌的分期、患者的體力狀態(tài)及肝儲(chǔ)備功能等有關(guān)，故根治性手術(shù)僅用于不足30%的患者[4]。有研究表明，索拉非尼（口服400 mg，每天兩次）可延長(zhǎng)晚期肝癌的總體生存期（overall survival，OS）及疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP），且不良反應(yīng)小[5-6]。肝癌患者使用索拉非尼OS及TTP只相對(duì)于對(duì)照組延長(zhǎng)了數(shù)月，而大劑量使用會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，從而影響療效的提高。晚期肝癌患者超過(guò)2/3由于肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展而死于肝衰竭，局部治療可以控制肝內(nèi)腫瘤的進(jìn)展，但治療后易復(fù)發(fā)。如將索拉非尼與局部治療相結(jié)合，既可結(jié)合系統(tǒng)治療和局部治療，又可形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。目前國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展了大量關(guān)于索拉非尼聯(lián)合局部治療的臨床試驗(yàn)，如與射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）、經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及放射性栓塞等聯(lián)合治療。

1 索拉非尼作用于肝癌的分子機(jī)制

肝癌的發(fā)生與細(xì)胞周期調(diào)控改變，異常新生血管，逃避凋亡，限制細(xì)胞增殖的固有機(jī)制缺失有關(guān)[7]。一方面，在肝癌中Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路呈高表達(dá)，而該通路的激活與Raf激酶的活化相關(guān)，索拉非尼可通過(guò)抑制Raf激酶的活性來(lái)抑制該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。另一方面，肝癌是一種富血管腫瘤，血管形成在肝癌的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，索拉非尼可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）而抑制腫瘤新生血管形成[8]?？傊骼悄嶙鳛橐环N多靶點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，具有抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管形成的雙重抗腫瘤作用。endprint

2 索拉非尼聯(lián)合局部治療

Lee等[9]通過(guò)對(duì)比單用索拉非尼和索拉非尼聯(lián)用局部治療的效果，發(fā)現(xiàn)后者OS更高，無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）更長(zhǎng)，兩組間相關(guān)毒性的發(fā)生率相似。但此項(xiàng)研究為回顧性研究，且未將局部治療按亞組分類，關(guān)于索拉非尼聯(lián)合何種局部治療效果更優(yōu)，安全性更佳，有待進(jìn)一步研究。

2.1 索拉非尼聯(lián)合TACE

TACE是將化療藥物及栓塞劑注入到腫瘤部位的介入操作，起到化療和栓塞雙重作用。目前是不可切除肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，對(duì)晚期肝癌有生存獲益[10]。但是，TACE只是一種局部治療措施，難以栓塞全部的腫瘤血管，加之腫瘤供血的雙重性及側(cè)支循環(huán)的形成，單純TACE治療肝癌完全壞死率低；此外，TACE栓塞而致的缺血缺氧可誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)增加，進(jìn)而增加VEGF表達(dá)，刺激腫瘤新生血管形成，從而適應(yīng)栓塞造成的低氧，導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。因此單用TACE遠(yuǎn)期臨床療效不理想，達(dá)不到臨床治愈。有研究以TACE（多柔比星30～60 mg）聯(lián)用索拉非尼，結(jié)果顯示僅8.1%的患者因不良事件（adverse event，AE）停藥，mPFS和mTTP分別為384、415 d，3年總體生存率為86.1%，可認(rèn)為聯(lián)合治療安全有效[12]。SPACE臨床試驗(yàn)，還有研究以TACE（150 mg多柔比星）聯(lián)用索拉非尼，以安慰劑對(duì)照，結(jié)果顯示，兩組mTTP十分接近，分別為169、166 d，可認(rèn)為聯(lián)合治療并未顯示有意義的臨床獲益[13]。但值得注意的是，此項(xiàng)研究中，亞洲患者與非亞洲患者相比在聯(lián)合治療中有更大獲益，TTP及OS有明顯改善，考慮可能與亞洲患者索拉非尼治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，較SPACE的治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且接受≥3個(gè)TACE的患者的比例更高（41.9%與20.2%），結(jié)果顯示，TTP 16.4個(gè)月，PFS 12.9個(gè)月，OS 20.1個(gè)月，疾病控制率（disease control rate，DCR ）為86.5%，10.3%的AE與TACE相關(guān)，59.2%的AE與索拉非尼相關(guān)，表明聯(lián)合治療療效提高，但不良反應(yīng)有增多，但總體上可以耐受[14]。

