方 立 單國(guó)用 張 松 高松濤 王 琳

（鄭州人民醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熤行模嵵?450000）

·科研簡(jiǎn)報(bào)·

伽瑪?shù)峨p靶點(diǎn)治療三叉神經(jīng)痛的長(zhǎng)期療效與安全性

方 立Δ單國(guó)用 張 松 高松濤 王 琳

（鄭州人民醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熤行模嵵?450000）

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia, TN)是一種以單側(cè)面部嚴(yán)重的陣發(fā)性刺痛或觸電樣疼痛為特征的疼痛綜合征。伴隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡社會(huì)，該病發(fā)病率也逐漸提高[1]。 伽瑪?shù)?gamma knife surgery,GKS)侵襲性較少，已被證實(shí)在治療TN方面療效顯著[2]。但由于老年人基礎(chǔ)體質(zhì)較差，且多伴隨其他基礎(chǔ)疾病，耐受性差，在老年TN病人中GKS術(shù)后療效及安全性如何，目前國(guó)內(nèi)此項(xiàng)研究較少。本研究通過追蹤隨訪2013年5月至2015年9月于鄭州人民醫(yī)院行GKS治療的74例TN病人，建立前瞻性研究數(shù)據(jù)庫(kù)，比較GKS術(shù)后TN高齡病人與中青年病人間的差異，以探討GKS在高齡TN病人中的長(zhǎng)期療效及安全性。

方 法

1.一般資料

2013年5月至2015年9月于鄭州人民醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熤行木驮\的TN病人74例。72例完成隨訪過程。2例病人失聯(lián)而脫離試驗(yàn)。按2000年世界衛(wèi)生組織《人類年齡段劃分新標(biāo)準(zhǔn)》，分為75歲以上老年高齡組及60歲以下中青年組。高齡組(≥75歲) 41例，男13例，女28例，年齡75～90歲，平均年齡(80.07±0.7)歲。中青年組(＜ 60歲)31例，男7例，女24例，年齡41～59歲，平均年齡(49.77±1.4)歲。GKS治療前均進(jìn)行過藥物治療（效果欠佳），5例曾局部注射治療，3例曾射頻熱凝治療，4例曾行微血管減壓術(shù)。病人均為單側(cè)發(fā)病，其中右側(cè)39例，左側(cè)33例；疼痛位于三叉神經(jīng)第I支占9.7%（7/72），第II支占34.7%（25/72），第III支占25%（18/72），第I+II支占11.1%（8/72），第II+III支占16.7%（12/72），第I+III支占2.8%（2/72）。GKS治療前均服用過卡馬西平片配合止痛。兩組病人一般資料及基礎(chǔ)疾病情況見表1。

2.方法

在局麻下安裝Leksell立體定向框架，頭略俯以使三叉神經(jīng)根走行與Y軸平行。排除干擾因素，采用3.0TMRI（3D-TOF）序列，0.7 mm薄層無間距定位掃描三叉神經(jīng)區(qū)域，充分顯示三叉神經(jīng)根部。使用深圳瑪西普公司SRRS型治療系統(tǒng)進(jìn)行治療規(guī)劃。選用4 mm準(zhǔn)直器，沿患側(cè)三叉神經(jīng)感覺根腦橋段（REZ）設(shè)置一個(gè)靶點(diǎn)，同時(shí)在第一靶點(diǎn)以遠(yuǎn)三叉神經(jīng)半月節(jié)上設(shè)第二個(gè)靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)權(quán)重，采用50%等劑量曲線包繞三叉神經(jīng)根部，靶區(qū)中心劑量為70～90 Gy，將20%等劑量曲線限定在腦干外緣最深不超過3 mm，使腦干邊緣劑量不高于16 Gy。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用20%甘露醇及地塞米松預(yù)防腦干水腫(見圖1)。

3.觀察指標(biāo)及療效判定

（1）電話或GKS治療中心門診隨訪，記錄治療前及治療后12月病人的疼痛視覺模擬評(píng)分、使用的卡馬西平劑量、睡眠干擾評(píng)分及全面印象變化量表（PGIC）評(píng)分以及出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

（2）疼痛視覺模擬法 (visual analogue scale,VAS)評(píng)分：“0”分表示無痛，“10”分代表難以忍受的最劇烈的疼痛，使用時(shí)病人在直尺上指出代表自己疼痛的相應(yīng)位置即可讀出相應(yīng)的評(píng)分。并以治療前后VAS評(píng)分差值率達(dá)到50%以上作為治療有效基線，并統(tǒng)計(jì)治療有效率。疼痛緩解后再次發(fā)作認(rèn)定為復(fù)發(fā)。

