陳振金，劉世霆（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院藥劑科，廣州510515）

社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌及抗菌藥物治療進展

陳振金＊，劉世霆#（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院藥劑科，廣州510515）

目的：了解社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌和抗菌藥物治療的研究進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關文獻，就社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌和抗菌藥物治療的研究進行歸納和總結，以期為社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的臨床治療提供參考。結果與結論：社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌分布具有年齡差異。新生兒細菌性腦膜炎最常見的病原菌為無乳鏈球菌和大腸埃希菌；兒童為腦膜炎雙球菌和肺炎鏈球菌；成人為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌；免疫力低下患者為肺炎鏈球菌；另一個重要的致病菌為單核細胞增多性李斯特菌。社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的經(jīng)驗性治療方案中的抗菌藥物選擇取決于患者年齡和細菌耐藥性。社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的目標治療要依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果選擇抗菌藥物。對頭孢菌素耐藥（MIC≥2 μg/mL）的肺炎鏈球菌首選萬古霉素聯(lián)合利福平，或萬古霉素聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，或利福平聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為10～14 d；對青霉素耐藥（MIC≥0.1 μg/mL）的腦膜炎雙球菌首選頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為7 d；單核細胞增多性李斯特菌腦膜炎的治療首選阿莫西林、氨芐西林或青霉素G，療程為≥21 d；對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌首選萬古霉素，若對萬古霉素耐藥（MIC＞2 μg/mL）首選利奈唑胺，療程為≥14 d；細菌培養(yǎng)陰性患者，經(jīng)驗性抗菌治療至少2周。因此，臨床治療社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎時，應依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果盡可能明確病原菌種類，抗菌藥物的使用原則主要包括準確、早期和足量。

社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎；病原菌；抗菌藥物

社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的細菌感染引起的軟腦膜、軟脊膜、蛛網(wǎng)膜和腦脊液的急性炎癥，是一種極為嚴重的顱內(nèi)感染性疾病，在全球均具有較高的發(fā)病率和病死率。細菌性腦膜炎常見的致病菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、B族鏈球菌、大腸埃希菌和單核細胞增多性李斯特菌等。2016年4月，歐洲臨床微生物與感染性疾病學會（ESCMID）發(fā)布了急性細菌性腦膜炎的診斷和治療指南[1]，旨在為社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的診斷和治療提供指導。隨著乙型流感嗜血桿菌和C群腦膜炎雙球菌疫苗在兒童中的廣泛應用，社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的主要患病人群集中為成年人，其主要致病菌為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌，且這兩種細菌對抗菌藥物的耐藥率呈上升趨勢[2-4]。據(jù)2011年歐洲疾病預防控制中心（ECDC）的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率在荷蘭、英國、丹麥和德國均＜1%，而在西班牙、法國和羅馬尼亞高達20%～50%[2]。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關文獻，就社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌和抗菌藥物治療的研究進行歸納和總結，以期為社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的臨床治療提供參考。

1 社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌

1.1 新生兒

新生兒細菌性腦膜炎分為“早期發(fā)病”腦膜炎和“晚期發(fā)病”腦膜炎，“早期發(fā)病”腦膜炎發(fā)生于出生后1周內(nèi)，感染源為羊水、產(chǎn)道及慢性感染性病灶，主要的病原菌為無乳鏈球菌和大腸埃希菌；“晚期發(fā)病”腦膜炎發(fā)生于出生后2～6周，感染源是醫(yī)療設備和醫(yī)務人員等，主要的病原菌由醫(yī)療機構的流行病學特征決定[5]。約67%的新生兒細菌性腦膜炎是由無乳鏈球菌和大腸埃希菌引起的，詳見表1。由表1可見，新生兒細菌性腦膜炎最常見的致病菌為無乳鏈球菌（占57.83%），其次為大腸埃希菌（占20.78%）。

表1 新生兒細菌性腦膜炎的致病菌分布情況

1.2 兒童

兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎主要的病原菌為腦膜炎雙球菌和肺炎鏈球菌[10-12]，詳見表2。由表2可見，兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎主要的致病菌為腦膜炎雙球菌（占49.88%），其次為肺炎鏈球菌（占37.08%）。自1990年研制出乙型流感嗜血桿菌疫苗以后，流感嗜血桿菌不再是兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的主要致病菌，僅占4.70%[16]。隨著C群腦膜炎雙球菌疫苗的普及，兒童C群腦膜炎雙球菌腦膜炎的發(fā)病率逐漸降低，目前主要的腦膜炎雙球菌為B群腦膜炎雙球菌[16]。

