胡正東 方志華

我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈現(xiàn)狀分析

胡正東 方志華

近年來(lái),我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)由以前的監(jiān)管不足轉(zhuǎn)變?yōu)閲?yán)格監(jiān)管,但卻出現(xiàn)監(jiān)管效率低下、藥企研發(fā)積極性降低等問(wèn)題.文章在分析利益相關(guān)者的基礎(chǔ)上,針對(duì)出現(xiàn)的新問(wèn)題,構(gòu)建了我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈模型,求出了其納什均衡解,并對(duì)均衡結(jié)果進(jìn)行深入分析,進(jìn)而從4個(gè)方面提出了改善我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管現(xiàn)狀的政策建議,包括:調(diào)整上位法的處罰上限;提升單位監(jiān)察成本的平均監(jiān)察能力;增加藥監(jiān)部門(mén)常規(guī)監(jiān)管的財(cái)政預(yù)算;提高藥物臨床試驗(yàn)投資方的純收益.

藥物臨床試驗(yàn);藥物監(jiān)管;博弈;利益相關(guān)者

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究,其目的是檢驗(yàn)試驗(yàn)藥物的安全性和有效性.為了確保藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果的科學(xué)可靠,藥物臨床試驗(yàn)各相關(guān)機(jī)構(gòu)必須接受?chē)?guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration, CFDA)等藥監(jiān)部門(mén)的監(jiān)管.長(zhǎng)期以來(lái),我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管大多流于形式,虛構(gòu)病例或偷換血樣等造假現(xiàn)象[1]時(shí)有發(fā)生,以至于試驗(yàn)數(shù)據(jù)不被國(guó)際廣泛認(rèn)可[2].這種狀況不僅損害了病人的健康權(quán)益,同時(shí)也潛在地威脅著每一個(gè)人的生命安全.鑒于情勢(shì)的嚴(yán)峻性和后果的嚴(yán)重性,我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管政策日漸嚴(yán)格,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量隨之日益提高.

但隨著近些年來(lái)藥物臨床試驗(yàn)嚴(yán)格監(jiān)管政策的深入推進(jìn),又有一些新的問(wèn)題出現(xiàn).其中最明顯的問(wèn)題是"雙低現(xiàn)象",即監(jiān)管效率低下和新藥研發(fā)積極性降低.監(jiān)管效率低下方面,2015年藥物臨床試驗(yàn)申報(bào)積壓高峰期多達(dá)22 000多件,盡管采取諸多措施,2016年12月仍積壓8 200多件[3].新藥研發(fā)積極性降低方面,2016年度CFDA的藥審中心新接收藥品注冊(cè)申請(qǐng)僅有3 779件,較2015年度8 211件下降了54%[3].相關(guān)業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,只有大型藥企仍可進(jìn)行新藥研發(fā),小型藥企應(yīng)謀重組[4].顯而易見(jiàn),上述情形與國(guó)家"十一五"規(guī)劃確定的重大新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略部署的目標(biāo)背道而馳,嚴(yán)重阻礙了我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的改革和發(fā)展.

從管理學(xué)的角度來(lái)看,這種"雙低"現(xiàn)象是由藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管過(guò)程中不同利益相關(guān)者之間的激烈博弈所導(dǎo)致的.那么,這些利益相關(guān)者有哪些?他們之間的利益博弈存在何種均衡? 這個(gè)均衡對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管又有何種對(duì)策提示?這些問(wèn)題看似簡(jiǎn)單,實(shí)質(zhì)上卻非常復(fù)雜.通過(guò)文獻(xiàn)梳理發(fā)現(xiàn),國(guó)內(nèi)外關(guān)于這方面的研究還相當(dāng)少.本文針對(duì)上述問(wèn)題,以博弈論為分析工具,力圖在理論和實(shí)踐方面為我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管中存在的"雙低"現(xiàn)象問(wèn)題的解決做出有益探索.

