朱峰，張鵬，宋建榮，呂新文

重型顱腦損傷患者血漿Nesfatin-1表達(dá)水平與預(yù)后危險(xiǎn)因素研究

朱峰，張鵬，宋建榮，呂新文

目的：探討重型顱腦損傷患者血漿Nesfatin-1表達(dá)水平與術(shù)后預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法:收集118例重型顱腦損傷患者的臨床資料。根據(jù)出院后3個(gè)月采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評分將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。比較2組患者性別、年齡、入院時(shí)間、瞳孔評分、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血常規(guī)和生化指標(biāo)。記錄手術(shù)至復(fù)發(fā)的生存率（RFS）和手術(shù)至死亡或末次隨訪的生存率（OS）。采用單因素、多因素分析確定影響患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，并且應(yīng)用Log-Rank法比較2組患者生存曲線差異。結(jié)果：根據(jù)患者預(yù)后分為預(yù)后良好組48例（40.68%）和預(yù)后不良組70例（59.32%）。預(yù)后良好組中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、入院時(shí)間、血漿hs-CRP顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05）,GCS評分、血糖、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血糖、入院時(shí)間、血漿hs-CRP、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。血漿Nesfatin-1高表達(dá)水平有利于提高患者RFS和OS生存曲線（P＜0.05）。結(jié)論GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。入院時(shí)患者血漿Nesfatin-1高表達(dá)水平有利于預(yù)后。

血漿Nesfatin-1；重型顱腦損傷；GCS量表；預(yù)后

顱腦損傷是一種常見外傷，在意外傷中損傷最嚴(yán)重[1]。有研究指出，重型腦顱損傷約占顱腦損傷的20%，具有病情嚴(yán)重復(fù)雜、預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)，給患者家庭造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失和精神負(fù)擔(dān)[2]。Nesfatin-1是由核組蛋白2（NUCB2）衍生而來的肽段，被稱為新飽食分子蛋白，是一種由下丘腦和外周組織表達(dá)的厭食信號肽，通過使機(jī)體產(chǎn)生飽腹感而抑制攝食[3]。研究者發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1除了通過抑制機(jī)體攝食調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)與能量儲(chǔ)備，還參與初情啟動(dòng)和胰島素抵抗等多種生理過程，具有抗炎和抗細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)功能[4]。有文章指出該肽段受葡萄糖、L-色氨酸、脂肪酸、能量等多種因素共同調(diào)節(jié)[5-7]。之前大量文獻(xiàn)報(bào)道指出S-100蛋白水平偏高、凝血功能異常、腦干損傷和術(shù)后并發(fā)癥、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平高、年齡、改良CT圖像評分、入院mGCS評分、腦疝是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-10]。而Nesfatin-1與重型顱腦損傷患者的關(guān)系及對其預(yù)后影響的報(bào)道較少。本研究探討Nesfatin-1等可能影響患者術(shù)后預(yù)后的因素采用Kaplan-Meier法（K-M法）和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2013年12月我院神經(jīng)外科住院的重型顱腦損傷患者118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)經(jīng)2位以上副主任醫(yī)師評價(jià)格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分3～8分；有詳細(xì)臨床醫(yī)學(xué)記錄或病例；經(jīng)顱腦CT、MRI檢查證實(shí)為顱腦外傷；受傷后24 h內(nèi)入院；患者家屬均未放棄治療；均有顱腦手術(shù)指征；簽署科研研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：GCS評分＞8分，顱腦損傷合并其他器官損傷，傷前存在顱腦病變，既往有嚴(yán)重糖尿病、冠心病、肝腎功能衰竭等基礎(chǔ)疾病，有顱腦手術(shù)禁忌證，患者家屬中途中斷或放棄治療，孕婦或妊娠期婦女，未簽署科研研究知情同意書。118例患者中，彌漫性軸索損傷及原發(fā)性腦干損傷8例，顱內(nèi)血腫10例，腦挫裂傷30例，硬膜外血腫24例，硬膜下血腫40例，外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血6例。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)與隨訪 開顱血腫清除，根據(jù)患者腦腫脹情況行內(nèi)減壓和（或）開顱去骨瓣減壓。臨床醫(yī)師結(jié)合本院門診復(fù)查病例資料及電話隨訪，隨訪至患者死亡或2015年12月31日。