2.2 索拉非尼聯(lián)合RFA

局部消融治療已成為繼手術(shù)切除及TACE之后的第三大肝癌治療手段[15]，其中，RFA的完全消融率高，具有治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢(shì)，是更為廣泛使用的消融技術(shù)[16]。RFA是電極針經(jīng)穿刺進(jìn)入腫瘤體內(nèi)，通電后激發(fā)組織細(xì)胞進(jìn)行等離子振蕩，離子相互撞擊產(chǎn)生熱量，使腫瘤區(qū)加熱至特定的治療溫度范圍，可迅速有效地殺死局部腫瘤細(xì)胞，并使腫瘤周圍組織凝固形成一個(gè)隔離層，使之不能繼續(xù)向腫瘤供血，達(dá)到防止腫瘤轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤組織的再生長(zhǎng)的目的[17]。由于RFA單針單點(diǎn)消融范圍有限，多用于小肝癌的局部消融治療[18]，對(duì)于中晚期肝癌，局部消融可作為姑息性治療或聯(lián)合治療的選擇之一。RFA與TACE聯(lián)用，TACE通過(guò)栓塞血管減弱熱沉效應(yīng)，從而增強(qiáng)RFA的損毀面積，與此同時(shí)，RFA產(chǎn)生的高溫能增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。一項(xiàng)Meta分析顯示，RFA聯(lián)合TACE相比單獨(dú)治療，OS更高，主要并發(fā)癥沒(méi)有差異，但聯(lián)合治療后局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是一大難題[19]。聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼可能會(huì)對(duì)此做出改善，索拉非尼與RFA及TACE的聯(lián)合治療暫時(shí)缺少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，目前研究較多的是索拉非尼聯(lián)合RFA。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照STORM臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，RFA聯(lián)合索拉非尼和單用RFA相比，無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse free survival，RFS）及OS無(wú)顯著性差異，安全性一致，但是研究也顯示出HCV與HBV相關(guān)的肝癌患者的療效更好，需要在未來(lái)進(jìn)一步完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)[20]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)得出了有臨床治療差異的結(jié)果，RFA聯(lián)合索拉非尼和單用RFA復(fù)發(fā)率分別為56.7%和87.5%，mTTP分別為17個(gè)月和6.1個(gè)月，聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但癥狀較輕，對(duì)癥治療后可以緩解，可認(rèn)為聯(lián)用可減少再?gòu)?fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，安全性相對(duì)較高[21]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比了索拉非尼單藥組，結(jié)果顯示索拉非尼+RFA組OS更長(zhǎng)[22]。

2.3 索拉非尼聯(lián)合體外放射治療

正常肝細(xì)胞對(duì)放射線的耐受性較低[23]，但常規(guī)放療的照射野中包含很多正常肝組織，患者易出現(xiàn)放療相關(guān)不良反應(yīng)。三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放射治療、圖像引導(dǎo)放射治療及重離子質(zhì)子放療等出現(xiàn)，提高了靶區(qū)的適形性且合理化劑量分布，從而提高了療效，降低了毒副作用，故而允許在一定范圍內(nèi)提高放療劑量。研究表明放射治療后癌細(xì)胞過(guò)表達(dá)Raf-1，Raf-1激活MAPK通路而促進(jìn)增殖[24]，且VEGF表達(dá)水平上調(diào)而促進(jìn)腫瘤血管生成[25]，從而產(chǎn)生放療抵抗。若將索拉非尼與放療聯(lián)合，一方面索拉非尼抑制放療所誘導(dǎo)的Raf/MAPK通路及VEGF過(guò)表達(dá)；另一方面索拉非尼誘導(dǎo)DNA損毀，抑制DNA的修復(fù)能力，減少放射活化NF-κB，增加放射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。在SMMC-7721細(xì)胞系及HepG2細(xì)胞系中，均證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼與放射治療能更好地抑制癌細(xì)胞增殖[26-27]。但是，一項(xiàng)放射治療后序貫索拉非尼治療的臨床研究顯示，55%達(dá)到了完全或部分緩解，2年生存率和無(wú)病進(jìn)展率分別為32%和39%，15%發(fā)展為治療相關(guān)的肝毒性損傷≥3級(jí)，其中有3例是致死性的，鑒于該聯(lián)合治療安全性不佳，需慎用此治療方式[28]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也得出了類似的結(jié)論[29]。

