王哲蔚，徐韶華，孫莉，李芬

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040)

成年婦女體重增加速度與多囊卵巢綜合征發(fā)病關系的研究

王哲蔚*，徐韶華，孫莉，李芬

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040)

目的 研究多囊卵巢綜合征(PCOS)成年患者發(fā)病和體重增加速度的關系。 方法 2011年11月到2017年2月，采用病例對照研究，將就診前3個月內(nèi)新發(fā)的PCOS婦女218人納入病例組，同期就診的有規(guī)律月經(jīng)和排卵的婦女268人納入對照組，回顧性收集研究對象1年內(nèi)的體重變化，并對病例組婦女實施胰島素釋放和糖耐量實驗。 結果 病例組患者的年體重增加比顯著高于對照組(4.550% vs.1.420%，P<0.05)。非肥胖的研究對象中，病例組的年體重增加比仍顯著高于對照組(2.492% vs.1.386%，P<0.05)。在病例組對象中，空腹血糖和胰島素異常的發(fā)生率顯著高于1年前(47.5% vs.18.3%，P<0.05)，且總體糖代謝和胰島素分泌異常的異常程度和年體重增加比呈正相關(Rs=0.207，P<0.05)。 結論 婦女PCOS發(fā)病可能與體重增加速度有關。

多囊卵巢綜合征; 體重增加; 胰島素抵抗

(JReprodMed2017，26(11)：1136-1141)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的生殖軸內(nèi)分泌紊亂性疾病。由于PCOS患者普遍存在胰島素抵抗(IR)，即使是體重正常的PCOS患者其胰島素敏感性也低于正常者[1]，使PCOS對健康的影響遠超出生殖軸紊亂本身。到目前為止，公認的PCOS的發(fā)病因素有：(1)IR和高胰島素血癥為主；(2)遺傳因素。雖然IR往往與肥胖有關，但有部分正常或瘦型體形PCOS患者的IR是如何形成的，除了遺傳因素，是否還有別的原因，本研究探究這類患者發(fā)病前的體重增加速度以及和普通婦女的區(qū)別。

資料與方法

一、納入標準

20～40歲婦女，2010年1月至2015年12月在我院孕前門診接受初次孕前檢查者(初診時醫(yī)務人員按規(guī)范對所有婦女進行含測量身高體重在內(nèi)的體檢和相關輔助檢查且做記錄，并進行1年后復診告知：如試孕近1年未孕，檢查結果過“1年”有效期需要復查者，等等)；初診時化驗婦科基礎內(nèi)分泌、空腹血糖和胰島素以及接受B超檢查；然后在2011年11月至2017年2月之間，因上述各種原因來孕前門診復診者，且兩次就診間隔時間為10～14個月。符合上述納入標準的有1 442人。

病例組納入標準：既往月經(jīng)規(guī)律，周期為21～35 d，孕前門診初診時基礎內(nèi)分泌化驗正常，且B超未有“卵巢多囊表現(xiàn)，卵巢多個小囊”等提示；并在規(guī)律周期曾通過各種方式(自測BBT或排卵試紙或卵泡監(jiān)測等)證實有排卵至少2次；復診前3個月內(nèi)出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，復診后經(jīng)臨床表現(xiàn)、癥狀體征、性激素和超聲影像檢查符合PCOS的3條診斷標準中的2條[2][(1)長期無排卵；(2)雄激素水平升高的臨床(如多毛、痤瘡)和(或)生化依據(jù)；(3)卵巢增大，單側卵巢體積>10 ml或超聲下至少有直徑2～9 mm的小卵泡>12個，排除其他疾病所致的雄激素增多癥]被明確診斷為PCOS者。

對照組納入標準：平素月經(jīng)規(guī)律，孕前門診初診時基礎內(nèi)分泌化驗正常，且B超未有“卵巢多囊表現(xiàn)，卵巢多個小囊”等提示。近1年月經(jīng)規(guī)律，周期為21～35 d，復診后月經(jīng)第3～5天查內(nèi)分泌正常，復診后2個周期自測BBT或排卵試紙或卵泡監(jiān)測等顯示有排卵。

二、 排除標準

(1)患有甲狀腺疾病，高泌乳素血癥；(2)重要臟器慢性疾??；(3)復診時不愿意接受相關化驗者；(4)初次孕前檢查時因各種原因未測量體重者。

最終取得研究對象病例組218人，對照組268人。

三、研究內(nèi)容

1.病史詢問：內(nèi)容包括月經(jīng)史，初潮年齡，父母親Ⅱ型糖尿病史，等等。

2.身體測量：身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)，以及年體重增加比[(復診時測的體重-初次孕前檢查時測的體重)×100%/初次孕前檢查時測的體重×12/兩次就診間隔月數(shù)，可以為負值]。

