樸正華，張慧芝，周新成，沈曉涵

肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌17例臨床病理分析

樸正華，張慧芝，周新成，沈曉涵

目的探討肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)的臨床病理特征、鑒別診斷及其意義。方法回顧性分析17例LCNEC的臨床病理特征、治療及預后，并復習相關(guān)文獻。結(jié)果患者均有多年吸煙史的男性，平均年齡63歲(44～81歲)，大多為外周型腫塊(88%)。腫瘤鏡下以器官樣、巢狀生長為主；局部可見柵欄狀(41%)、假腺樣(35%)、菊形團(47%)結(jié)構(gòu)，多伴大片壞死。中等～大多角形腫瘤細胞伴較多的胞質(zhì)，粗顆粒狀或泡狀核(94%)及明確的核仁(76%)。免疫組化標記Syn、CgA、CD56及TTF-1陽性率分別為71%、36%、71%、35%。Ⅰ+Ⅱ期10例(59%)，Ⅲa期7例(41%)。16例(94%)患者行手術(shù)治療，術(shù)后80%的患者接受非小細胞肺癌化療，20%的患者接受小細胞肺癌化療，2例患者(12%)接受放療。隨訪5～60個月，生存率Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。結(jié)論LCNEC具有特征性的組織形態(tài)學特點，結(jié)合免疫組化染色絕大部分病例可以與小細胞肺癌及其他非小細胞肺癌鑒別。部分病例可以有缺乏核仁等不經(jīng)典的形態(tài)學特點，應結(jié)合其他形態(tài)特點綜合評價。LCNEC與小細胞肺癌及其他非小細胞肺癌的治療及預后不同，應盡量避免高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌或非小細胞肺癌的診斷。

肺腫瘤；肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床病理學；鑒別診斷

肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)是少見的肺高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。隨著肺癌治療的精細化，越來越多的肺癌患者術(shù)前采用活檢制定治療方案。小活檢標本中LCNEC與小細胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)等其他低分化癌的鑒別診斷較為困難。本文回顧性分析17例LCNEC并復習相關(guān)文獻，旨在進一步認識該腫瘤的臨床病理學特征、鑒別診斷及臨床意義。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集寧波市臨床病理診斷中心2011～2016年診斷為LCNEC、大細胞癌、高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌合計43例，結(jié)合形態(tài)學及免疫表型最終確定17例LCNEC，患者均為男性，其中16例為手術(shù)標本，1例為活檢標本。

1.2方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，制片。免疫組化染色采用EnVision法，抗體CD56、Syn、CgA、Ki-67、TTF-1均購自福州邁新公司。

1.3結(jié)果判斷所有標本均由兩名以上主任醫(yī)師根據(jù)WHO(2015)肺癌分類標準進行評估，僅收集達成一致診斷的病例。判斷標準：陽性細胞數(shù)≥10%為陽性，<10%為陰性。鏡下觀察腫瘤組織形態(tài)學特點及免疫組化染色特點。

1.4隨訪收集臨床分期、手術(shù)、放化療等臨床資料，臨床分期根據(jù)第八版肺癌AJCC癌癥TNM分期進行，并電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1臨床特點本組患者均為男性，平均年齡63歲(44～81歲)，以咳嗽、胸痛或體檢時發(fā)現(xiàn)。15例(88%)為外周型腫塊，2例為中央型，腫塊平均直徑4.5 cm(1.9～8 cm)。TNM分期：Ⅰ期4例(24%)，Ⅱ期6例(35%)，Ⅲa期7例(41%)。

