程艷芳，王艷娜，王慧，孟玲利，鞏平（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆石河子832008）

·精準(zhǔn)醫(yī)療·

CYP3A4*18基因多態(tài)性與初治晚期NSCLC患者EGFR-TKI療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性分析Δ

程艷芳＊，王艷娜，王慧，孟玲利，鞏平#（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆石河子832008）

目的：探討細(xì)胞色素P450（CYP）3A4*18基因多態(tài)性與初治晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性。方法：選取2013年1月－2016年3月于我院初次接受EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療至疾病進(jìn)展或無法耐受的晚期NSCLC患者46例，采用聚合酶鏈反應(yīng)及直接測序法檢測各患者CYP3A4*18基因型，比較各基因型患者的臨床療效、無進(jìn)展生存期（PFS）和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：46例患者中CYP3A4*18野生型17例，突變型29例，突變頻率為63.0%。CYP3A4*18野生型患者的客觀緩解率（ORR）為23.5%，疾病控制率（DCR）為70.6%；突變型患者的ORR為27.6%，DCR為69.0%；各基因型部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展的患者比例以及ORR、DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。女性患者的PFS顯著長于男性，無吸煙史者的PFS顯著長于有吸煙史者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而患者的年齡、治療藥物、美國東部腫瘤協(xié)作組織評分、表皮生長因子受體（EGFR）突變類型、CYP3A4*18基因型等因素與其PFS無關(guān)（P＞0.05）；患者性別和吸煙史是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素[比值比分別為3.438、0.205，95%置信區(qū)間分別為（1.393，8.488）、（0.088，0.481）]。CYP3A4*18野生型患者發(fā)生皮疹的有6例（35.3%），腹瀉的有3例（17.6%）；突變型患者發(fā)生皮疹的有26例（89.7%），腹瀉的有15例（51.7%），組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而各基因型患者肝功能損傷和間質(zhì)性皮炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：CYP3A4*18基因多態(tài)性可能與初治晚期NSCLC患者EGFR-TKI的療效無關(guān)，但與其不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，突變型患者更有可能發(fā)生皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)。

CYP3A4*18基因；多態(tài)性；晚期非小細(xì)胞肺癌；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；療效；不良反應(yīng)；相關(guān)性

相關(guān)研究證實(shí)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）已經(jīng)成為表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的一線治療藥物，臨床有效率可達(dá)70%，總生存時(shí)間（Overall survival，OS）為2～24個(gè)月[1-2]。而對于其療效的個(gè)體差異，目前臨床尚無明確的預(yù)測指標(biāo)。已有研究顯示，抗腫瘤藥物紫杉醇、多西他賽療效及安全性的差異分別與其代謝酶細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）亞族CYP3A4的多態(tài)性有關(guān)[3-4]；Ruan CJ等[5]發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI埃克替尼的代謝酶CYP2C19的多態(tài)性也會影響其藥動(dòng)學(xué)特征。因此，個(gè)體對藥物的反應(yīng)與其代謝酶的作用密切相關(guān)，而編碼基因的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）則被認(rèn)為是主要的遺傳因素[6]。

CYP3A4酶是臨床應(yīng)用廣泛的NSCLC靶向治療藥物EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）的主要代謝酶，已發(fā)現(xiàn)其編碼基因55個(gè)SNPs位點(diǎn)，部分位點(diǎn)影響了CYP3A4酶的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體對藥物的反應(yīng)存在個(gè)體差異，其中CYP3A4*18 SNPs位點(diǎn)的存在與個(gè)體間藥物療效的差異密切相關(guān)[7]。本研究在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，初步探討了CYP3A4*18基因多態(tài)性與NSCLC患者EGFR-TKI療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性，以期為NSCLC患者的個(gè)體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過后，選取2013年1月10日－2016年3月30日于我院初次接受EGFR-TKI治療至疾病進(jìn)展或無法耐受的晚期NSCLC患者46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)或組織病理學(xué)確診為Ⅳ期NSCLC；③治療前行EGFR基因檢測，為突變陽性，自愿接受EGFR-TKI治療；④至少有1個(gè)可測量或可評估的病灶；⑤能夠參加研究和隨訪；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接收過EGFR-TKI治療者；②既往或同時(shí)合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重感染或其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者。