（3）病人總體印象改變(PGIC)：病人根據(jù)治療后12個(gè)月的整體情況打分。1分：非常明顯改善。2分：明顯改善。3分：輕微改善。4分：無改善。5分：輕微加重。6分：明顯加重。7分：非常明顯加重。

（4）睡眠干擾評(píng)分：采用11點(diǎn)計(jì)分法，以0～10分表示，0分為無干擾，10分為嚴(yán)重干擾。

（5）不良反應(yīng)：隨訪中記錄不良反應(yīng)出現(xiàn)的特征、時(shí)間、頻率，是否治療及治療措施、治療效果。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 進(jìn)行分析，定量資料采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，定量符合正態(tài)分布且方差齊性的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布行wilcoxon秩和檢驗(yàn)。定性資料采取X2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 病人一般資料(±SD)

表1 病人一般資料(±SD)

注：a為秩和檢驗(yàn)的Z值

項(xiàng)目 高齡組 中青年組 X2 P年齡（歲） 80.07±0.70 49.77±1.40 7.240a ＜ 0.05性別（例） 0.733 0.392男13 7女28 24放射劑量 82.68±4.486 82.10±4.962 0.241a ＞ 0.05手術(shù)史 7 5 0.011 0.915基礎(chǔ)疾病史高血壓 8 5 0.137 0.712糖尿病 6 3 0.073 0.787高血脂 10 7 0.032 0.858

結(jié) 果

1. 高齡組術(shù)后1月（Z值5.18，P= 0.00）及12月（Z值5.53，P= 0.00）較術(shù)前疼痛均明顯減輕，術(shù)后12月較術(shù)后1月的疼痛明顯減輕（Z值5.159，P= 0.00）。中青年組術(shù)后1月（Z值4.69，P= 0.00）及12月（Z值4.61，P= 0.00）較術(shù)前疼痛均明顯減輕。術(shù)后12月較術(shù)后1月的疼痛明顯減輕（Z值3.95，P= 0.00）。

2.高齡組術(shù)后1月（t值12.61，P= 0.00）及12月（t值10.69，P= 0.00）較術(shù)前卡馬西平用量均明顯減少。術(shù)后12月較術(shù)后1月的卡馬西平用量減少（t值1.32，P= 0.00）。中青年組術(shù)后1月（Z值3.61，P= 0.00）及12月（Z值4.30，P= 0.00）較術(shù)前卡馬西平用量均明顯減少。術(shù)后12月較術(shù)后1月卡馬西平用量減少（Z值3.86，P= 0.00）。

3.高齡組術(shù)后1月（Z值5.44，P= 0.00）及12月（Z值5.36，P= 0.00）較術(shù)前睡眠質(zhì)量明顯改善。術(shù)后12月較術(shù)后1月的睡眠質(zhì)量改善明顯（Z值3.86，P= 0.00）。中青年組術(shù)后1月（t值8.81，P= 0.00）及12月（Z值4.65，P= 0.00）較術(shù)前睡眠質(zhì)量明顯改善。術(shù)后12月較術(shù)后1月睡眠質(zhì)量明顯改善（Z值3.85，P= 0.00，見表2）。

表2 GKS治療前后療效比較(±SD)

表2 GKS治療前后療效比較(±SD)

注：*P ＜ 0.05，與術(shù)前療效比較；#P ＜ 0.05，與術(shù)后1月療效比較

分組 VAS評(píng)分 卡馬西平用量（mg） 睡眠評(píng)分高齡組 中青年組 高齡組 中青年組 高齡組 中青年組術(shù)前 6.80±1.08 6.77±1.23 0.52±0.21 0.63±0.19 7.27±1.03 7.55±0.89術(shù)后 1 月 3.07±2.10* 3.10±1.96* 0.26±0.12* 0.35±0.21* 2.27±2.44* 3.52±2.32*術(shù)后 12 月 1.44±1.70*# 1.90±2.24*# 0.11±0.17*# 0.22±0.27*# 1.02±2.30*# 1.90±2.76*#P ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05

4. GKS治療后12月高齡組與中青年組之間療效對(duì)比

高齡組與中青年組治療前后VAS評(píng)分差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。高齡組與中青年組治療前后卡馬西平用量差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。高齡組與中青年組治療前后睡眠評(píng)分差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。高齡組與中青年組治療后PGIC評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，見表3）。

表3 高齡組與中青年組之間療效對(duì)比(±SD)

表3 高齡組與中青年組之間療效對(duì)比(±SD)