2.2病理檢查

2.2.1眼觀 楔形、肺葉或全肺切除標本，均為單發(fā)，形成明確腫塊，局部邊界欠清。切面呈灰白或灰褐色，伴出血壞死。

2.2.2鏡檢 腫瘤鏡下以器官樣、巢狀生長為主，中等～大腫瘤細胞，局部呈柵欄狀7例(41%)、菊形團8例(47%)、假腺樣6例(35%)。大多伴大片壞死，5例(29%)僅見巢中心性壞死。腫瘤細胞呈多角形，中等量胞質(zhì)為主，6例(35%)伴較豐富的嗜酸性胞質(zhì)。16例(94%)以泡狀～粗顆粒狀核為主，1例(6%)多數(shù)腫瘤細胞核呈細顆粒狀。13例(76%)見顯著的核仁，其中2例(12%)以清晰的小核仁為主，4例(24%)未見明確的核仁(圖1～4)。核分裂象45～80/2 mm2。

2.3免疫表型CgA(圖5)、Syn(圖6)、CD56及TTF-1的陽性率分別為71%、36%、71%及35%。10例(59%)同時表達2項或2項以上神經(jīng)內(nèi)分泌標記，7例(41%)表達1項神經(jīng)內(nèi)分泌標記。Ki-67增殖指數(shù)為50%～80%。

①②③④⑤⑥

圖1腫瘤組織呈器官樣，巢狀生長伴大片壞死圖2腫瘤細胞呈假腺樣結(jié)構(gòu)圖3腫瘤組織呈菊形團結(jié)構(gòu)圖4大部分腫瘤細胞核染色質(zhì)呈粗顆粒狀，無明確的核仁圖5腫瘤細胞CgA呈彌漫陽性，EnVision法圖6腫瘤細胞Syn呈彌漫強陽性，EnVision法

2.4治療與預后16例(94%)患者行手術(shù)治療，15例(88%)患者術(shù)后化療(80%為非小細胞肺癌方案，20%為SCLC方案)，2例(12%)患者接受放療。隨訪5～60個月，隨訪率為100%，生存率為Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。

3 討論

LCNEC是具有高度侵襲性的肺惡性腫瘤，約占肺癌的3%。1991年Travis等[1]描述一組形態(tài)學及生物學行為有別于經(jīng)典SCLC和不典型類癌的高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，并將其命名為LCNEC。WHO(1999)肺癌分類采用其命名，暫時歸為肺大細胞癌的亞型。WHO(2015)肺癌分類將LCNEC與類癌、不典型類癌及SCLC一同歸到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中。因其病例數(shù)有限，治療方案尚未達成共識。

3.1臨床特征LCNEC好發(fā)于老年男性，年齡63～68歲(也可發(fā)生于35～82歲)，94%～98%的患者有吸煙史。約84%的患者發(fā)生于外周可無明確的癥狀，有時可出現(xiàn)胸痛、呼吸困難等。僅有部分病例為中央型可出現(xiàn)肺不張、肺炎等阻塞引起的癥狀[2-3]。本組17例患者均為男性，中位年齡63歲(44～81歲)，絕大部分為外周型腫塊，均有多年的吸煙史，與文獻報道相符。

3.2診斷及鑒別診斷鏡下LCNEC呈神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學特點，常伴有大片壞死及較多的核分裂象。腫瘤細胞大小以大于3個靜止的淋巴細胞為參照物，多角形細胞伴中等～豐富的胞質(zhì)，泡狀核及明確的核仁為基本形態(tài)學特點。目前LCNEC的研究重點在臨床治療上，關(guān)于病理形態(tài)學研究較少。LCNEC的診斷強調(diào)核仁的存在，這是與SCLC鑒別的要點之一，若缺乏核仁會遲疑LCNEC診斷。1991年Travis等[1]首次描述5例LCNEC，其中2例有顯著的核仁，3例大部分腫瘤細胞無明確的核仁或僅有灶區(qū)見核仁，部分病例核染色質(zhì)呈細顆粒狀。本組中24%的患者缺乏明確的核仁，多數(shù)病例的腫瘤細胞以中等量胞質(zhì)為主，僅有35%的病例見豐富的嗜酸性胞質(zhì)，且有1例絕大多數(shù)腫瘤細胞核呈細顆粒狀伴不明確的核仁。由于活檢標本中很難評價腫瘤組織的生長特點，LCNEC大多在手術(shù)大標本中確診，在活檢標本中我們可以給予高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，傾向LCNEC的診斷。