1.2 材料

1.2.1 儀器 Nano Drop 2000型紫外分光光度儀、Biofuge Primo型高速電動(dòng)離心機(jī)（美國Thermo公司）；TC-512型梯度聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase chain reaction，PCR）儀（英國Techne公司）；SK-1型快速混勻器（江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠）；Gel Doc XR+型凝膠成像系統(tǒng)（美國Bio-Rad公司）。

1.2.2 試劑 血液基因組DNA提取試劑盒[天根生化科技（北京）有限公司，批號：P4129]；2×PCR MasterMix（含染料，美國Thermo-fermentas公司，批號：00343740）；5×Tris-硼酸電泳緩沖液[TBE Buffer，含445 mmol/L硼酸（Tris-Boric Acid）、10 mmol/L乙二胺四乙酸（EDTA），批號：BB19KA1583]；CYP3A4*18基因上、下游引物[生工生物工程（上海）股份有限公司]；瓊脂糖（西班牙Biowest Agarose公司）；0.5 μg/mL溴化乙錠（北京博邁德生物公司）。

1.3 治療方法

所有患者均口服吉非替尼片（瑞典AstraZenecaAB，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20100014，規(guī)格：250 mg）250 mg，qd或厄洛替尼片（英國Roche Registration Ltd.，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20120060，規(guī)格：150 mg）150 mg，qd，直至疾病進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)而停藥。

1.4 基因型檢測

1.4.1 標(biāo)本采集 46例患者均在治療前抽取外周靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中，于4℃冰箱中短暫存放后，再置于－80℃超低溫冰箱中貯存，備用。

1.4.2 外周血DNA提取 采用血液基因組DNA提取試劑盒提取患者的DNA，具體步驟參照試劑盒說明書。1.4.3 PCR反應(yīng)及測序 采用PCR及直接測序法對患者基因型進(jìn)行檢測。參考文獻(xiàn)[8]設(shè)計(jì)引物，上游引物為5′-AAATGTCTTTCCTCTCCTTTCAGC-3′，下游引物為5′-AGCCTTCCTACATAGAGTCAGTG-3′。反應(yīng)體系包括DNA模板2 μL，上、下游引物（濃度均為10 μmol/L）各1 μL，2×PCR MasterMix（含染料）25 μL、去離子水21 μL，共50 μL。同時(shí)設(shè)置空白對照孔，每個(gè)樣本均設(shè)置復(fù)孔。PCR反應(yīng)條件為94℃預(yù)變性10 min，94℃變性40 s，55 ℃退火45 s，72 ℃延伸35 s，共35個(gè)循環(huán)；72 ℃再延伸10 min。產(chǎn)物置于－20℃冰箱中保存。產(chǎn)物于92 V電壓條件下經(jīng)瓊脂糖凝膠[含0.5 μg/mL溴化乙錠、TBE Buffer和2%瓊脂糖]電泳50 min后，置于凝膠成像系統(tǒng)中觀察結(jié)果。將所得PCR產(chǎn)物送至北京六合華大基因科技公司、采用直接測序法測定DNA序列。

1.5 療效評價(jià)

采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1進(jìn)行評價(jià)[9]——完全緩解（Complete response，CR）：所有腫瘤病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解（Partialres ponse，PR）：腫瘤最長徑和與之垂直的短徑之和（長徑總和）至少縮小30%，至少維持4周；進(jìn)展（Progressive disease，PD）：腫瘤長徑總和至少增加20%或出現(xiàn)1個(gè)及以上的新病灶；穩(wěn)定（Stable disease，SD）：腫瘤長徑總和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD?？陀^緩解率（Objective response rate，ORR）＝（CR+PR）/患者總數(shù)×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）＝（CR+PR+SD）/患者總數(shù)×100%。

1.6 隨訪及生存分析

采用門診及電話方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2016年8月1日。匯總患者的臨床特征、療效及不良反應(yīng)，并記錄其無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）。其中，PFS定義為患者自接受EGFR-TKI治療之日起至疾病進(jìn)展、死亡或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)為止的時(shí)間。對于至隨訪截止日期仍未發(fā)生疾病進(jìn)展的受試患者，作截尾數(shù)據(jù)處理。