1.3 成人

成人社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎主要的病原菌為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌[10-12]，成人社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌分布情況見表3。由表3可見，成人社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎主要的致病菌為肺炎鏈球菌（占53.13%），其次為腦膜炎雙球菌（占26.82%）。其中，青少年社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的主要致病菌為B群腦膜炎雙球菌[12]。

表2 兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌分布情況

表3 成人社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌分布情況

1.4 免疫力低下患者

免疫力是人體自身的防御機制，是人體識別和消滅外來侵入的任何異物（病毒、細菌等），處理衰老、損傷、死亡、變性的自身細胞以及識別和處理體內(nèi)突變細胞和病毒感染細胞的能力。免疫力低下常為多種原因所致，主要有醫(yī)源性、侵襲免疫系統(tǒng)疾病和遺傳等因素。醫(yī)源性因素包括服用免疫抑制藥物、脾臟切除術等；侵襲免疫系統(tǒng)疾病包括腫瘤、糖尿病和人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等；遺傳因素包括丙球蛋白減少癥、常見變異型免疫缺陷病等。免疫力低下患者社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的主要致病菌為肺炎鏈球菌。研究還顯示，60歲以上老人和免疫力低下患者均是單核細胞增多性李斯特菌的易感人群[12]。

2 社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的經(jīng)驗性治療

社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的經(jīng)驗性治療方案中的抗菌藥物選擇取決于患者年齡和地區(qū)肺炎鏈球菌對青霉素和第三代頭孢菌素的敏感性。新生兒的致病菌與兒童和成人不同，當?shù)貐^(qū)肺炎鏈球菌的敏感性降低時，經(jīng)驗性治療應包括萬古霉素或利福平。但也有專家建議，當某地區(qū)肺炎鏈球菌對第三代頭孢菌素耐藥[最低抑菌濃度（MIC）＞2 mg/L]時，經(jīng)驗性使用頭孢曲松或頭孢噻肟，而不用萬古霉素或利福平。單核細胞增多性李斯特菌易感人群包括使用免疫抑制劑和患有糖尿病、腫瘤的成年患者，經(jīng)驗性治療方案應包括阿莫西林或氨芐西林以覆蓋單核細胞增多性李斯特菌。但是，Koopmans MM等[16]的研究納入259例無免疫功能不全的50歲以下成人患者中有4例感染單核細胞增多性李斯特菌。社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎經(jīng)驗性治療方案的抗菌藥物選擇見表4。

社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎治療方案中的抗菌藥物必須能透過血腦屏障[21]?？咕幬镌谀X脊液（CSF）中的濃度主要取決于抗菌藥物的特性和血腦屏障的完整性?？咕幬锓肿淤|量小、與蛋白結合率低、離子化程度低、脂溶性高等因素均可增加抗菌藥物在CSF中的濃度。血腦屏障損傷可使CSF中的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物濃度達到血清濃度的5%～10%；高脂溶性抗菌藥物如氯霉素、利福平和甲氧芐啶在CSF中的濃度可達血藥濃度的30%～40%；低pH值和溫度升高將不利于抗菌藥物透過血腦屏障。阿莫西林和氨芐西林都屬于氨基青霉素類，在CSF中的濃度均可達到血藥濃度的13%～14%，慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素為0～30%，萬古霉素為7%～14%，利奈唑胺為60%～70%，利福平為7%～56%，頭孢噻肟為10%左右，頭孢曲松為8%～16%，環(huán)丙沙星為26%左右，莫西沙星為50%以上，美羅培南為2%左右（可誘導癲癇，應慎重選用），氯霉素為45%～89%。

