尼 華 牛蕾蕾 景蘭凱 梁華茂 張璐芳 李 華

(北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

·臨床研究·

宮頸原發(fā)性小細胞癌5例分析

尼 華 牛蕾蕾 景蘭凱 梁華茂 張璐芳 李 華**

(北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

目的探討宮頸原發(fā)性小細胞癌的發(fā)病特點及診治方案。方法回顧性分析2006年1月～2016年10月我院病理確診的5例宮頸原發(fā)性小細胞癌的臨床特征、治療方案及預后。結(jié)果發(fā)病年齡28～53歲，中位年齡42歲。均有陰道異常出血。3例接受廣泛子宮切除、雙附件切除、盆腔淋巴結(jié)清掃術，1例接受廣泛子宮切除、盆腔淋巴結(jié)清掃術，1例因術前診斷為子宮內(nèi)膜小細胞癌接受子宮內(nèi)膜癌分期術。均接受術后化療，聯(lián)合術后放療3例。隨訪至2016年12月，3例無瘤生存，分別隨訪34、34和68個月；2例死亡，均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生存期分別為22和31個月。結(jié)論宮頸原發(fā)性小細胞癌無特征性臨床表現(xiàn)，確診主要依靠組織病理學檢查。Ⅰb2期即可發(fā)生脈管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可提示預后不良。早期診斷、治療對于改善預后有重要意義。聯(lián)合手術與化放療，對Ⅰb1期及無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰb2期療效較好。

宮頸腫瘤； 小細胞癌； 聯(lián)合治療； 預后

宮頸原發(fā)性小細胞癌(small cell cancer of the cervix)是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是最具侵襲性的宮頸惡性腫瘤之一，早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后差[1,2]。早期診斷以及手術、放療、化療三大治療方式的選擇和組合是當今研究的重點。本研究回顧性分析2006年1月～2016年10月10年余在我院治療的5例經(jīng)手術病理確診的宮頸原發(fā)性小細胞癌的臨床資料，對其臨床特征、診斷、治療和預后進行分析，希望有助于這類腫瘤的診斷和治療。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組5例，年齡28～53歲，中位年齡42歲。均主訴陰道異常出血，其中2例Ⅰb1期均表現(xiàn)為接觸性陰道出血，2例Ⅰb2期分別表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血以及接觸性陰道出血伴白帶異常，1例Ⅲ期表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血伴下腹痛。詳見表1。

表1 5例宮頸原發(fā)性小細胞癌術前資料

注：CIN：宮頸上皮內(nèi)瘤變。腫瘤標志物包括CA125、CA199、SCC(鱗狀上皮細胞癌抗原)、CEA(癌胚抗原)

1.2 治療方法

2例Ⅰb1期(例4、5)直接行手術治療，其中1例(例4)行腹腔鏡廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+雙側(cè)卵巢移位術，術后輔助放療及紫杉醇+順鉑化療6療程，間隔3周；另1例(例5)行開腹廣泛子宮、雙附件切除+盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術，術后行4療程依托泊苷+順鉑化療，未給予放療。

2例Ⅰb2期(例1、2)均先行紫杉醇+順鉑新輔助化療。1例(例2)化療2療程后行腹腔鏡廣泛全子宮、雙附件切除+盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術，術后行3療程紫杉醇+順鉑化療并輔助放療；另1例(例1)化療1療程后行開腹廣泛全子宮、雙附件切除+盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術，術后病理提示腫瘤侵犯深肌層、多量淋巴管瘤栓和左髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，繼續(xù)給予紫杉醇+順鉑化療4程后再輔助放療，治療結(jié)束后19個月出現(xiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移、膀胱轉(zhuǎn)移，行紫杉醇+卡鉑化療6療程。

1例Ⅲb期(例3)因術前根據(jù)診刮病理和MRI檢查考慮為子宮內(nèi)膜癌，直接行開腹探查+子宮內(nèi)膜癌腫瘤細胞減滅術(全子宮、雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃)，術后病理提示宮頸小細胞癌侵犯深肌層、宮頸殘端可見癌、有大量脈管瘤栓、各組淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，給予紫杉醇+鉑類化療4療程，患者拒絕繼續(xù)輔助放療。

2 結(jié)果

均根據(jù)術后病理及免疫組化確診宮頸原發(fā)性小細胞癌(圖1～3)，其中CD56陽性2例(例3、5)，突觸素(synapotophysin,Syn)陽性3例(例1、4、5)，嗜鉻顆粒蛋白(chromogranin,CgA)陽性2例(例3、4)，CD99陽性2例(例2、3)。按照FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics，國際婦產(chǎn)科學聯(lián)盟)(2009年版)分期標準，宮頸小細胞癌Ⅰb1期2例，Ⅰb2期2例，Ⅲb期1例。臨床及病理資料見表2。門診及電話隨訪，截止時間2016年12月，無失訪。隨訪時間22～68個月，中位數(shù)34個月。3例無瘤生存，分別隨訪34、34、68個月；2例死亡，生存期分別為22、31個月。疾病無進展生存時間(progression free survival，PFS)8～68個月，中位數(shù)34個月，總生存時間(overall survival，OS)22～68個月，中位數(shù)34個月。2例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(例1、3)術后生存時間均不足3年(分別為22和31個月)。1例33歲Ⅰb1期患者(例4)接受保留卵巢的術式后，隨訪34個月無復發(fā)。