1.7 不良反應(yīng)評價(jià)

參照2009年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0[10]進(jìn)行評價(jià)。不良反應(yīng)是指在接受正常劑量的藥物治療時(shí)出現(xiàn)的有害或與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)，CTCAE將不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅳ度——Ⅰ度：輕度，通常無癥狀，無需治療；Ⅱ度：中度，有臨床癥狀，但不損害日常生活與活動(dòng)；Ⅲ度：較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可造成不良后果，需外科手術(shù)或住院治療；Ⅳ度：可能對生命構(gòu)成威脅，往往可致殘；Ⅳ度：死亡。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，單因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 測序結(jié)果

測序結(jié)果顯示，CYP3A4*18野生型（堿基序列為CCA）患者第10號外顯子上第27位堿基為C，而突變型（堿基序列為CA）患者該位點(diǎn)的堿基C發(fā)生缺失突變，詳見圖1。

2.2 基因型分布

46例患者中，CYP3A4*18野生型患者17例，突變型患者29例，其基因突變頻率為63.0%。

2.3 各基因型患者一般資料比較

各基因型患者的性別、年齡、治療藥物、吸煙史、美國東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，EGOG）評分[11]、EGFR基因突變類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

2.4 各基因型患者臨床療效比較

圖1 CYP3A4*18基因測序結(jié)果Fig 1 Gene testing result of CYP3A4*18

表1 各基因型患者一般資料比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of general information of patients among different genotypes[case（%%）]

17例CYP3A4*18野生型患者中，PR、SD、PD患者分別為4、8、5例，無CR患者，ORR為23.5%，DCR為70.6%；29例突變型患者中，PR、SD、PD患者分別為8、12、9例，無CR患者，ORR為27.6%，DCR為69.0%。各基因型PR、SD、PD的患者比例以及ORR、DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 各基因型患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies among different genotypes

2.5 單因素分析

共8例患者為截尾數(shù)據(jù)，其余38例患者的平均PFS為（6.5±3.3）個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示，女性患者的PFS長于男性，無吸煙史者的PFS長于有吸煙史者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而患者的年齡、治療藥物、ECOG評分、EGFR突變類型、CYP3A4*18基因型與其PFS無關(guān)（P＞0.05），詳見表3。

表3 單因素分析結(jié)果Tab 3 Results of univariate analysis

2.6 多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，患者的性別（P＝0.007）、吸煙史（P＜0.001）是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素[比值比（Odds ratio，OR）分別為 3.438、0.205，95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）分 別 為（1.393，8.488）、（0.088，0.481）]，而年齡、治療藥物、ECOG評分、EGFR突變類型和CYP3A4*18基因型均不是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＞0.05），詳見表4。

表4 多因素分析結(jié)果Tab 4 Results of multi-factor analysis

2.7 不良反應(yīng)

接受吉非替尼或厄洛替尼治療的NSCLC患者的主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，此外還包括肝功能損傷、間質(zhì)性肺炎等[12]。CYP3A4*18野生型患者發(fā)生皮疹的有6例（35.3%），腹瀉的有3例（17.6%）；突變型患者發(fā)生皮疹的有26例（89.7%），腹瀉的有15例（51.7%），組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各基因型患者肝功能損傷和間質(zhì)性皮炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 各基因患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence of ADR among different genotypes[case（%%）]

