陳 瑚，蔣逸婷，陳永欽，連淵娥，馮昌銀，黃建平，楊映紅

胃淋巴上皮瘤樣癌27例臨床病理分析

陳 瑚，蔣逸婷，陳永欽，連淵娥，馮昌銀，黃建平，楊映紅

目的探討胃淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。方法回顧性分析27例胃LELC的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、原位雜交、治療及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果27例中女性4例，男性23例，年齡35～70歲，中位年齡54歲。腫瘤位于近端胃19例，遠端胃6例，殘胃1例，遠端胃和近端胃均發(fā)生1例。鏡下見腫瘤細胞排列成發(fā)育不良的腺腔，條索或單個散在，間質(zhì)見大量淋巴細胞。免疫表型：27例腫瘤細胞CKpan、CKL陽性，間質(zhì)淋巴細胞表達CD3或CD20，原位雜交檢測EBER陽性。隨訪3～60個月，24例無瘤存活，1例3個月后復(fù)發(fā)，2例失訪。結(jié)論LELC是少見的胃癌亞型，與EBV感染相關(guān)，具有獨特的臨床病理學(xué)特征，預(yù)后相對較好。

胃腫瘤；淋巴上皮瘤樣癌；EBV

胃淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是胃癌的少見組織學(xué)亞型，最初由Watanabe等[1]于1976年首次報道。1990年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胃LELC與EBV感染有關(guān)[2]。WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類將其獨立描述，又稱伴有淋巴樣間質(zhì)的癌(gastric carcinoma with lymphoid stroma)[3]。胃LELC罕見，國內(nèi)報道甚少。在臨床工作中常常被診斷為胃低分化癌，未單獨將其分型。本文收集27例胃LELC，結(jié)合相關(guān)文獻探討其臨床病理學(xué)特征及最新進展。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2011年1月～2016年8月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院手術(shù)切除胃LELC標本27例。所有病例均經(jīng)兩位病理醫(yī)師復(fù)查確診。

1.2方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋、4 μm厚切片，HE染色。免疫組化采用EliVision兩步法，一抗包括CK、CKL、Syn、CgA、CD56、CK5/6、p63、CD3、CD20。免疫組化EliVision試劑盒購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1臨床特點男性23例，女性4例，年齡35～70歲，中位年齡54歲?；颊咧饕R床癥狀為反復(fù)上腹悶痛，部分為嘔血伴排黑便。腫瘤位于賁門4例，胃體13例，胃底1例，胃竇6例，殘胃1例，此外2例多發(fā)腫瘤病灶分別位于胃體及胃竇、胃體及賁門。27例均行腹腔鏡下根治性胃切除術(shù)。根據(jù)術(shù)中探查及術(shù)后病理結(jié)果，按照第7版AJCC分期對病例行pTNM分期：ⅠA期2例，ⅠB期4例，ⅡA期10例，ⅡB期5例，ⅢA期3例，ⅢB期2例，ⅢC期1例。

2.2病理檢查眼觀：19例為潰瘍型，8例為隆起型。腫瘤最大徑1.5～7 cm，其中25例為單發(fā)腫瘤，2例為多發(fā)腫瘤，病灶均為2個，無包膜，界不清，切面灰白色，質(zhì)地硬。鏡下見癌組織多呈推擠式浸潤性生長(圖1)，排列成發(fā)育不良的腺腔、條索或單個散在(圖2)，癌細胞中等大小，多角形或卵圓形，胞質(zhì)嗜雙色性或堿性，核呈空泡狀，核膜厚、核仁明顯(圖3)，核分裂象可見。間質(zhì)見突出的淋巴細胞、漿細胞及少量中性粒細胞浸潤，常見淋巴濾泡形成，纖維組織少見。部分病例腫瘤隱藏于大量淋巴樣間質(zhì)中難以識別。2例伴有管狀腺癌區(qū)域。周圍胃呈慢性萎縮性胃炎，5例伴有慢性囊性胃炎。

2.3免疫表型27例腫瘤細胞CKpan(圖4)、CKL陽性可清晰勾勒出隱藏于淋巴細胞中的腫瘤細胞，Syn、CgA、CD56、CK5/6、p63陰性；間質(zhì)淋巴細胞表達CD3的T淋巴細胞多于表達CD20的B淋巴細胞。