注：b為秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z值

指標(biāo)分組VAS評(píng)分差值（治療前后）卡馬西平量差值(mg)（治療前后）睡眠評(píng)分差值（治療前后） PGIC高齡組 5.37±1.83 0.41±0.25 6.24±2.33 1.59±0.89中青年組 4.87±2.46 0.41±0.27 5.65±2.75 1.87±1.12 t 0.07b 0.28b 0.59b 1.02b P＞ 0.05 ＞ 0.05 ＞ 0.05 ＞ 0.05

5. GKS治療后最常見的不良反應(yīng)為口角歪斜，上瞼下垂，耳鳴，角膜干燥，面部麻木發(fā)涼，感覺減退等，高齡組出現(xiàn)不良反應(yīng)的為5例(口角歪斜1例、上瞼下垂伴口角歪斜1例、面部麻木發(fā)涼3例)，中青年組為3例(口角歪斜1例、面部麻木1例、面部感覺減退1例)，兩組不良反應(yīng)率分別為12.20%和9.68%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 所有病例無死亡病例。

6.高齡組及中青年組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)隨訪，療效穩(wěn)定，未見復(fù)發(fā)病人。

圖1 MRI軸位和冠位顯示GKS治療TN

討 論

TN治療的目的是消除或減少嚴(yán)重的面部疼痛發(fā)作，從而提高生活質(zhì)量。卡馬西平作為藥物治療的首選，其嗜睡、惡心、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等副反應(yīng)，部分病人難以耐受。且其有效率僅為25%[3]。而血管減壓手術(shù)后6個(gè)月仍有1%～19.4%的病人疼痛復(fù)發(fā)[3]。 射波刀手術(shù)治療后50%的病人出現(xiàn)面部感覺障礙[4]。因此，臨床仍需更好的方法為TN病人解除痛苦。目前相當(dāng)多的報(bào)道已證明，GKS對(duì)TN的療效顯著[5]。

目前TN的發(fā)病機(jī)制大概有以下兩種說法：

1.由于三叉神經(jīng)的脫髓鞘改變，導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)及三叉神經(jīng)根部的軸突幾乎完全裸露，極容易與周圍其他神經(jīng)旁路的軸突之間形成偽突觸連接造成接觸短路，從而旁路的微小刺激可通過短路傳入中樞，導(dǎo)致疼痛。

2.微血管壓迫學(xué)說：GKS治療TN的機(jī)制可能是通過GKS局部照射三叉神經(jīng)根部，可引起三叉神經(jīng)根部周圍的責(zé)任血管閉塞退變萎縮，及旁路神經(jīng)尤其觸覺傳入纖維偽突觸連接的傳導(dǎo)阻滯，提高痛覺閾值，降低神經(jīng)電信號(hào)的敏感性，從而使得疼痛緩解[7]。對(duì)于GKS治療TN的療效，研究認(rèn)為與靶點(diǎn)位置及劑量有關(guān)[7]。靶點(diǎn)定位在腦干邊緣的三叉神經(jīng)根部時(shí)，80%以上病人疼痛能緩解。且輻射目標(biāo)越接近腦干，療效越好。對(duì)于靶點(diǎn)定位于三叉神經(jīng)腦池緣根部，分析認(rèn)為三叉神經(jīng)入腦干部邊緣的神經(jīng)根部，具有中央髓鞘，成分為少突膠質(zhì)細(xì)胞，較神經(jīng)周圍段的施旺細(xì)胞對(duì)放射治療更敏感。且腦池邊緣的神經(jīng)根部為施旺細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞過渡段[7]。本研究采用在三叉神經(jīng)入腦橋段作為第一靶點(diǎn)，同時(shí)在第一靶點(diǎn)以遠(yuǎn)三叉神經(jīng)半月節(jié)上設(shè)置第二靶點(diǎn)，這樣即使輻射目標(biāo)接近腦干，也增加了三叉神經(jīng)受照射長(zhǎng)度。同時(shí)20%的等劑量線范圍限定在腦干外緣最深不超過3 mm，避免了出現(xiàn)嚴(yán)重的腦干受損的副反應(yīng)。臨床觀察療效顯著，而副反應(yīng)輕微。