3.對病例組對象實施完整的胰島素釋放和糖耐量實驗：空腹口服溶于250～300 ml水內(nèi)的無水葡萄糖粉75g，測定空腹及服糖后0.5 h、1 h、2 h、3 h的血糖和血漿胰島素水平。

四、檢測異常值的界定

1.空腹胰島素和血糖異常包括：胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)(HOMA-IR)，即空腹血糖×空腹胰島素/22.5 ≥1.66[3]；高胰島素血癥：空腹胰島素>20 mU/L；空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)：參考美國糖尿病協(xié)會1997年建議，空腹血糖≥6.1 mmol/L～7.0 mmol/L；高血糖(糖尿病)：空腹血糖≥7.0 mmol/L。

2.總體糖代謝和胰島素分泌異常：分為5級。(1)正常;(2)單純IR：HOMA-IR≥1.66或胰島素釋放曲線異常[4-5](胰島素高峰延遲：在服糖水1 h以后；服糖水后3 h胰島素水平仍未恢復至空腹正常水平)，但空腹胰島素≤20 mU/L，糖耐量正常；(3)高胰島素血癥：空腹胰島素>20 mU/L，糖耐量正常；(4)糖耐量受損(IGT)或空腹血糖受損(IFG)：口服葡萄糖粉后2 h血糖7.8 mmol/L～11.1 mmol/L或空腹血糖6.1 mmol/L～7.0 mmol/L;(5)高血糖(糖尿病):空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖粉2 h后血糖≥11.1 mmol/L。

五、資料統(tǒng)計

結 果

一、研究對象基線情況

兩組的年齡和初潮年齡無顯著差異(P>0.05)(表1)。初診時空腹血糖或HOMA指數(shù)異常率也無顯著差異(P>0.05)；病例組中，父母任何一方有II型糖尿病史的比例高于對照組(P<0.05)(表2)。

表1 兩組年齡和初潮年齡的比較(-±s)

表2 兩組一年前空腹血糖和胰島素異常，以及父母II型糖尿病史的比較[n(%)]

注：a空腹胰島素和血糖異常包括HOMA-IR異常以及空腹血糖和胰島素異常；與對照組相比，*P<0.05

二、兩組的體重和體重變化

病例組研究對象的目前BMI高于對照組，病例組目前體型為肥胖(BMI≥25)者占28.4%，顯著高于對照組(P<0.05)(表3)。且病例組(肥胖者+非肥胖者)近1年體重增加比也顯著高于對照組(肥胖者+非肥胖者)[(4.550±8.031)% vs.(1.420±3.542)%，P<0.05]；以體型作為分層因子，分析發(fā)現(xiàn)：在目前肥胖和非肥胖的研究對象中，病例組的年體重增加比均顯著高于對照組(P<0.05)(表4)。

進一步分析發(fā)現(xiàn)：年體重增加比在20%以上的研究對象均分布在病例組，病例組年體重增加比在10%～19.99%之間的患者構成比為對照組的2倍以上(表5)。

表3 兩組目前體重指數(shù)和體型比較[(-±s)，n(%)]

注：a兩組方差不齊，t值已做校正；與對照組相比，*P<0.05

表4 兩組近一年體重增加比的比較(-±s)

注：a兩組方差不齊，t值已做校正；與對照組相比，*P<0.05

表5 兩組近一年體重增加比的比例構成[n(%)]

三、 PCOS發(fā)病的危險因素

納入兩組間分布有差異的所有因素：父母糖尿病史，目前體型，年體重增加比后，非條件logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，PCOS的發(fā)生(1、有；0、無)不僅和目前體型(OR=3.479)及父母糖尿病史(OR=1.288)有關，和年體重增加比(OR=1.394)也呈正相關(表6)。

表6 PCOS的發(fā)生的多因素回歸分析

注：*年體重增加比賦值：增加率<5%(0)，增加率5%～9.99%(1)，增加率10%～14.99%(2)，增加率>15%～19.99%(3)，增加率≥20%(4)；#體型賦值：BMI<20(1)，BMI 20～24.99(2)，BMI 25～29.99(3)，BMI≥30(4)；?父母糖尿病史賦值：無(0)，有(1)