根據(jù)WHO(2015)肺癌的診斷標準，具有明確LCNEC形態(tài)學特點的基礎上Syn、CgA只需一項標記>10%的腫瘤細胞陽性可診斷LCNEC。CD56相對于Syn、CgA，其敏感性高但特異性較差，應結(jié)合形態(tài)學謹慎判斷。部分學者認為診斷LCNEC需要2個或2個以上標志物方能明確診斷。本組僅有59%的病例表達2項或2項以上神經(jīng)內(nèi)分泌標記，41%的病例僅表達1項標記。Ki-67增殖指數(shù)為40%～80%，在小活檢標本中具有重要的參考價值，低于最低值時需謹慎診斷。多數(shù)病例表達TTF-1，這與大細胞癌或其他低分化癌鑒別具有一定的意義，本組僅有35%的病例表達TTF-1。

LCNEC在小活檢標本中需與以下腫瘤鑒別。(1)SCLC患者首選放、化療，而LCNEC首選手術(shù)切除，因此鑒別兩者有重要的臨床意義。SCLC除最經(jīng)典的形態(tài)外，部分病例也可以呈細胞偏大，出現(xiàn)一定的胞質(zhì)等中間形態(tài)。Siobhan等[4]總結(jié)100例SCLC，認為手術(shù)切除的SCLC經(jīng)常能觀察到器官樣生長模式，不能作為鑒別兩者的依據(jù)。手術(shù)標本中SCLC的細胞大小會有所增大，同時可以出現(xiàn)一定的胞質(zhì)，這些改變易誤診為LCNEC。因制片等原因局部也可以出現(xiàn)粗顆粒狀或泡狀核、透亮的胞質(zhì)等假象，但往往會缺乏明確的核仁。SCLC絕大多數(shù)為中央型腫塊，細胞學檢查對診斷有一定的參考價值。(2)不典型類癌核分裂象2～10/2 mm2，可出現(xiàn)小灶壞死。如果組織學形態(tài)符合非典型類癌，但核分裂>10/2 mm2時應診斷為LCNEC。Ki-67增殖指數(shù)一般<20%。(3)與基底樣鱗癌、伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的大細胞癌、低分化癌及腺癌等鑒別。以上腫瘤缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學特點，神經(jīng)內(nèi)分泌標記無彌漫強陽性。

3.3治療與預后LCNEC以手術(shù)為首選治療方案，具體化療方案尚未達成共識。越來越多的證據(jù)表明，以順鉑和依托泊苷為主的SCLC化療藥物對進展期LCNEC的治療有較好療效[5]。LCNEC的5年總生存率為27.6%～57%，即使是Ⅰ期5年生存率為33%～67%，明顯低于其他非小細胞肺癌，總預后更接近SCLC[2-3,6-7]。本組患者隨訪5～60個月，生存率為Ⅰ期75%、Ⅱ期80%、Ⅲ期43%。因本組隨訪時間較短，導致生存率偏高，需進一步隨訪。

LCNEC具有特征性的形態(tài)學特點，結(jié)合免疫組化染色絕大部分病例可以與SCLC及其他非小細胞肺癌鑒別。少部分病例可以有缺乏核仁等不經(jīng)典的形態(tài)學特點，應結(jié)合其他形態(tài)學特點綜合評價。LCNEC與其他兩者的治療及預后不同，應盡量避免高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌或非小細胞肺癌的診斷。

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時間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.023.html

接受日期：2017-07-15

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技基金(2017KY607)、寧波市自然科學基金(2014A610221)

寧波市臨床病理診斷中心/上海腫瘤醫(yī)院寧波病理中心 315021

樸正華，女，博士，主治醫(yī)師。Tel:(0574)87651114，

E-mail： zhpiao0318@163.com

沈曉涵，女，博士，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail：12111230001@fudan.edu.cn

R 734.2

B

1001-7399(2017)09-1033-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.023