2.4原位雜交EBER原位雜交顯示27例腫瘤細胞均呈核陽性(圖5)。

2.5治療及隨訪27例均行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)，其中1例術(shù)前行化療，14例術(shù)后行化療。隨訪3個月～5年，27例中2例失訪，25例存活，其中1例ⅢC期患者術(shù)后3個月出現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余一般狀況良好。

3 討論

EBV是屬于皰疹病毒科的一種嗜淋巴細胞病毒，全球超過90%的成年人攜帶此病毒。EBV與多種淋巴造血系統(tǒng)腫瘤和上皮惡性腫瘤相關(guān)，包括Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、未分化型鼻咽癌及EBV相關(guān)性胃癌[4]。EBV相關(guān)性胃癌占胃癌的8.7%[5]，分為兩型：LELC和普通型腺癌，其中LELC約占80%[6]。

①②③④⑤圖1 腫瘤細胞呈推擠性生長，間質(zhì)淋巴細胞豐富 圖2 瘤細胞排列成發(fā)育不良的腺腔、條索或單個散在 圖3 腫瘤細胞核呈空泡狀、核仁明顯 圖4 腫瘤細胞CKpan陽性，EliVision兩步法 圖5 原位雜交檢測腫瘤細胞EBER陽性，間質(zhì)淋巴細胞陰性

3.1發(fā)病機制胃黏膜上皮缺乏EBV受體CD21，因此EBV感染胃黏膜的機制目前尚不清楚。Imai等[7]研究發(fā)現(xiàn)EBV通過感染表達CD21受體的B淋巴細胞，再與胃黏膜上皮進行直接接觸使其感染。該研究還發(fā)現(xiàn)未感染的細胞與產(chǎn)病毒細胞的共同培養(yǎng)，其感染率要比自然感染率高800倍，因此推測細胞與細胞間的直接接觸可能是EBV在胃黏膜上皮細胞間傳播最可能的模式[7]。

近幾年一些分子遺傳方面的研究表明：胃LELC通過EBERs、潛伏膜蛋白 2A(latent membrane protein 2A, LMP2A)、BARTs等潛伏基因致瘤。EBERs是EBV編碼的RNA，在EBV感染細胞中最多見，與細胞增殖、抑制凋亡有關(guān)，并能夠分泌生長因子與宿主細胞產(chǎn)生的蛋白相互作用增強信號傳導(dǎo)[8]。LMP2A由EBV編碼，呈斑片狀堆集于潛伏感染細胞的表面。LMP2A被認為是通過宿主DNA CpG島甲基化導(dǎo)致EBVaGC發(fā)生的根本機制，其可誘導(dǎo)STAT3磷酸化，使DNMT1轉(zhuǎn)錄增強，進而通過抑癌基因PTEN啟動子的CpG島甲基化導(dǎo)致PTEN表達缺失，促進腫瘤生長[9]。此外，EBV分離出的微小RNA(miRNA)如miR-BARTs在EBV相關(guān)腫瘤中大量表達，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。例如miR-BART22能使EBV感染的細胞逃脫宿主的免疫監(jiān)視[10]，而miR-BART7可通過抑制抑癌基因PTEN的表達，從而促進腫瘤細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)移的發(fā)生[11]。

3.2臨床特征胃LELC臨床癥狀與普通型胃腺癌類似，多表現(xiàn)為上腹悶痛伴或不伴有嘔血及黑便。胃LELC多見于中老年，男性發(fā)病率是女性的2倍以上，該瘤好發(fā)于近端胃和殘胃，其中6%～30%發(fā)生于殘胃吻合口處[12-13]。本組患者均發(fā)生于中老年人，中位年齡54歲，男性發(fā)病率約是女性的6倍，高于文獻報道的2倍以上。腫瘤多發(fā)生于近端胃，其中1例發(fā)生于殘胃。臨床特征與文獻報道基本一致。

3.3組織學(xué)特征胃LELC早期形成境界清楚的病灶，后期呈推擠性浸潤生長。腫瘤細胞排列成發(fā)育不良的腺腔、條索或單個散在。細胞多角形或卵圓形，胞質(zhì)嗜雙色性或堿性，核呈空泡狀，核仁明顯，核分裂象可見。背景為顯著的淋巴樣間質(zhì)，主要以T細胞為主，還可見B細胞、漿細胞及少量中性粒細胞浸潤，常見淋巴濾泡形成。少數(shù)病例還伴有普通型胃腺癌成分。本組病例均符合上述病理改變。其中2例伴有管狀腺癌。本組腫瘤周圍胃黏膜呈慢性萎縮性胃炎改變，5例伴有慢性囊性胃炎，提示萎縮性改變及炎癥可能促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。免疫組化標記上皮性標志物陽性。本組病例CK、CKL陽性，間質(zhì)淋巴細胞以CD3陽性的T淋巴細胞為主，少數(shù)為B淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞。本組病例采用EBER原位雜交法檢測出腫瘤細胞核陽性，周圍胃黏膜及間質(zhì)淋巴細胞均陰性。

