朱水清 張明東 陳 剛 曾治宇 施 劍 陶立波 胡善聯(lián) 宣建偉

左心耳封堵術(shù)對比華法林預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

朱水清1張明東2陳 剛2曾治宇2施 劍2陶立波3胡善聯(lián)4宣建偉3

目的評價左心耳封堵術(shù)（WATCHMAN）對比華法林預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞的經(jīng)濟(jì)性，為臨床合理治療、藥費(fèi)支付等相關(guān)決策提供參考。方法本研究采用回顧性研究設(shè)計(jì)，從付費(fèi)者角度出發(fā)，基于左心耳封堵術(shù)相關(guān)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建馬爾科夫模型，采用成本-效用分析對左心耳封堵術(shù)對比華法林預(yù)防栓塞的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價。結(jié)果左心耳封堵術(shù)組的衛(wèi)生總成本為135 212.51元，而華法林組為40 961.06元，左心耳封堵術(shù)組治療終生（30年）人均QALY值為9.640，華法林組終生（30年）人均QALY值為8.653，增量成本效果比（ICER）為95 488.51元/QALY，低于WHO推薦的3倍人均GDP（2015年）的閾值。敏感性分析證明研究結(jié)果具有穩(wěn)定性。結(jié)論與華法林組相比，左心耳封堵術(shù)預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

左心耳封堵術(shù)；心房顫動；栓塞；成本-效用分析

心房顫動是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常[1]。根據(jù)2004年周自強(qiáng)教授等的流行病學(xué)調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示，我國30～85歲居民中心房顫動患病率為0.77%，其中80歲以上人群中患病率達(dá)7.5%以上[2]。

血栓栓塞性并發(fā)癥是心房顫動致死致殘的主要原因，腦卒中是其中最為常見的表現(xiàn)類型。在非瓣膜性心房顫動患者中，缺血性卒中每年的發(fā)生率（約5%）是非心房顫動患者的 2～7倍[3-5]。左心耳是心房顫動患者血栓的主要形成部位，57%的瓣膜性心房顫動血栓和90%的非瓣膜性心房顫動血栓均來自左心耳。經(jīng)皮左心耳封堵是近年來發(fā)展起來的一種創(chuàng)傷較小、操作簡單、耗時較少的治療方法，WATCHMAN?等就是其中的代表[6]。而在左心耳封堵等技術(shù)產(chǎn)生前，抗凝藥物華法林（Warfarin）是臨床上廣泛應(yīng)用的預(yù)防血栓發(fā)生的方法，其療效也獲得臨床證實(shí)。

左心耳封堵術(shù)預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞事件的療效已得到相關(guān)臨床研究證實(shí)[7-8]，但其在中國人群中的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性評價目前尚未見報(bào)道。本研究以相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合專家咨詢法收集臨床醫(yī)療成本數(shù)據(jù)，構(gòu)造馬爾科夫模型，對左心耳封堵術(shù)對比華法林預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞的經(jīng)濟(jì)性開展評價，以期為醫(yī)師、患者及醫(yī)療付費(fèi)方在優(yōu)選治療方案、有效配置醫(yī)療資源方面提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法本研究采用回顧性研究設(shè)計(jì)，從付費(fèi)者角度出發(fā)，通過構(gòu)建馬爾科夫模型，采用3.5%的成本和效果貼現(xiàn)率對左心耳封堵術(shù)治療心房顫動進(jìn)行成本-效用分析。

1.2 成本-效用分析模型本研究基于心房顫動疾病進(jìn)展的主要臨床路徑，構(gòu)造馬爾科夫模型，來模擬左心耳封堵術(shù)與華法林在心房顫動治療中的作用機(jī)制及其對預(yù)后的影響，從而對長期臨床和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)進(jìn)行推算。馬爾科夫模型框架見圖1。