四、病例組的胰島素抵抗和糖耐量實驗結果

18名患者因各種原因未完成胰島素抵抗試驗和糖耐量實驗。200名完成胰島素釋放和糖耐量實驗的患者中，47.5%的患者存在空腹胰島素和血糖異常(表7)。76.5%的患者存在總體糖代謝和胰島素分泌障礙。目前非肥胖的患者中，也有70.5%患者存在總體糖代謝和胰島素分泌障礙(表8)。

和1年前相比：病例組空腹胰島素和血糖異常的發(fā)生率明顯升高。由于1年前未對研究對象實施完整的胰島素釋放和糖耐量實驗，所以無法比較病例組目前和1年前總體糖代謝和胰島素分泌異常的發(fā)生率(表7)。

在病例組中，目前體型肥胖，或年體重增加比越高，總體糖代謝和胰島素分泌異常的程度越嚴重(表8)。

表7 病例組目前和1年前空腹胰島素和血糖異常的發(fā)生率比較[n(%)]

注：a空腹胰島素和血糖異常含：HOMA-IR異常以及空腹血糖和胰島素異常；與一年前相比，*P<0.05

表8 病例組總體糖代謝和胰島素分泌異常的發(fā)生率及其影響因素[n(%)]

注：a秩和檢驗；b秩相關檢驗；不同體重指數(shù)及不同年體重增長比的患者之間比較，*P<0.05

討 論

一、在非肥胖的PCOS新發(fā)病患者中，既往體重突增可能與PCOS發(fā)生有關

許多研究表明，肥胖是PCOS的危險因素之一。大約30%的肥胖女性患有PCOS，正常體重女性人群中只有5%的比例患有PCOS[6]。肥胖患者胰島素抵抗程度比較高，容易造成體內(nèi)雄性激素生成從而加重疾病。但PCOS患者中，有不少非肥胖者[7]。如本研究顯示，在病例組，非肥胖者占71.5%。

遺傳學證實，PCOS發(fā)病呈現(xiàn)高度的家族聚集性，有研究表明：患有PCOS的女性患者家族及其成員較非PCOS的患者家族及成員更易患有月經(jīng)紊亂、高雄激素、卵巢多囊樣改變等[8]。但女性家族的月經(jīng)狀況很難從患者處正確收集，所以本研究收集的是研究對象的父母糖尿病病史(即胰島素抵抗和糖代謝方面的家族聚集性)，提高了信息的可靠性。結果發(fā)現(xiàn)：病例組對象父母中有糖尿病史的比例高于對照組。

迄今為止，國內(nèi)缺少體重增長速度與PCOS發(fā)病的關系的研究。本研究中，雖然兩組在父母Ⅱ型糖尿病史，目前BMI方面有差異，但多因素回歸已經(jīng)排除了這些因素的影響，單因素和多因素分析都發(fā)現(xiàn)：體重增加速度和PCOS的發(fā)生可能有關。而且年體重增加比在20%以上的全部分布在病例組。分層分析發(fā)現(xiàn)，目前體型為非肥胖的研究對象中，病例組的體重增加速度(以年體重增加比表示)仍高于對照組的正常婦女。因此在非肥胖的患者中，既往體重突增可能與PCOS發(fā)生有關。

二、 病例組目前糖代謝和胰島素分泌的異常程度和年體重增加比有關

關于PCOS患者的糖代謝和胰島素分泌情況，有研究顯示育齡期PCOS婦女中，糖代謝異常發(fā)生率較高[9]，肥胖者糖耐量受損率顯著高于非肥胖者，胰島素敏感性低的發(fā)生率也明顯高于非肥胖者[10]，PCOS發(fā)生糖耐量受損、糖尿病的危險性增加，年齡、BMI、Ⅱ型糖尿病家族史、空腹胰島素升高是PCOS糖耐量異常發(fā)生的危險因素[11]。

本文顯示：(1)目前體型為非肥胖型PCOS患者也有一定比例的胰島素抵抗發(fā)生；(2)患者空腹胰島素和血糖異常的發(fā)生率明顯高于1年前；(3)不僅患者目前BMI和糖代謝胰島素分泌異常的程度成正比，患者體重增加速度(以年體重增加比表示)與其也成正比；年體重增加比≥10%的患者中，超過90%存在糖代謝和胰島素分泌障礙。