3.4鑒別診斷(1)伴有炎癥反應(yīng)的普通型腺癌：少數(shù)腺管形成不良的普通型胃腺癌與胃LELC相似，但前者邊界多為破壞性浸潤性生長模式，腫瘤細胞多呈管狀、乳頭狀、篩狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，間質(zhì)纖維組織增生明顯，炎癥細胞以中性粒細胞為主；(2)惡性黑色素瘤：腫瘤細胞呈巢狀，細胞卵圓形或梭形，核呈空泡狀，核仁大而明顯，易與LELC混淆。但惡性黑色素瘤異型性常更加明顯，部分胞質(zhì)可見黑色素顆粒，免疫組化標記S-100、HMB-45、MelanA等均陽性，上皮性標記陰性；(3)黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣B細胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue， MALT)：當(dāng)間質(zhì)淋巴細胞顯著時需與MALT鑒別，MALT主要由邊緣區(qū)B細胞樣細胞彌漫性或結(jié)節(jié)性排列，可見淋巴上皮病變、漿細胞分化及濾泡植入現(xiàn)象，CD20陽性，CK陰性；(4)間變性大細胞淋巴瘤：腫瘤細胞可呈上皮樣，胞質(zhì)淡染，核仁清晰，周圍伴有反應(yīng)性淋巴細胞，與胃LELC混淆，但該腫瘤CD45、CD30陽性具有診斷意義。

3.5治療及預(yù)后目前治療同普通型腺癌，為內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)或手術(shù)根治切除輔以化療，尚無抗EBV感染的有效治療方法。Jung等[14]通過5-氮胞苷等方法促進EBV DNA的甲基化從而抑制病毒復(fù)制，誘導(dǎo)EBV感染的上皮細胞裂解。然而，這種藥物的療效及副作用仍需進一步研究。另外一個新發(fā)現(xiàn)，EBVaGC存在程序性死亡配體，PD-L1和PD-L2，其與表達PD1的T細胞結(jié)合后可啟動抑制性通路從而抑制機體抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此PD-1或PD-L1特異性抗體能夠阻斷PD-1通路從而重新活化T細胞并使其增殖，達到增強抗腫瘤免疫的目的[15-16]。但目前PD-1或PD-L1特異性抗體在患者中的療效還需進一步的大宗臨床試驗。胃LELC的預(yù)后好于普通型胃腺癌。Camargo等[17]分析了1976年～2010年來自亞洲、歐洲和拉丁美洲的相關(guān)文獻，共4 599例胃癌病例，發(fā)現(xiàn)EBV相關(guān)胃癌具有顯著的低臨床分期、低病死率等特點，認為EBV陽性可成為一個獨立的相對較好的預(yù)后因素。本組病例pTNM分期較低，其中Ⅰ和Ⅱ期21例，Ⅲ期6例，隨訪3個月～5年，25例存活，最長的1例隨訪5年仍健在，其中1例ⅢC期患者術(shù)后3個月腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但本組病例總體隨訪時間偏短，還需進一步隨訪觀察后判斷預(yù)后。

綜上所述，胃LELC是一種罕見的胃癌組織學(xué)亞型，目前發(fā)病機制尚不明確，好發(fā)于中老年男性的近端胃。胃LELC鏡下多為低分化癌伴有顯著的淋巴樣間質(zhì)，EBER原位雜交有助于該病的診斷，其臨床預(yù)后好于普通型腺癌。正確診斷胃LELC，有助于對其進一步了解和認識，為病理和臨床醫(yī)師的診斷和治療提供病理學(xué)依據(jù)。

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時間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.017.html

R 735.2

B

1001-7399(2017)09-1016-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.017

接受日期：2017-06-23

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院病理科，福州 350001

陳 瑚，女，碩士研究生，醫(yī)師。E-mail: 476865242@qq.com

楊映紅，女，副教授，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: yyh1555@163.com