1.3 數(shù)據(jù)資料采用二次文獻(xiàn)研究方法，獲取已公開發(fā)表的左心耳封堵術(shù)對比華法林的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，來評價其治療的有效性和安全性。醫(yī)療成本主要依據(jù)所納入臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)事件發(fā)生率和相關(guān)不良事件發(fā)生率等數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床專家問卷調(diào)查所收集的真實(shí)世界成本數(shù)據(jù)進(jìn)行測算，同時以其他文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)及臨床專家咨詢結(jié)果作為補(bǔ)充。

1.3.1 臨床療效數(shù)據(jù)左心耳封堵術(shù)和華法林治療的終點(diǎn)事件（中風(fēng)、出血和心血管死亡）發(fā)生率和兩者相關(guān)不良事件發(fā)生率，均來源于左心耳封堵術(shù)對比華法林的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（PROTECT-AF，3.8年和PREVAIL）[7-8]和相關(guān)的Meta分析[9]，終點(diǎn)事件的年發(fā)生率依據(jù)公式：p=1－exp{-rt}計(jì)算所得[10]。其事件發(fā)生率和相對風(fēng)險值見表1。

1.3.2 效用值數(shù)據(jù)基于二次文獻(xiàn)研究結(jié)果，患者無并發(fā)癥狀態(tài)的健康效用值為0.998，非致殘性中風(fēng)狀態(tài)的健康效用值為 0.75，致殘性中風(fēng)狀態(tài)的健康效用值為 0.39，出血事件的健康效用值為 0.80，死亡的健康效用值為0[11-12]。

1.3.3 成本數(shù)據(jù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價成本應(yīng)從直接成本、間接成本和隱性成本三方面進(jìn)行測量，但本研究是從付費(fèi)者角度進(jìn)行研究，因此只考慮直接醫(yī)療成本，對其他成本項(xiàng)不予計(jì)算。直接醫(yī)療成本包括藥物成本、手術(shù)費(fèi)用、長期康復(fù)費(fèi)用、療效終點(diǎn)事件的治療成本和手術(shù)相關(guān)副作用的治療成本等。本研究華法林的價格來自上海市2016年的中標(biāo)公示價格（3 mg×100），左心耳封堵手術(shù)費(fèi)用由生產(chǎn)廠商波科國際醫(yī)療貿(mào)易有限公司提供。除文獻(xiàn)綜述以外，本研究還對50名來自北京、上海、佛山、成都和杭州的三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主治以上級別醫(yī)師進(jìn)行了問卷調(diào)查，來確保數(shù)據(jù)的完整性和對各個治療方案的總成本進(jìn)行測算。成本數(shù)據(jù)見表2。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析左心耳封堵術(shù)治療終生（30年）的總成本為135 154.13元，而華法林組的總成本為40 920.38元；左心耳封堵術(shù)組的終生（30年）人均QALY值為 9.632，華法林組的終生（30年）人均QALY值為8.648。與華法林組相比，左心耳封堵術(shù)組治療心房顫動終生的增量成本效果比（ICER）為95 746.27元/QALY，低于世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的成本效果閾值，即3倍我國2015年平均人均年GDP（3×49 351元），具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析本研究還對模型中的關(guān)鍵因素進(jìn)行了敏感性分析，具體參考包括左心耳封堵器的成本、左心耳封堵手術(shù)費(fèi)+術(shù)后維持性治療成本、左心耳封堵術(shù)組非致殘性中風(fēng)比例、左心耳封堵術(shù)組不成功植入發(fā)生率和左心耳封堵術(shù)組重度出血的發(fā)生率。敏感性分析的參數(shù)變化為在基礎(chǔ)值的基礎(chǔ)上上下浮動10%，敏感性分析結(jié)果見圖2。根據(jù)敏感性分析，ICER值對左心耳封堵器的成本相對敏感，參數(shù)變化范圍內(nèi)ICER值均低于我國2015年的3倍人均GDP（3×49 351元），具有成本效果優(yōu)勢。

圖1 左心耳封堵術(shù)與華法林預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞的馬爾科夫模型

表1 左心耳封堵術(shù)和華法林相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)生率和相對風(fēng)險值