圖1 宮頸小細胞癌形態(tài)學變化(HE染色 ×200)，鏡下可見大小和形態(tài)一致的單一小圓細胞，胞漿少，核質(zhì)深染，分裂象多見 圖2 宮頸小細胞癌內(nèi)CD56的表達(免疫組化染色 ×200) 圖3 宮頸小細胞癌內(nèi)突觸素(Syn)的表達(免疫組化染色 ×200)

表2 5例宮頸原發(fā)性小細胞癌術后結(jié)果

編號術后分期治療方式腫瘤直徑(cm)基質(zhì)浸潤深度脈管浸潤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)局PFS(月)OS(月)1Ⅰb2開腹廣泛全子宮、雙附件切除術+盆腹腔淋巴結(jié)清掃術。術后紫杉醇+順鉑4療程。放療25次6侵犯深肌層有左髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡24312Ⅰb2腹腔鏡廣泛全子宮、雙附件切除+盆腹腔淋巴結(jié)清掃。術后紫杉醇+順鉑3療程。術后放療5侵犯肌層<1/2無陰性無瘤生存68683Ⅲb開腹子宮內(nèi)膜癌腫瘤細胞減滅術(術前診斷為子宮內(nèi)膜癌)。術后紫杉醇+鉑類4療程。未放療8侵犯深肌層有各組淋巴結(jié)均有轉(zhuǎn)移死亡8224Ⅰb1腹腔鏡廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+雙側(cè)卵巢移位。術后紫杉醇+順鉑6療程。術后放療1.1侵及深肌層有陰性無瘤生存34345Ⅰb1開腹廣泛子宮、雙附件切除+盆腹腔淋巴結(jié)清掃,術后依托泊苷+順鉑4療程。未放療0.8浸潤最大深度<5mm無陰性無瘤生存3434

PFS：無進展生存時間(progression free survival)；OS：總生存時間(overall survival)

3 討論

原發(fā)性婦科小細胞癌罕見，預后很差，其中以宮頸小細胞癌較多。原發(fā)性婦科小細胞癌具有與肺小細胞癌相類似的組織病理學特征，表現(xiàn)為大小和形態(tài)一致的單一小圓細胞，胞質(zhì)少，核質(zhì)深染，分裂象多見，浸潤宮頸間質(zhì)且常伴壞死；形態(tài)學和生物學行為也十分接近，早期易發(fā)生脈管轉(zhuǎn)移[2,3]。宮頸原發(fā)性小細胞癌臨床表現(xiàn)不典型，主要為陰道異常排液，個別患者伴腹痛[1]。

術前陰道鏡下活檢對于明確病變性質(zhì)有較大意義，可提供初步的宮頸病變的病理資料。影像學檢查可明確病變部位及范圍，從而對于手術和治療方案的選擇有一定指導價值。本組3例術前行盆腔CT或MRI檢查，其中2例提示有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并經(jīng)術后病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術后22、31個月死亡。提示宮頸小細胞癌早期即可出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，且以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑多見，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與不良預后相關。組織病理學是診斷宮頸小細胞癌的金標準，除形態(tài)學觀察外，需結(jié)合免疫組織化學輔助診斷，并與其他疾病鑒別。神經(jīng)內(nèi)分泌分化標志物包括CD56(一種神經(jīng)細胞黏附分子，在神經(jīng)內(nèi)分泌組織常呈陽性反應)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，Syn，CgA等，通常至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌分化標志物陽性可診斷[4]。宮頸小細胞癌血清腫瘤標志物的檢測陽性率并不高。雖有報道指出鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)升高與宮頸小細胞癌預后不良相關[5]，但本組5例未顯示CA125、SCC、CA199、CEA等腫瘤標志物有明顯升高的規(guī)律。

宮頸小細胞癌預后的相關因素是重要研究內(nèi)容，這對于選擇治療方式具有重要指導意義，然而目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論。王子毅等[6]分析32例早期宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌，指出局部腫瘤直徑≥4 cm，臨床分期≥Ⅰ b2期是早期宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的不良預后因素，而年齡、腫瘤成分、深間質(zhì)浸潤、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、新輔助化療、術后輔助放療、是否保留卵巢與預后無相關性。Huang等[7]對72例宮頸原發(fā)性小細胞癌進行多因素分析，顯示FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、聯(lián)合鉑類的化療方案是宮頸原發(fā)性小細胞癌的獨立預后因素，年齡、間質(zhì)浸潤深度、脈管浸潤與宮頸原發(fā)性小細胞癌預后無明顯相關性。劉小莉等[8]分析21例宮頸小細胞癌，認為在Ⅰb～Ⅱb期中，脈管浸潤、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為不良預后因素，間質(zhì)浸潤深度、開腹或腹腔鏡術式及是否新輔助化療對患者預后影響不明顯。本組5例預后不同，2例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存期均不超過3年，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性可預示不良預后；由于病例數(shù)有限，患者的預后與其他相關因素的關系尚無明確結(jié)論。