1.2.2 指標(biāo)評定與檢測 利用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale,GOS）評估2組患者出院后3個(gè)月時(shí)的預(yù)后程度，其中分值＞3分表示預(yù)后良好，分值≤3分表示預(yù)后不良。具體評分細(xì)則：術(shù)后死亡評1分；術(shù)后植物狀態(tài)評2分；存在意識，重度病殘，生活完全不能自理評3分；意識清楚，中度病殘，生活能夠自理評4分；恢復(fù)良好，能夠正常生活，存在輕度神經(jīng)障礙評5分[11]。

記錄2組患者入院時(shí)血常規(guī)、生化指標(biāo)等檢測指標(biāo)。血常規(guī)檢測：抽取2組患者清晨空腹靜脈血2～10 mL，應(yīng)用深圳雷杜公司RT7200全自動(dòng)血液分析儀檢測。生化指標(biāo)檢測：應(yīng)用日本奧林巴斯公司AU2700型全自動(dòng)生化分析儀測定空腹血糖（fasting blood glucose,FPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin alc,HbA1c）、血清趨化素、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen,FIB）、血漿Nesfatin-1、血漿D-二聚體、血漿超敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitive c-reactive protein,hs-CRP）等指標(biāo)，其中利用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）方法測定血漿Nesfatin-1、D-二聚體水平，利用免疫比濁法測定hs-CRP、FIB水平。

記錄2組患者入院時(shí)其他指標(biāo)，包括性別、年齡、入院時(shí)間、瞳孔評分、GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)等臨床資料，其中GCS評分采用GCS量表評估，分?jǐn)?shù)越低表示傷情越重，分?jǐn)?shù)越高表示傷情好轉(zhuǎn)[12]；瞳孔評分采用瞳孔評分量表評定：兩側(cè)瞳孔散大且對光反射遲鈍或消失為1分；一側(cè)瞳孔散大且同側(cè)對光反射遲鈍或消失為2分，兩側(cè)瞳孔等大等圓且對光反射靈敏為3分[13]。

記錄手術(shù)至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔的生存率，即無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival,RFS).和手術(shù)至死亡或末次隨訪日期的生存率,即總生存率（overall survival,OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床特征比較

根據(jù)患者預(yù)后分為預(yù)后良好組48例（40.68%）和預(yù)后不良組70例（59.32%）。與預(yù)后不良組比較，預(yù)后良好組中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、入院時(shí)間、血漿hs-CRP顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05），GCS評分、血糖、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 影響患者預(yù)后的單因素分析

COX單因素回歸分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血糖、入院時(shí)間、血漿hs-CRP、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 影響重型顱腦損傷患者預(yù)后的單因素分析

2.3 影響患者預(yù)后的多因素分析

Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4 血漿Nesfatin-1水平對患者RFS和OS生存曲線的影響