表2 左心耳封堵術(shù)和華法林組相關(guān)的成本數(shù)據(jù)

圖2 敏感性分析Tonado圖

3 結(jié)論與討論

本研究基于左心耳封堵術(shù)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果，并輔以二次文獻(xiàn)研究、真實(shí)世界治療的成本數(shù)據(jù)以及臨床專家咨詢等方法，構(gòu)建馬爾科夫模型對治療終生（30年）的成本和效果進(jìn)行分析。研究結(jié)果表明，左心耳封堵術(shù)對比華法林的增量成本效果比為95 746.27元/QALY，基于WHO推薦的3倍人均GDP閾值，說明該方法具有成本效果優(yōu)勢；敏感性分析結(jié)果也顯示，本研究結(jié)果具有穩(wěn)定性。

本研究中主要值得推敲的假設(shè)前提是，模型推算主要是基于隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而開展的。由于缺乏真實(shí)世界的長期隨訪數(shù)據(jù)，本研究假設(shè)兩組在長期的事件發(fā)生率與臨床試驗(yàn)中所獲得的事件年發(fā)生率一致，這可能與真實(shí)世界中的實(shí)際情況存在偏差。但是，考慮到目前并無此類長期隨訪數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是研究者所能獲得的最好數(shù)據(jù)，同時本研究是比較性研究，上述問題對兩組同時存在影響，而所得到的結(jié)果是組間增量指標(biāo)，因此基于該假設(shè)所得出的研究結(jié)果依然具有較高的參考價值。當(dāng)然，為了獲得更為科學(xué)、合理的經(jīng)濟(jì)性評價結(jié)果，在以后的研究中需要進(jìn)一步開展長期的隨訪工作，以獲取高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)以支持經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

本研究所探討的是一種物理性治療技術(shù)和藥物治療技術(shù)的比較，并得出前者具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的結(jié)論。事實(shí)上，在醫(yī)療活動中很多時候化學(xué)性的藥物治療技術(shù)相比物理性治療技術(shù)并不具備優(yōu)勢，但由于我國民眾的就診習(xí)慣和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中的一些痼疾，藥物使用的更為頻繁，以至我國醫(yī)療活動中的藥品開支比例遠(yuǎn)高于國際平均水平。所以，建議學(xué)術(shù)界可以多開展此類對比性研究，以探索最具性價比的醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)，從而能夠更為高效地利用有限的衛(wèi)生資源。

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Cost-Utility Analysis of Left Atrial Appendage Closure (LAAC) compared with Warfarin to prevent thrombus in the treatment of Atrial Fibrillation in China

Zhu Shuiqing Zhang Mingdong Chen Gang Zeng Zhiyu Shi Jian Tao Libo Hu Shanlian Xuan Jianwei

ObjectiveConduct a Cost-Utility analysis of left atrial appendage closure (LAAC) device to prevent thrombus in the treatment of atrial fibrillation,compared with Warfarin,in China,to provide evidence for relevant medical decision making.MethodA Markov model,from a payer perspective,was developed to predict 30-year total cost and QALYs gained for LAAC and warfarin groups.ResultsThe total cost for the LAAC group was ￥135,212.51 while the total cost for the warfarin group was ￥40,961.06. The QALYs gained for the LAAC group were 9.640 while the total QALYs gained for the warfarin group was 8.653.The ICER was estimated to be ￥95,488.51/QALY which was below the ICER threshold of 3 times GDP per capita in China (2015) recommended by WHO.ConclusionCompared with warfarin, LAAC is a cost-effective alternative for preventing thrombus in the treatment of atrial fibrillation in China.

Left atrial appendage closure;Atrial fibrillation;Thrombus;Cost-utility analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.001

1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司，上海 200135

2波科國際貿(mào)易（上海）有限公司，上海 200131

3中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所，廣東廣州 510006

4復(fù)旦大學(xué)，上海 200433