1 我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的利益相關(guān)者分析

利益相關(guān)者是指任何能夠影響組織目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)或者受組織目標(biāo)實(shí)現(xiàn)影響的團(tuán)體或個(gè)人.藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管過(guò)程中涉及的利益相關(guān)者由監(jiān)管方和被監(jiān)管方共同組建.監(jiān)管方主要是由國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、期刊雜志和行業(yè)協(xié)會(huì)等組成的社會(huì)公益共同體.被監(jiān)管方主要是指由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(我國(guó)多為三級(jí)甲等醫(yī)院)和藥物臨床試驗(yàn)申辦者(新藥研發(fā)制藥企業(yè))組成的利益共同體.一方面,申辦者是藥物臨床試驗(yàn)的投資者和受益者,其新藥上市訴求能否被CFDA審批通過(guò)直接受藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響.另一方面,藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)會(huì)獲得相應(yīng)申辦者提供的實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)、勞務(wù)費(fèi)和其他費(fèi)用.

藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中,監(jiān)管方與被監(jiān)管方之間存在著明顯的利益沖突.就被監(jiān)管方來(lái)說(shuō),藥物臨床試驗(yàn)申辦者的目的是以盡可能少的資金投入使新藥能順利通過(guò)CFDA審批;試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的目的是在獲取關(guān)于新藥療效和安全性數(shù)據(jù)的前提下盡可能增加收益.藥物臨床試驗(yàn)申辦者和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)雙方為實(shí)現(xiàn)各自目的,都有試圖規(guī)避監(jiān)管以獲取最大利益的動(dòng)機(jī).就監(jiān)管方來(lái)說(shuō),其目的與被監(jiān)管方不同,主要在于確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)可靠,維護(hù)社會(huì)公眾的生命健康權(quán)益.他們會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施監(jiān)管,如果存在試驗(yàn)過(guò)程操作不規(guī)范、受試者受損害和數(shù)據(jù)不可靠等情況,試驗(yàn)藥物就有可能被延遲或禁止上市.有研究者[5]認(rèn)為,藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)管方與被監(jiān)管方之間存在著明顯的利益對(duì)抗和沖突,這是有一定道理的.但監(jiān)管方與被監(jiān)管方之間并不是絕對(duì)的對(duì)抗和沖突,而應(yīng)該是處于一種矛盾與合作的動(dòng)態(tài)均衡狀態(tài).因?yàn)槿绻且环N絕對(duì)性的對(duì)抗和沖突,被監(jiān)管方就不可能接受監(jiān)管方的監(jiān)管,那么監(jiān)管行為就不可能發(fā)生.美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)著名管理學(xué)家愛(ài)德華.弗里曼指出,要做一個(gè)有效的戰(zhàn)略家,就必須綜合均衡各個(gè)利益相關(guān)者的利益要求[6].從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看,監(jiān)管方與被監(jiān)管方利益訴求都具有其合理性,所以我們應(yīng)該考慮藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中雙方利益對(duì)抗中的均衡問(wèn)題.

博弈論作為矛盾和合作的規(guī)范研究,是系統(tǒng)研究決策主體的行為發(fā)生直接相互作用情況下的決策以及這種決策均衡的理論[7],正因?yàn)槿绱?其為藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)管方與被監(jiān)管方之間的利益博弈提供了切實(shí)可行的分析工具.

2 我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈模型的構(gòu)建與分析

2.1 相關(guān)假設(shè)

(1)把監(jiān)管方設(shè)為A,被監(jiān)管方設(shè)為B,他們?cè)诓┺闹卸际抢硇缘?

(2)A的純策略為"嚴(yán)格監(jiān)管(S)"與"一般性監(jiān)管(G)";B的純策略為"大量作假 (L)"與"很少作假 (F)".

(3)A"嚴(yán)格監(jiān)管"時(shí)的成本為cS,"一般性監(jiān)管"時(shí)的成本為cG,并且cS>cG;B"大量作假"時(shí)的試驗(yàn)成本為tL,"很少作假"時(shí)的試驗(yàn)成本為tF,并且tL

(4)藥物臨床試驗(yàn)完成后,A可獲得社會(huì)公共收益合計(jì)為h,B可獲得收益為r.

(5)若A在監(jiān)管過(guò)程中發(fā)現(xiàn)B作假,B將受到懲罰,其損失記為-u;并假設(shè)A將剛好獲得這筆相應(yīng)的收益,其值記為+u.