宮頸小細胞癌的治療方案如今廣泛接受的是：早期采用廣泛子宮、雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術結(jié)合化療，晚期不能耐受手術者主要給予放化療。宮頸小細胞癌侵襲性強，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，因而必須采用全身性化療[4]。化療方案可仿效肺小細胞癌采用TP(紫杉醇+順鉑)、VAC(長春新堿+多柔比星+環(huán)磷酰胺)、EP(依托泊苷+順鉑)等方案。放療的意義尚存爭議。Zhou等[9]對208例早期宮頸小細胞癌進行分組隊列研究，認為放療對于提高淋巴結(jié)陰性的Ⅰ期宮頸小細胞癌的生存率沒有意義，手術是最有效的治療方式。Chen等[10]的研究同樣指出，病灶直徑<2 cm且不累及淋巴、血管的Ⅰ期宮頸小細胞癌經(jīng)廣泛根治性手術和化療可達到滿意的治療效果，但對于其他患者推薦放療與化療相結(jié)合。Wang等[11]報道1例經(jīng)4周期順鉑+依托泊苷化療聯(lián)合盆腔放療的18歲宮頸小細胞癌Ⅰb2期伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，聯(lián)合化放療后病灶完全消除，且在近半年內(nèi)無復發(fā)跡象，這提示針對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者采用聯(lián)合化放療方案的可行性。由于年輕患者有保留生育功能的需求，對于保留生育功能的手術方式的探索是現(xiàn)階段臨床研究的重點。Singh等[12]對1例Ⅰb1期患者僅采用宮頸切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術，輔以化療，至文章發(fā)表，生存期已達26個月，每月月經(jīng)正常，無腫瘤復發(fā)證據(jù)，這為臨床制訂保留生育的治療方案提供了參考。張昕蕾等[13]用腹腔鏡對2例Ⅰ～Ⅱ期宮頸小細胞癌施行廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術，隨訪25個月，2例均無瘤生存，提示微創(chuàng)手術治療早期宮頸小細胞癌具有一定可行性。本組術后均接受紫杉醇或依托泊苷+鉑類化療，此方案對早期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的療效尚可，1例病灶直徑約5 cm的Ⅰb2期患者(例2)采用新輔助化療+廣泛根治性手術+術后放化療的綜合治療方案，隨訪68個月無復發(fā)。

宮頸小細胞癌具有早期易轉(zhuǎn)移的特點，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移可提示不良預后。早期診療對于提高生存率具有重要意義。宮頸原發(fā)小細胞癌罕見，報道也多為個案，有必要擴大樣本量，進行多中心的臨床研究，以期更好地了解疾病的生物學行為，并探討預后相關因素以及最適合的治療方式，提高患者的生存質(zhì)量。

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ClinicalAnalysisofPrimaryCervicalSmallCellCancer:Reportof5Cases

NiHua,NiuLeilei,JingLankai,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

LiHua,E-mail:huali88@sina.com

ObjectiveTo explore the clinical characteristics, diagnosis and therapy for primary cervical small cell carcinoma.MethodsA total of 5 patients diagnosed as primary cervical small cell carcinoma between January 2006 and October 2016 in our hospital were enrolled. Clinical features, therapies and prognosis were retrospectively evaluated.ResultsThe onset ages of these patients were 28-53 years old (median, 42 years old). All the patients suffered abnormal vaginal bleeding. Among the 5 patients, 3 patients

radical hysterectomy, excision of bilateral accessory and pelvic lymphadenectomy, 1 patient received radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and 1 patient received endometrial cancer cytoreductive surgery. All the patients received chemotherapy after surgery, and 3 patients received radiotherapy after surgery. Up to December 2016, there was no loss of follow-up cases. Three patients survived without tumor recurrence after 34, 34, and 68 months, respectively. Two patients with lymphatic metastasis died, with the survival time of 22 and 31 months, respectively.ConclusionsPrimary cervical small cell carcinoma has no specific clinical features, and its diagnosis is mainly based on histopathological examinations. Lymphatic metastasis can happen in Ⅰb2 phase patients, which is a signal for poor prognosis. It’s vital to provide early diagnosis and treatment for clinical benefit. Surgery combined with chemotherapy and radiotherapy is effective for Ⅰb1 phase patients and lymphatic-metastasis-negative Ⅰb2 phase patients.

Cervix neoplasms; Small cell carcinoma; Combination therapy; Prognosis

國家自然科學基金(81572765)

**通訊作者，E-mail：huali88@sina.com

A

1009-6604(2017)11-1007-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.11.013

2017-02-10)

2017-06-19)

王惠群)