K-M法繪制患者RFS和OS生存曲線結(jié)果顯示，血漿Nesfatin-1高表達(dá)水平有利于提高患者RFS和OS生存曲線（P＜0.05），見圖1。

表3 影響重型顱腦損傷患者預(yù)后多因素分析

圖1 2組患者OS和RFS生存曲線比較

3 討論

重型顱腦損傷患者入院后，臨床醫(yī)師主要在患者治療方案和臨床療效上下功夫，以期獲得良好預(yù)后。但大量數(shù)據(jù)顯示，治療方案的選擇雖可影響預(yù)后，但治療效果欠佳，預(yù)后較差[14]。目前，國內(nèi)外有關(guān)影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后影響因素的報(bào)道較少，大多數(shù)集中在入院時(shí)GCS評分、入院時(shí)間等危險(xiǎn)因素，而缺乏從患者入院時(shí)血常規(guī)、血液生化指標(biāo)等標(biāo)記物檢測。此外，雖然隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)的迅猛發(fā)展和醫(yī)療設(shè)備的不斷更新，重型顱腦損傷預(yù)后明顯改善、病死率大大下降，但在大數(shù)據(jù)分析下仍然欠佳。為此，探尋血液中分子、蛋白水平對重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的影響意義重大。本研究中，預(yù)后良好組和預(yù)后不良組在年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明試驗(yàn)數(shù)據(jù)具有可比性。此外，本研究結(jié)果顯示40.68%預(yù)后良好，59.32%預(yù)后不良,預(yù)后良好率與之前研究結(jié)果類似[15]，但高于袁杰等[16]的數(shù)據(jù)。與預(yù)后不良組相比，預(yù)后良好組中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、入院時(shí)間、血漿hs-CRP顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05），GCS評分、血糖、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05），表明中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)多、入院時(shí)間久、血漿hs-CRP表達(dá)水平高、GCS評分低、血糖低、血漿FIB表達(dá)水平低、血漿Nesfatin-1表達(dá)水平低、瞳孔評分低可能是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

之前，大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)說明影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)性因素較多。趙會(huì)鋒等[17]研究指出血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶濃度可能是判斷顱腦損傷程度和預(yù)后較為理想的指標(biāo)，指出腦神經(jīng)元損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)會(huì)因?yàn)榧?xì)胞膜完整性破壞迅速進(jìn)入細(xì)胞間隙，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶由于不易與細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白結(jié)合而易于釋放，可檢測預(yù)測患者預(yù)后。徐如祥等[18]認(rèn)為血糖、血氧、GCS評分和損傷嚴(yán)重度評分可有效判斷交通傷所致重型顱腦損傷患者的預(yù)后，并且認(rèn)為院內(nèi)治療措施、功能鍛煉康復(fù)治療、護(hù)理水平、創(chuàng)傷性癲癇等并發(fā)癥處理、傷者心理變化、認(rèn)知評價(jià)、醫(yī)療保險(xiǎn)享有水平、經(jīng)濟(jì)狀況、社會(huì)支持等均對預(yù)后產(chǎn)生影響。孫敬偉等[19]報(bào)道則指出患者年齡、入院GCS評分、改良CT圖像評分、腦疝是影響重型顱腦損傷患者預(yù)后的重要因素，并且患者的病死率與年齡、改良CT圖像評分呈正相關(guān)。此外，還有研究指出基因因素在顱腦損傷患者預(yù)后中扮演重要角色，這可能是因?yàn)椋河嘘P(guān)基因調(diào)控受損神經(jīng)元的修復(fù)和清除，神經(jīng)遞質(zhì)的合成、運(yùn)輸及代謝，凋亡的啟動(dòng)及創(chuàng)傷后血管反應(yīng)性；并且通過染色質(zhì)甲基化和乙酰化狀態(tài)，改變基因表達(dá)對上述機(jī)制產(chǎn)生影響[20]。本研究中，單因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血糖、入院時(shí)間、血漿hs-CRP、血漿FIB、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果顯示，GCS評分、中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm患者數(shù)、血漿Nesfatin-1、瞳孔評分是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。本研究患者RFS和OS生存曲線結(jié)果顯示，血漿Nesfatin-1高表達(dá)水平有利于提高患者RFS和OS生存曲線（P＜0.05）。研究結(jié)果均表明血漿Nesfatin-1表達(dá)水平是影響重型顱腦損傷患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院時(shí)患者血漿Nesfatin-1高表達(dá)水平有利于患者預(yù)后。在患者前期診斷治療中建議將該蛋白作為重型顱腦損傷檢測的標(biāo)記物，在臨床診斷及治療中臨床醫(yī)師應(yīng)注意血漿Nesfatin-1的表達(dá)水平。

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R741；R651.15

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.034

寶雞市中心醫(yī)院神經(jīng)外科陜西寶雞 721008

2016-11-08

朱峰zhufeng198102@163.com

（本文編輯：雷琪）