2.2 模型構(gòu)建

令h、 r、u在博弈雙方不同的策略組合下分別取不同大小的值,由此可得我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)博弈模型,如表 1所示.

表1 我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈矩陣

通過(guò)進(jìn)一步對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈矩陣分析得知:

(1)當(dāng)B很少作假時(shí),不管A采取何種監(jiān)管策略,B所受的處罰u往往都很小,試驗(yàn)成果為B所帶來(lái)的正當(dāng)收益r和A所帶來(lái)的公共收益h都不受其影響.可近似認(rèn)為u4=u2=0,r4=r2,h4=h2.

(2)當(dāng)B大量作假時(shí),A采取的監(jiān)管策略決定了對(duì)B處罰u的大小,也影響了試驗(yàn)結(jié)果為B所帶來(lái)的收益r和為A所帶來(lái)的公共收益h的大小.可近似認(rèn)為:u1為較大值,u3=0;r1=0,r3為較大值,因?yàn)閞3含不正當(dāng)收益,所以r3>r4;h1=0,h3為較大負(fù)值,應(yīng)計(jì)為-h3.

綜上所述,我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈矩陣可簡(jiǎn)化為如下表2.

表2 我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管博弈矩陣簡(jiǎn)表

2.3 模型求解

我們假設(shè)r4> tF,否則B不會(huì)實(shí)施藥物臨床試驗(yàn).如果-h3-cG≥u1-cS,或者說(shuō)cS-cG≥u1+h3,即當(dāng)B大量作假時(shí),A"嚴(yán)格監(jiān)管"相比較于"一般性監(jiān)管"所增加的監(jiān)察成本(cS-cG)不足以或剛好用獲得處罰與挽回社會(huì)損失之和(u1+h3)來(lái)補(bǔ)償時(shí),通過(guò)劃線法求出的監(jiān)察博弈純策略納什均衡為(一般性監(jiān)管,大量作假).這個(gè)均衡的存在既不利于醫(yī)藥行業(yè)的良性循環(huán),更將嚴(yán)重?fù)p害社會(huì)公共利益,它并不具備現(xiàn)實(shí)合理性.所以,在藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管實(shí)踐過(guò)程中往往要求-h3-cG

然而,這樣就不存在純策略納什均衡了,其邏輯軌跡如下:①如果A實(shí)施"一般性監(jiān)管",B就會(huì)嚴(yán)格偏好于"大量作假";②一旦B"大量作假",A就會(huì)嚴(yán)格偏好于"嚴(yán)格監(jiān)管";③當(dāng)A實(shí)施"嚴(yán)格監(jiān)管"時(shí),B立即會(huì)嚴(yán)格偏好于很少作假;④然而一旦B很少作假時(shí),A又會(huì)嚴(yán)格偏好于"一般性監(jiān)管". 因此,A和B兩個(gè)參與者的博弈必須存在混合策略納什均衡,其計(jì)算過(guò)程如下.

令x和y分別表示A"嚴(yán)格監(jiān)管"和B"大量作假"的概率,則A的預(yù)期支付為:

B的預(yù)期支付為:

寫(xiě)出一階條件并解之,得A最優(yōu)反應(yīng)式:

綜上所述,A和B博弈的混合策略納什均衡為:

2.4 結(jié)果分析

2.4.1 基于監(jiān)管方最優(yōu)反應(yīng)式分析

監(jiān)管方最優(yōu)反應(yīng)式為:

當(dāng)監(jiān)管方實(shí)施"一般性監(jiān)管",被監(jiān)管方大量作假時(shí)被監(jiān)管方的不合法純收益r3-tL,與被監(jiān)管方很少作假時(shí)的正當(dāng)純收益r4-tF之間的差距越小,與監(jiān)管方實(shí)施"嚴(yán)格監(jiān)管"被監(jiān)管方大量作假時(shí)被監(jiān)管方的負(fù)值純收益-u1-tL的差距越大,那么監(jiān)管方可以較小概率實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)管.反之,監(jiān)管方應(yīng)以較大概率實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)管.如果監(jiān)管方希望節(jié)藥監(jiān)察成本而選擇較小概率實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)管,那么應(yīng)該盡可能增大r4-tF之值,使-u1-tL的值盡可能小.再根據(jù)前文r4>tF這一假設(shè),則r4-tF>-u1-tL,即r3-tL在分子中影響力大于其在分母中的影響力,這樣就應(yīng)該使r3-tL的值盡可能小.由于被監(jiān)管方大量作假時(shí)的成本tL主要由被監(jiān)管方自己掌控,所以監(jiān)管方應(yīng)采取措施使r4-tF的值盡可能大,u1盡可能大, r3盡可能小.

2.4.2 基于被監(jiān)管方最優(yōu)反應(yīng)式分析

2.4.3 基于雙方混合策略納什均衡分析

首先,上述監(jiān)管方和被監(jiān)管方混合策略納什均衡兩個(gè)分式的分母中都含有u1,當(dāng)增大u1取值時(shí),既有利于監(jiān)管方以較小概率選擇"嚴(yán)格監(jiān)管",也有利于被監(jiān)管方以較小概率選擇"大量作假".

其次,增加監(jiān)管方一般性監(jiān)管的成本cG,有利于被監(jiān)管方以較小概率選擇"大量作假".同時(shí)也有利于監(jiān)管方以較小概率選擇"嚴(yán)格監(jiān)管",因?yàn)樵黾颖O(jiān)管方一般性監(jiān)管成本cG,即使被監(jiān)管方仍然選擇"大量作假",其收益r3也能有效降低,一定程度上扼制了被監(jiān)管方希望獲得超額非法收益的僥幸心理.并且對(duì)監(jiān)管方的純負(fù)值收益-h3-cG不會(huì)產(chǎn)生較大影響,因?yàn)橐话阈员O(jiān)管成本cG的增加往往可以帶來(lái)社會(huì)收益-h3的增大,即社會(huì)損失h3的減小.

再次,提高被監(jiān)管方很少作假時(shí)的純收益r4-tF,除前文提到的有利于監(jiān)管方以較小概率選擇嚴(yán)格監(jiān)管,減小嚴(yán)格監(jiān)管成本cS,還有利于降低被監(jiān)管方投資獲利的高風(fēng)險(xiǎn)性,進(jìn)而引導(dǎo)其以較小概率實(shí)施"大量作假".

3 政策建議

3.1 調(diào)整上位法的處罰上限

上文提示增大對(duì)作假被監(jiān)管方的處罰力度對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管非常重要.然而,我國(guó)目前藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管領(lǐng)域卻存在一個(gè)明顯的問(wèn)題,即上位法(《藥品管理法》)的處罰上限難以對(duì)被監(jiān)管方形成有效威懾.雖然上位法(《藥品管理法》)處罰上限設(shè)定的主觀目的是避免監(jiān)管機(jī)構(gòu)權(quán)力尋租,其必要性非常明顯,但其客觀上卻導(dǎo)致對(duì)被監(jiān)管方的處罰力度不夠、違法成本過(guò)低等不良后果.因此,在當(dāng)前我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)需要嚴(yán)格監(jiān)管的時(shí)代境遇下,為了有效增大對(duì)被監(jiān)管方作假的處罰力度,上位法(《藥品管理法》)應(yīng)考慮調(diào)整對(duì)被監(jiān)管方作假的處罰上限.

3.2 提升單位監(jiān)察成本的平均監(jiān)察能力

我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管過(guò)程中,不僅監(jiān)管效率非常低下,監(jiān)察成本也一直居高不下.上文對(duì)混合策略納什均衡的分析結(jié)果提示,提升單位監(jiān)察成本的平均監(jiān)察能力非常重要.提升我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的單位監(jiān)察成本的平均監(jiān)察能力,就要從以下幾個(gè)方面努力:第一,逐步淡化藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定在監(jiān)管體系中的比重,將監(jiān)管重心轉(zhuǎn)移到項(xiàng)目監(jiān)管,建立專(zhuān)業(yè)的高素質(zhì)監(jiān)察隊(duì)伍.第二,鼓勵(lì)受試者及其家屬、行業(yè)協(xié)會(huì)、期刊雜志、社會(huì)公眾等群體參與到對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管中來(lái).第三,設(shè)立獨(dú)立的倫理委員會(huì)機(jī)構(gòu),使其具有獨(dú)立行使藥物臨床試驗(yàn)倫理審查的權(quán)力.第四,應(yīng)采取措施充分發(fā)揮申辦者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的監(jiān)督和把關(guān)作用,因其對(duì)自己申請(qǐng)的藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)承擔(dān)一切后果.