表4 社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎經(jīng)驗性治療方案的抗菌藥物選擇

新生兒社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的經(jīng)驗性治療方案中，頭孢噻肟和頭孢曲松均屬于第三代頭孢菌素，在CSF中的濃度分別可達血藥濃度的10%和8%～16%。頭孢曲松膽汁排泄率為40%～50%，可將膽紅素從血清白蛋白中置換，患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）可能發(fā)展成膽紅素腦病，應慎用或避免使用[22]。新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）應慎用氨基糖苷類藥物，因其腎組織尚未發(fā)育完全，氨基糖苷類藥物在其體內(nèi)的半衰期延長，易在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生毒副作用。

3 社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的目標治療

根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果明確社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎病原菌類型，一般包括肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、單核細胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌等，臨床可有針對性地給予目標治療方案，詳見表5。

3.1 肺炎鏈球菌腦膜炎

肺炎鏈球菌是成人社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎最常見的致病菌，也是兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的第二常見致病菌。肺炎鏈球菌對青霉素和第三代頭孢菌素的敏感性降低率在歐洲各國顯示出明顯的差異，當細菌培養(yǎng)結果確定是肺炎鏈球菌而藥敏結果不確定時，應根據(jù)當?shù)氐哪退幝蔬x擇抗菌藥物[23]。

對于青霉素和第三代頭孢菌素敏感性降低的肺炎鏈球菌，增加萬古霉素或利福平能否提高療效尚未完全肯定。相關研究評價了萬古霉素或利福平對第三代頭孢菌素耐藥肺炎鏈球菌的抗菌效果，但尚處于動物實驗階段[4，24-25]。給藥24 h后，頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素/利福平比單用頭孢曲松使腦脊液達到無菌狀態(tài)的比例更高。另一項動物實驗表明，頭孢曲松聯(lián)合利福平、頭孢曲松聯(lián)合利福平和萬古霉素的療效均優(yōu)于頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素。雖然沒有臨床證據(jù)表明增加萬古霉素或利福平對敏感性低的肺炎鏈球菌的抑菌效果，但相關指南根據(jù)體外藥敏結果仍建議在第三代頭孢菌素基礎上加用萬古霉素或利福平用于肺炎鏈球菌腦膜炎，且推薦的療程為 10～14 d[16，23，26-28]。

3.2 腦膜炎雙球菌腦膜炎

近年來，80%的腦膜炎雙球菌對青霉素敏感性逐漸降低[24]。大部分感染青霉素中介的腦膜炎雙球菌患者對青霉素的反應性較好。而另一項研究表明，感染敏感性低的腦膜炎雙球菌患兒的病死率和后遺癥發(fā)生率更高[29]。因此，懷疑感染腦膜炎雙球菌的患者，臨床應先根據(jù)當?shù)亓餍胁W判斷其對青霉素的敏感性，耐藥者選用第三代頭孢菌素至藥敏試驗后再調(diào)整給藥方案，療程為 7 d[3，23，27]。

表5 社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的目標治療方案

3.3 單核細胞增多性李斯特菌腦膜炎

體外研究表明，利奈唑胺、青霉素、氨芐西林、慶大霉素、喹諾酮類、美羅培南、氯霉素和萬古霉素均對單核細胞增多性李斯特菌有效，但尚無相關臨床數(shù)據(jù)支持這些藥物用于單核細胞增多性李斯特菌的治療。單核細胞增多性李斯特菌的標準治療藥物為阿莫西林、氨芐西林和青霉素G[30-31]。由于氨基糖苷類藥物的腎毒性，在單核細胞增多性李斯特菌的標準治療基礎上增加氨基糖苷類藥物尚存在爭議，故臨床若必須使用，應注意其腎損傷情況。

3.4 金黃色葡萄球菌腦膜炎

金黃色葡萄球菌腦膜炎可選用氟氯西林、奈夫西林或苯唑西林單藥治療，或者包括磷霉素或者利福平的聯(lián)合治療方案[3]。耐甲氧西林株應選用萬古霉素，萬古霉素耐藥（MIC＞2 μg/mL）或者禁用萬古霉素可選用利奈唑胺。利福平可以作為萬古霉素或利奈唑胺的輔助用藥。復方磺胺甲噁唑或達托霉素可作為葡萄球菌腦膜炎的搶救治療。利福平和磷霉素不能作為單藥治療，以避免耐藥產(chǎn)生。