3 討論

肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅為16.8%，其中約85%為NSCLC，且多數(shù)確診時(shí)已進(jìn)展至晚期[13]。與NSCLC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因研究中，EGFR基因是了解最多、研究最廣泛的一個(gè)靶點(diǎn)。其編碼的EGFR蛋白屬于酪氨酸激酶家族的跨膜蛋白受體，通過與其配體相結(jié)合激活蛋白激酶功能，促使酪氨酸殘基磷酸化，通過Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK及PI3K/Akt/mTOR通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活細(xì)胞內(nèi)一系列的生化反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移[14]。在NSCLC患者中，EGFR基因出現(xiàn)擴(kuò)增、突變、表達(dá)上調(diào)等活性失控狀態(tài)，且85%～90%為19-Del和21-L858R突變[15]。EGFR-TKI的作用機(jī)制是與EGFR蛋白的腺苷三磷酸位點(diǎn)相結(jié)合，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長，促進(jìn)其凋亡。因此，EGFR基因的陽性突變是EGFR-TKI治療有效的原因[16]。雖然EGFR-TKI廣泛用于晚期NSCLC患者的一線治療，但療效的個(gè)體差異顯著?，F(xiàn)有研究顯示，亞裔、女性、腺癌、不吸煙的患者為EGFR-TKI治療的優(yōu)勢人群，而其他導(dǎo)致個(gè)體差異的原因尚在后續(xù)研究中[17]。

代謝酶CYP3A4是第一代EGFR-TKI藥物吉非替尼和厄洛替尼的主要代謝酶，是CYP家族的重要組成部分，廣泛存在于人體的肝、腦、腎、肺、淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮等器官、組織中，約占肝臟CYP酶總含量的30%[18-19]。超過50%的藥物經(jīng)其代謝，且約85%CYP3A4酶表達(dá)的個(gè)體差異是由遺傳因素引起的[19-20]。SNPs是指基因組序列中超過1%的單核苷酸發(fā)生變異，這種遺傳變異可導(dǎo)致產(chǎn)物氨基酸及基因表達(dá)水平的改變[21]。越來越多的證據(jù)表明，SNPs的存在可造成不同個(gè)體對同一種藥物的敏感性不同[22]。因此，通過檢測相關(guān)基因序列探索遺傳因素SNPs與藥物敏感性的相關(guān)性，對探討藥物個(gè)體差異的原因，提高臨床療效，預(yù)測、預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要的臨床意義。故在此基礎(chǔ)上，本研究對CYP3A4*18基因的SNPs與EGFR-TKI療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行了初步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4*18突變型是其第10號外顯子第27位堿基C發(fā)生缺失突變，導(dǎo)致氨基酸殘基由谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為天冬氨酸，進(jìn)而改變了多肽鏈的氨基酸種類及序列，與Yang JW等[8]的研究一致。46例患者中，CYP3A4*18基因突變型患者有29例，突變頻率為63.0%，高于既往研究結(jié)果（39.6%～45.2%）[23-24]，其具體原因還有待進(jìn)一步研究。

本研究對CYP3A4*18基因型對EGFR-TKI療效的影響進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示，CYP3A4*18各基因型患者ORR、DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為1.000、0.908），提示CYP3A4*18基因SNPs可能與EGFR-TKI的療效無關(guān)，與文獻(xiàn)[25]的結(jié)果一致，可能與CYP3A4各基因型對吉非替尼藥物暴露水平并無較大影響有關(guān)[25]。在對受試患者PFS的考察中發(fā)現(xiàn)，有8例患者為截尾數(shù)據(jù)，其占比（17.4%）不超過70%，表明本研究數(shù)據(jù)結(jié)果可靠[26]。單因素分析結(jié)果顯示，女性患者的PFS長于男性（P＝0.004），不吸煙者的PFS長于吸煙者（P＝0.014）；多因素分析結(jié)果顯示，患者性別（P＝0.007）、吸煙史（P＜0.001）為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，而年齡、治療藥物、ECOG評分、EGFR突變類型、CYP3A4*18基因型等因素與其PFS無關(guān)，本研究結(jié)果與IPASS臨床研究所示的女性、不吸煙患者EGFR-TKI療效較好的結(jié)果類似[27]。Lee CK等[28]的研究表明，吸煙后攝入厄洛替尼，可導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露程度明顯降低，但這種代謝因素是否為導(dǎo)致PFS差異的真正原因，是否有其他因素的參與都有待進(jìn)一步確定；女性患者對EGFR-TKI的獲益曾歸因于其EGFR突變率的上升，但仍有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究[29]。