關于體重增長過快與胰島素抵抗的關系，國內(nèi)外已有針對不同人群的類似的研究：宮內(nèi)生長受限的胎兒出生后的追趕生長與成年后的糖尿病發(fā)生風險上升有關，其中IR是發(fā)生機制的重要環(huán)節(jié)[12]。孕早期增重過快是誘發(fā)妊娠期糖尿病的重要因素[13]。研究發(fā)現(xiàn)：正常體重范圍內(nèi)的體重增加可導致IR的發(fā)生發(fā)展[14-15]。Everson等[16]對芬蘭人群跨越30年的體重增加研究則更加細致：20歲后，每增加原來體重的5%，則在中年發(fā)生IR的風險就增加20%。男人在20歲后到中年，增加10%～19%、20%～29%、≥30% 的體重，則中年后發(fā)生IR的風險分別為增重低于10%的男人的 3.0、4.7、10.6 倍。對于增重過快導致IR發(fā)生的生物學依據(jù)，有的研究發(fā)現(xiàn)，在對BMI進行調(diào)整后，20歲后體重大幅增加者，脂聯(lián)素水平顯著較低[17]。脂聯(lián)素是脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一，在血循環(huán)中大量存在。脂聯(lián)素可明顯降低血液甘油三脂和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量，減輕動脈粥樣硬化病變的作用[18]。脂聯(lián)素可增加胰島素敏感性[19]。動物模型和人群研究均證實低脂聯(lián)素血癥與IR存在相關性[20-22]，Ⅱ型糖尿病患者中血清脂聯(lián)素水平降低[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，直接輸注脂聯(lián)素也可引起血糖下降，推測是通過增加胰島素的敏感性起作用[24]。綜上所述，體重增長過快者體內(nèi)脂聯(lián)素水平的降低，可能是引起其IR的原因之一，更多的生物學證據(jù)尚需要更多的研究證實。

從另一角度思考，體重增長加快可能提示著機體早已經(jīng)存在IR。因為，已有研究推測IR狀態(tài)會抑制脂肪細胞的脂解作用[25]。這種抵抗同時影響胰島素介導的食物產(chǎn)熱效應，從而導致體重增加[26]。本研究1年前病例組的空腹血糖和胰島素異常(含HOMA-IR異常)的發(fā)生率和對照組無顯著差異，卻明顯低于目前異常的發(fā)生率，因此，可以認為，病例組IR水平加重是1年內(nèi)體重增長加快的結果，而不是后者的原因。

三、結論

總體來說，本研究可以得出以下初步結論，婦女PCOS發(fā)病可能與體重增加速度有關。為預防PCOS的發(fā)生，應控制體重以及增長，有增重計劃的瘦弱婦女，應控制體重增加速度，年體重增長比控制在10%以內(nèi)為好。但本文有一定的缺陷：作為病例對照研究，對因果關系診斷力度弱于前瞻性研究；1年前未對研究對象實施完整的胰島素釋放和糖耐量實驗，所以無法比較病例組目前和1年前總體糖代謝和胰島素分泌異常的發(fā)生率，以獲得更準確的患者IR和糖代謝的變化情況；因缺少經(jīng)費，未能說服對照組的研究對象在復診時進行胰島素釋放實驗。這些都會在今后的研究中修正。

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[編輯：谷炤]

Relationship between incidence of polycystic ovary syndrome and weight gain rate in adult women

WANGZhe-wei*，XUShao-hua，SUNLi，LIFeng

ShanghaiFirstMaternity&InfantHospital，TongjiUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200040

Objective： To study the relationship between the incidence of polycystic ovary syndrome(PCOS)and weight gain rate in adult women.

Methods： A total of 218 women who suffered menstrual disorder in recent 3 months and were diagnosed as PCOS(case group)and 268 women with regular ovulation(control group)were enrolled in this study from Nov,2011 to Feb,2017.The information including weight gain within the past one year was retrospectively collected.The women in case group were administered the test of insulin release and glucose tolerance.

Results： The annual weight gain rate in case group was significantly higher than that in control group(4.550% vs.1.420%，P<0.05).Among the non-obese women，annual weight gain rate in case group was also significantly higher than that in control group(2.492% vs.1.386%，P<0.05).Abnormality rate of fasting blood glucose(FG)and fasting insulin(FIN)was significantly higher than one year ago in case group(47.5% vs.18.3%，P<0.05).The abnormal degree of glucose metabolism and insulin secretion was positively related with annual weight gain rate(Rs=0.207，P<0.05).

Conclusions： The incidence of PCOS in women may be related to weight gain rate.

Polycystic ovary syndrome; Weight gain; Insulin resistance

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.018

2017-06-21；

2017-07-19

王哲蔚，女，江蘇人，碩士，副主任醫(yī)師，婦科內(nèi)分泌專業(yè).(*

，Email：wangzhewei99@163.com)