3.5 細菌培養(yǎng)陰性

腦脊液細菌培養(yǎng)陰性的患者，相關指南推薦經(jīng)驗性治療應至少維持2周。

4 結語

綜上所述，社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的致病菌分布具有年齡差異。新生兒細菌性腦膜炎最常見的病原體為無乳鏈球菌和大腸埃希菌；兒童為腦膜炎雙球菌和肺炎鏈球菌；成人為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌；免疫力低下患者為肺炎鏈球菌；另一個重要的致病菌為單核細胞增多性李斯特菌。社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的經(jīng)驗性治療方案中的抗菌藥物選擇取決于患者年齡和細菌耐藥性。社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的目標治療要依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果選擇抗菌藥物。對頭孢菌素耐藥（MIC≥2 μg/mL）的肺炎鏈球菌首選萬古霉素聯(lián)合利福平，或萬古霉素聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，或利福平聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為10～14 d；對青霉素耐藥（MIC≥0.1 μg/mL）的腦膜炎雙球菌首選頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為7 d；單核細胞增多性李斯特菌腦膜炎的治療首選阿莫西林、氨芐西林或青霉素G，療程為≥21 d；對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌首選萬古霉素，若對萬古霉素耐藥（MIC＞2 μg/mL）首選利奈唑胺，療程為≥14 d；細菌培養(yǎng)陰性患者，按經(jīng)驗性抗菌治療至少2周。因此，臨床治療社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎時，應依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果盡可能明確病原菌種類，抗菌藥物的使用原則主要包括準確、早期和足量。

[1] van de Beek D，Cabellos C，Dzupova O，et al.ESCMID guideline：diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis[J].Clin Microbiol Infect，2016，22（3）：S37-S62.

[2] McIntyre PB，O’Brien KL，Greenwood B，et al.Effect of vaccines on bacterial meningitis worldwide[J].Lancet，2012，380（9854）：1703-1711.

[3] Brouwer MC，Tunkel AR，van de Beek D.Epidemiology，diagnosis，and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis[J].Clin Microbiol Rev，2010，23（3）：467-492.

[4] van de Beek D，Brouwer MC，Thwaites GE，et al.Advances in treatment of bacterial meningitis[J].Lancet，2012，380（9854）：1693-1702.

[5]Garges HP，Moody MA，Cotten CM，et al.Neonatal meningitis：what is the correlation among cerebrospinal fluid cultures，blood cultures，and cerebrospinal fluid parameters?[J].Pediatrics，2006，117（4）：1094-1100.

[6] Okike IO，Johnson AP，Henderson KL，et al.Incidence，etiology，and outcome of bacterial meningitis in infants aged＜90 days in the United Kingdom and Republic of Ireland：prospective，enhanced，national population-based surveillance[J].Clin Infect Dis，2014，59（10）：e150-e157.

[7] Gaschignard J，Levy C，Romain O，et al.Neonatal bacterial meningitis：444 cases in 7 years[J].Pediatr Infect Dis J，2011，30（3）：212-217.

[8] Grupo de Hospitales Castrillo.Neonatal meningitis，epidemiological study of the group de hospitales castrillo[J].An Esp Pediatr，2002，56（6）：556-563.

[9] Bijlsma MW，Brouwer MC，Kasanmoentalib ES，et al.Community-acquired bacterial meningitis in adults in the Netherlands，2006-14：a prospective cohort study[J].Lancet Infect Dis，2016，16（3）：339-347.

[10] Bijlsma MW，Brouwer MC，Spanjaard L，et al.A decade of herd protection after introduction of meningococcal serogroup C conjugate vaccination[J].Clin Infect Dis，2014，59（9）：1216-1221.

[11] Maiden MC，Ibarz-Pavón AB，Urwin R，et al.Impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccines on carriage and herd immunity[J].J Infect Dis，2008，197（5）：737-743.

[12]Bijlsma MW，Bekker V，Brouwer MC，et al.Epidemiology of invasive meningococcal disease in the Netherlands，1960-2012：an analysis of national surveillance data[J].Lancet Infect Dis，2014，14（9）：805-812.

[13] Levy C，Bingen E，Aujard Y，et al.Surveillance network of bacterial meningitis in children，7 years of survey in France[J].Arch Pediatr，2008，15（Suppl 3）：S99-S104.