本研究考察了各基因型患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，CYP3A4*18基因型與不良反應(yīng)具有相關(guān)性，且CYP3A4*18突變型患者更易發(fā)生皮疹或腹瀉癥狀。EGFR-TKI引起皮疹和腹瀉的機(jī)制尚不明確，但可能由于該類藥物可促使上皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等物質(zhì)，進(jìn)而致使中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致皮疹病變的發(fā)生，而腹瀉的發(fā)生率與皮疹的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[30]。因此，在應(yīng)用EGFR-TKI之前檢測患者代謝酶的基因突變類型對預(yù)測、預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定的臨床意義。

綜上所述，CYP3A4*18基因SNPs有可能成為預(yù)測EGFR-TKI不良反應(yīng)的分子標(biāo)志物，但未發(fā)現(xiàn)其與EGRF-TKI療效之間的相關(guān)性。由于本研究樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚，故有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以深入探討EGFR-TKI致不良反應(yīng)的分子機(jī)制，為NSCLC患者個(gè)體化用藥的針對性、高效性及安全性提供參考。

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Relationship Analysis of CYP3A4*18 Gene Polymorphism with Therapeutic Efficacy and ADR of EGFR-TKI in Advanced NSCLC Patients Receiving Primary Treatment

CHENG Yanfang，WANG Yanna，WANG Hui，MENG Lingli，GONG Ping（Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine，Xinjiang Shihezi 832008，China）

OBJECTIVE：To investigate the relationship of Cytochrome P450（CYP）3A4*18 gene polymorphism with therapeutic efficacy and ADR of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） in non-small cell lung cancer（NSCLC）patients receiving primary treatment.METHODS：A total of 46 advanced NSCLC patients receiving primary EGFR-TKI（gefitinib or erlotinib）treatment until disease progression or intolerance were selected from our hospital during Jan.2013-Mar.2016，and（gefitinib of erlotinib）treatment until disease progression or intolerance.CYP3A4*18 genotype was detected by PCR and direct sequencing.Clinical efficacies，progression-free survival（PFS）and the occurrence of ADR were compared among different genotypes.RESULTS：Among 46 patients，there were 17 cases of CYP3A4*18 wild-type and 29 cases of CYP3A4*18 mutation-type，with mutation frequency of 63.0%.The objective response rate（ORR）of CYP3A4*18 wild-type patients was 23.5%，and disease control rate（DCR）of them was 70.6%.For CYP3A4*18 mutation-type patients，ORR and DCR were 27.6%and 69.0%.There was no statistical significance in the proportion of patients with partial response，stable disease or progressive disease，ORR or DCR among different genotypes（P＞0.05）.PFS of female patients were significantly longer than male patients；those of patients without smoking history were significantly longer than those with smoking history，with statistical significance（P＜0.05）.There was no correlation between patients’age，therapy drugs，Eastern Oncology Collaboration scores，EGFR mutation types，CYP3A4*18 genotypes and PFS（P＞0.05）.Patients’gender and smoking history were independent prognostic factors for PFS[odds ratios were 3.438，0.205，95%CI were（1.393，8.488），（0.088，0.481）].Among CYP3A4*18 wild-type patients，6 patients suffered from rash（35.3%）and 3 diarrhea（17.6%）.Among mutation-type patients，26 patients suffered from rash（89.7%）and 15 diarrhea（51.7%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of liver function injury and interstitial dermatitis among differentgenotypes （P＞0.05）.CONCLUSIONS：CYP3A4*18 gene polymorphism may be not associated withtherapeutic efficacy of EGFR-TKI in advanced NSCLC patients receiving primary treatment，but it is correlated with the occurrence of ADR.Mutation type patients are more likely to suffered from rash，diarrhea and other ADR.

CYP3A4*18 gene；Polymorphism；Advanced non-small cell lung cancer；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor；ADR；Relationship

R734.2

A

1001-0408（2017）32-4465-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.01

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81560381）；吳階平醫(yī)學(xué)基金會臨床科研專項(xiàng)資助基金課題（No.320.6750.14269）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤化療與生物免疫治療。電話：0993-2812389。E-mail：chengyanfang01@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士。研究方向：腫瘤化療與生物免疫治療。電話：0993-2812389。E-mail：gongp832000@163.com

2016-11-22

2017-09-15）（編輯：張?jiān)拢?/p>