3.3 增加藥監(jiān)部門(mén)常規(guī)監(jiān)管的財(cái)政預(yù)算

國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)常規(guī)監(jiān)管財(cái)政預(yù)算確保藥物臨床試驗(yàn)一般性監(jiān)管的順利進(jìn)行.增加常規(guī)監(jiān)管財(cái)政預(yù)算,實(shí)施較嚴(yán)格的常規(guī)監(jiān)管策略,有利于從根本上提高我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管水平,也有利于降低后期監(jiān)察申請(qǐng)專(zhuān)項(xiàng)資金或增加預(yù)算的概率.國(guó)家對(duì)藥監(jiān)部門(mén)常規(guī)監(jiān)管財(cái)政預(yù)算劃撥應(yīng)采取較為寬松的政策.

3.4 提高藥物臨床試驗(yàn)投資方的純收益

國(guó)家應(yīng)思考投資方降低成本和提高收益的相關(guān)舉措.降低成本方面可以采取以下幾個(gè)措施:第一,對(duì)社會(huì)有重大意義的創(chuàng)新型藥物臨床試驗(yàn),國(guó)家應(yīng)有相應(yīng)扶持政策;第二,CFDA及其各級(jí)地方機(jī)構(gòu)應(yīng)注重對(duì)申辦者和研究者的規(guī)范化、高水平專(zhuān)業(yè)技術(shù)化的培訓(xùn)和多角度的溝通;第三,簡(jiǎn)化審批流程.提高收益方面應(yīng)做到以下幾點(diǎn):第一,減少行政干預(yù),建設(shè)健康有序的醫(yī)藥市場(chǎng)環(huán)境;第二,密切跟蹤新上市藥品質(zhì)量,撤銷(xiāo)問(wèn)題嚴(yán)重藥品的上市資格,保護(hù)市場(chǎng)份額;第三,加強(qiáng)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠椭R(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù),注重相關(guān)政策的研究制定和布局實(shí)施.

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[2] 中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀和發(fā)展調(diào)研報(bào)告(摘要)[J]. 中國(guó)處方藥,2009, 4 : 33-34.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)審中心. 2016年度藥品評(píng)審報(bào)告[EB/OL]. (2017-03-17) [2017-08-11].http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=313842, html.

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Status analysis on regulation games of clinical drug tests in China

Hu Zhengdong, Fang Zhihua.
Hunan University of Chinese Medicine (Hu Zhengdong, Fang Zhihua), Changsha City 410208, China;Guilin Medical University (Fang Zhihua)

Fang Zhihua, Email: 335483077@qq.com

Over recent years, the regulations on clinical drug tests have become strict from being weak in the past, but problems like low regulation efficiency, reduction of pharmaceutical enterprises' R&D enthusiasm, etc. arise at the same time. Based on the analysis on stakeholders and aiming at the new problems, the paper sets up a regulation game model of clinical drug tests in China,obtains its Nash equilibrium solution, conducts in-depth analysis on the equilibrium results, and then brings forward policy suggestions for improving the current situation of regulations on clinical drug tests in China; the suggestions include to adjust the upper punishment limit of higher-level law, improve the average supervision capability of unit supervision cost, and increase the financial budget of drug supervision authority's conventional regulations and the net income of clinical drug test investors.

Clinical drug test; Drug regulation; Game; Stakeholder

10.3969/j.issn.2095-7432.2017.06.002

410208 長(zhǎng)沙,湖南中醫(yī)藥大學(xué)(胡正東、方志華);桂林醫(yī)學(xué)院(方志華)

方志華,Email: 335483077@qq. com

2017-08-30)