國(guó)內(nèi)蔣建文等觀察60例原發(fā)性TN經(jīng)GKS治療后的效果，發(fā)現(xiàn)有效率達(dá)到88.3%，復(fù)發(fā)率13.3%，不良反應(yīng)率11.7%[8]。詹增欽等治療56例平均年齡73.6歲的老年人原發(fā)性TN，發(fā)現(xiàn)GKS治療后的有效率達(dá)到89.3%，僅5例病人出現(xiàn)面部麻木、耳鳴等輕微副反應(yīng)。本研究中采用70～90GyGKS雙靶點(diǎn)定位治療TN。術(shù)后1月及12個(gè)月后高齡組的疼痛明顯減輕，卡馬西平用量明顯減少，睡眠明顯改善，病人總體印象明顯改善。治療有效率達(dá)到87.52%。顯示GKS雙靶點(diǎn)定位治療TN，臨床療效顯著。在疼痛減輕、卡馬西平用量減少、睡眠改善程度方面，術(shù)后12月較之術(shù)后1月的療效更顯著。反映GKS術(shù)后療效的高峰期可能在1月到12月之間。實(shí)驗(yàn)中有兩例年齡90歲的高齡老人，GKS治療術(shù)后1周內(nèi)疼痛完全緩解，且術(shù)后1年回訪，無任何副反應(yīng)發(fā)生。實(shí)驗(yàn)中以治療前后VAS評(píng)分差值、治療前后卡馬西平用量差值、治療前后睡眠評(píng)分差值、治療后PGIC評(píng)分作為指標(biāo)，高齡組與中青年組之間比較，無明顯差異。顯示高齡并不影響GKS治療TN的療效。

相較于其他治療方法，GKS治療高齡老人TN方面具有特殊的優(yōu)勢(shì)：首先，高齡老人由于年齡較大，基礎(chǔ)體質(zhì)較差，且多合并有其他并發(fā)癥，很難耐受創(chuàng)傷較大的手術(shù)治療，GKS采用局麻，創(chuàng)傷小，病人容易耐受；其次，GKS治療時(shí)間短，2小時(shí)內(nèi)常能完成，且術(shù)后第二天即可下床活動(dòng)，老年人容易接受；GKS治療副反應(yīng)輕微，偶見面部感覺障礙。

實(shí)驗(yàn)中我們觀察12個(gè)月后高齡組與中青年組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組間不良反應(yīng)率均較低，兩組間對(duì)比，不良反應(yīng)無明顯差異。顯示高齡并不會(huì)導(dǎo)致GKS治療TN不良反應(yīng)的增加。對(duì)于治療后副反應(yīng)的出現(xiàn)，有認(rèn)為與劑量及靶點(diǎn)與腦干的位置關(guān)系有關(guān)[9]。隨訪中，我們發(fā)現(xiàn)有1例病人初次治療效果較差，1年后復(fù)診中我們減半量放射劑量再次給予伽馬刀治療，病人后期隨訪中，發(fā)現(xiàn)疼痛雖完全緩解，但出現(xiàn)面部麻木副反應(yīng)。因此，我們推測(cè)副反應(yīng)的增加可能與累積治療劑量過高有關(guān)。Massager等曾建議將靶點(diǎn)位置定位在距離腦干5～8 mm之間，能在使用較高劑量更好地控制疼痛與避免形成三叉神經(jīng)功能障礙等不良反應(yīng)之間達(dá)到最佳平衡[10]。

程軼峰等研究發(fā)現(xiàn)首次GKS的復(fù)發(fā)率為11.3%，再次GKS的復(fù)發(fā)率為10.9%。復(fù)發(fā)時(shí)間為6 ～ 72個(gè)月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為20個(gè)月[12]。本研究12個(gè)月的觀察期中，在高齡組及中青年組中均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，考慮可能是觀察時(shí)間的影響，今后還需要延長(zhǎng)觀察期限以了解復(fù)發(fā)的情況特點(diǎn)。

既往無手術(shù)史和病程較短的病人可能會(huì)有較好的GKS治療效果[11]。本實(shí)驗(yàn)中2例曾行開顱手術(shù)（1例垂體瘤術(shù)后和1例三叉神經(jīng)離斷術(shù)后）的病人，GKS治療欠佳，考慮可能是手術(shù)后改變了三叉神經(jīng)通路與周圍組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，術(shù)后三叉神經(jīng)周圍組織壓迫、粘連、炎癥程度較高，導(dǎo)致療效差。有3例病史過長(zhǎng)的病人GKS治療無效，考慮可能是長(zhǎng)期病史，三叉神經(jīng)與周圍組織形成較牢固的炎癥粘連或三叉神經(jīng)嚴(yán)重脫髓鞘從而影響療效。

對(duì)于藥物治療無效，術(shù)后復(fù)發(fā)，存在手術(shù)禁忌，不愿接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的病人，GKS作為一種非侵入性的手段，是很好的替代治療方法。高齡可能并不是影響GKS治療TN療效及副反應(yīng)的獨(dú)立影響因素，因此在臨床上高領(lǐng)病人中GKS亦值得推廣。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.012

△通訊作者 fanglishennei@163.com