2.4 索拉非尼聯(lián)合放射性栓塞

目前臨床應(yīng)用廣泛、療效確切的內(nèi)照射方法為肝動(dòng)脈灌注內(nèi)照射栓塞。其通過(guò)肝動(dòng)脈注射帶有放射性核素的微球，微球受阻于前毛細(xì)血管，對(duì)肝癌發(fā)出高劑量的射線，而核素的組織滲透力低，故正常組織可免受高劑量照射。因此，允許在體外照射中不可能的更高劑量的照射。目前關(guān)于放射性栓塞研究較多的是經(jīng)肝動(dòng)脈灌注90Y標(biāo)記的微球體，已被證實(shí)可有效延長(zhǎng)中晚期肝細(xì)胞癌患者的mOS[30]。存在一種設(shè)想：索拉非尼創(chuàng)造出一個(gè)特定的“時(shí)間窗”，這時(shí)腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正?；?，這增加了腫瘤對(duì)放療的敏感性，也促進(jìn)放射誘導(dǎo)的腫瘤消退[31]。Chow等[32]的Ⅱ期多中心試驗(yàn)，以經(jīng)肝動(dòng)脈灌注90Y標(biāo)記的微球體（最大劑量 3 GBq）聯(lián)合索拉非尼，顯示出12%完全緩解，21%部分緩解，47%病情穩(wěn)定，21%疾病進(jìn)展，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。而后，Lorenzin等[33]報(bào)道1例已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及門(mén)靜脈癌栓的晚期肝癌患者，經(jīng)過(guò)90Y放射性栓塞后5個(gè)月索拉非尼治療，達(dá)到生物學(xué)及影像學(xué)上的完全緩解，在12個(gè)月的隨訪中，沒(méi)有復(fù)發(fā)證據(jù)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)SORAMIC顯示，肝動(dòng)脈灌注90Y（中位劑量1.87 GBq）聯(lián)合索拉非尼與單純肝動(dòng)脈灌注90Y對(duì)比，AE發(fā)生相似，證實(shí)了該聯(lián)合治療安全性較好[34]。endprint

3 小結(jié)

肝癌的發(fā)生率及死亡率呈上升趨勢(shì)。手術(shù)治療仍是主要的根治性治療方式，但多數(shù)肝癌患者初診時(shí)已失方式去了手術(shù)機(jī)會(huì)。索拉非尼作為延長(zhǎng)生存期的姑息治療之一，臨床獲益有限。多數(shù)患者晚期由于肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展而死于肝衰竭，局部治療可以控制肝內(nèi)腫瘤的進(jìn)展，但治療后易復(fù)發(fā)。將索拉非尼與某些局部治療聯(lián)合，在理論上是利用了索拉非尼可抑制VEGF，以拮抗因局部治療誘導(dǎo)的新生血管增生，通過(guò)抑制Raf/MAPK信號(hào)通路以抑制腫瘤增生，從而增加局部治療效果，以及局部治療聯(lián)合全身治療以降低復(fù)發(fā)率等理論，以此形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，索拉非尼與TACE聯(lián)用安全性較高，療效可能與聯(lián)合治療的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，需要進(jìn)一步完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)。索拉非尼與RFA聯(lián)用可減少再?gòu)?fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，安全性相對(duì)較高。索拉非尼與外部放射治療聯(lián)用緩解率及生存率有提高，但存在極大的肝毒性，應(yīng)慎用。索拉非尼與放射性栓塞聯(lián)用安全性較好，在治療方面，緩解率極高，甚至可達(dá)完全緩解，后期試驗(yàn)需要進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)范圍，增加入組人數(shù)。以上結(jié)論部分屬于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，所得結(jié)論可能存在偏差，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)以完善結(jié)論。后期試驗(yàn)可重點(diǎn)關(guān)注索拉非尼用藥劑量的調(diào)整、聯(lián)合治療最佳時(shí)機(jī)的探索、根據(jù)入組患者是否罹患肝炎行亞組分析及治療持續(xù)時(shí)間的優(yōu)化等方面。

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（收稿日期：2017-07-18 本文編輯：李岳澤）endprint