[14] Howitz M，Hartvig CA，Harboe ZB，et al.Surveillance of bacterial meningitis in children under 2 years of age in Denmark，1997-2006[J].Scand J Infect Dis，2008，40（11/12）：881-887.

[15] Bargui F，D’Agostino I，Mariani-Kurkdjian P，et al.Factors influencing neurological outcome of children with bacterial meningitis at the emergency department[J].Eur J Pediatr，2012，171（9）：1365-1371.

[16]Koopmans MM，Brouwer MC，Bijlsma MW，et al.Listeria monocytogenes sequence type 6 and increased rate of unfavorable outcome in meningitis：epidemiologic cohort study[J].Clin Infect Dis，2013，57（2）：247-253.

[17] Bodilsen J，Dalager-Peders en M，Schonheyder HC，et al.Dexamethasone treatment and prognostic factors in community-acquired bacterial meningitis：a danish retrospective population-based cohort study[J].Scand J Infect Dis，2014，46（6）：418-425.

[18] Arda B，Sipahi OR，Atalay S，et al.Pooled analysis of 2 408 cases of acute adult purulent meningitis from Turkey[J].Med Princ Pract，2008，17（1）：76-79.

[19] Gjini AB，Stuart JM，Lawl or DA，et al.Changing epidemiology of bacterial meningitis among adults in England and Wales：1991-2002[J].Epidemiol Infect，2006，134（3）：567-569.

[20] Dzupova O，Rozsypal H，Prochazka B，et al.Acute bacterial meningitis in adults：predictors of outcome[J].Scand J Infect Dis，2009，41（5）：348-354.

[21] 陳勇川，朱衛(wèi)民.細菌性腦膜炎的抗菌藥物治療進展[J].中國藥房，2009，20（11）：866-868.

[22] 陳謙.談談頭孢曲松鈉的不良反應[J].中國醫(yī)藥指南，2012，8（10）：65-66.

[23] Suntur BM，Yurtseven T，Sipahi OR ，et al.Rifampicin plus ceftriaxone versus vancomycin plus ceftriaxone in the treatment of penicillin and cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis in an experimental rabbit model[J].Int J Antimicrob Agents，2005，26（3）：258-260.

[24] Lee H，Song JH，Kim SW，et al.Evaluation of a triple-drug combination for treatment of experimental multidrug-resistant pneumococcal meningitis[J].Int J Antimicrob Agents，2004，23（3）：307-310.

[25] Friedland IR，Paris M，Ehrett S，et al.Evaluation of antimicrobial regimens for treatment of experimental penicillin-and cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis[J].Antimicrob Agents Chemother，1993，37（8）：1630-1636.

[26] Erdem H，Elaldi N，?ztoprak N，et al.Mortality indicators in pneumococcal meningitis：therapeutic implications[J].Int J Infect Dis，2014，19（1）：13-19.

[27] Brouwer MC，Thwaites GE，Tunkel AR，et al.Dilemmas in the diagnosis of acute community-acquired bacterial meningitis[J].Lancet，2012，380（9854）：1684-1692.

[28] Erdem I，Hakan T，Ceran N，et al.Clinical features，laboratory data，management and the risk factors that affect the mortality in patients with postoperative meningitis[J].Neurol India，2008，56（4）：433-437.

[29] Latorre C，Gene A，Juncosa T，et al.Neisseria meningitidis：evolution of penicillin resistance and phenotypein a children’s hospital in Barcelona，Spain[J].Acta Paediatr，2000，89（6）：661-665.

[30] Luaces CC，Garcia Garcia JJ，Roca MJ，et al.Clinical data in children with meningococcal meningitis in a Spanish hospital[J].Acta Paediatr，1997，86（1）：26-29.

[31] TunkelAR，Hartman BJ，Kaplan SL，et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis[J].Clin Infect Dis，2004，39（9）：1267-1284.

R969.3

A

1001-0408（2017）32-4604-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.37

＊藥師。研究方向：臨床藥學。電話：020-62787108。E-mail：czj8842961@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：020-61641172。E-mail：shitingliu@126.com

2016-12-31

2017-03-17）（編輯：陶婷婷）