江 剛，張衛(wèi)東，彭敏戀

（湖南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

蚓激酶對(duì)急性中危肺血栓栓塞患者治療的臨床療效觀察

江 剛，張衛(wèi)東，彭敏戀

（湖南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

目的探討蚓激酶對(duì)急性中危肺血栓栓塞患者治療中的療效及安全性。方法選擇2010年1月至2015年10月在我院住院治療的60例急性中危肺血栓栓塞患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，患者分為治療組（蚓激酶聯(lián)合低分子肝素鈉序貫華法林組）30例和對(duì)照組（低分子肝素鈉序貫華法林組）30例，根據(jù)不同時(shí)期兩組各分為治療前、治療后10 d、治療后20 d和治療后30 d亞組。比較治療前、治療后10 d、20 d及30 d臨床療效及安全性。結(jié)果超聲心動(dòng)圖結(jié)果表明蚓激酶組右心室最大短軸直徑、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值、肺動(dòng)脈收縮壓和主肺動(dòng)脈直徑值在治療后10 d、20 d及30 d與對(duì)照組比較差異顯著，且兩組組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，蚓激酶組NT-proBNP在治療后10 d、20 d和30 d顯著降低，而PaO2值在治療后10 d、20 d和30 d明顯升高，且對(duì)照組和蚓激酶組各亞組組間的NT-proBNP和PaO2值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。D-二聚體在對(duì)照組和蚓激酶組治療后10 d明顯增高，而在治療后20 d、30 d顯著降低，且兩組及組間比較差異均顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 蚓激酶聯(lián)合低分子肝素鈉序貫華法林治療急性中危肺血栓栓塞患者臨床療效好且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

蚓激酶；肺血栓栓塞；隊(duì)列研究；肝素鈉

肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism,PTE）是一種高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率疾病。國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于右室功能障礙或/和心肌損傷的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性中危PTE，治療上采取溶栓治療還是單純抗凝治療一直存在爭(zhēng)議[1-4]。蚓激酶是由蚯蚓中提煉出的一種酶復(fù)合物，具有降解纖維蛋白原、抑制血小板聚集、激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和直接溶栓等作用。本文旨在通過分析蚓激酶在急性中危PTE患者治療前后對(duì)心臟形態(tài)、主肺動(dòng)脈、平均肺動(dòng)脈壓和NT-proBNP、PaO2和D-二聚體生化指標(biāo)的影響，探討其在急性中危PTE治療中的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南省人民醫(yī)院2010年1月至2015年10月收治的急性中危PTE患者60例進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)照組30例，男14例，女16例；年齡21～82 歲，平均年齡（62.53±11.95）歲；發(fā)病時(shí)間 2～7 d，平均發(fā)病時(shí)間（4.00±1.17）d。 蚓激酶組 30 例，男 17例，女 13 例；年齡 23～83 歲，平均年齡（62.77±12.54）歲；發(fā)病時(shí)間 2～6 d，平均發(fā)病時(shí)間（3.63±1.03）d，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺動(dòng)脈CT造影或胸部CT增強(qiáng)確診為PTE；（2）危險(xiǎn)分層符合“急性肺栓塞診治指南”中的急性肺栓塞中危診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在右室負(fù)荷過重和或心肌損傷，但血流動(dòng)力學(xué)無(wú)障礙；（3）無(wú)抗凝及溶栓禁忌癥；（4）患者知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）危險(xiǎn)分層為高危和低?；颊?；（2）存在抗凝及溶栓禁忌癥；（3）對(duì)蚓激酶過敏[1]。

1.2 方法

將所有患者按數(shù)字表隨機(jī)法均分為蚓激酶聯(lián)合低分子肝素序貫華法林治療組和安慰劑聯(lián)合低分子肝素序貫華法林治療組，根據(jù)不同時(shí)期兩組分為治療前、治療后10 d、20 d及30 d亞組。用法及用量：蚓激酶 （北京百奧藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H11021129，30 萬(wàn) v/粒）60 萬(wàn) U 口服,每天 3 次，依諾肝素鈉注射液（杭州賽諾菲藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20100484，0.4 mg/支）0.4 mg 皮下注射， 每天 2次，華法林 （上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)：H31022123，2.5 mg/粒） 起始用量為 2.5 mg 口服,每天1次，首先與低分子肝素鈉重疊5 d，然后根據(jù)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）調(diào)整劑量，使INR維持在2.0～3.0 之間。

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查

采用GE公司Vivid 7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率 1.5～4.0 MHz， 裝有圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)工作站。受檢者取左側(cè)臥位，連接Ⅱ?qū)?lián)同步心電圖。于心尖四腔觀測(cè)量RVd和LVd，用彩色多普勒流速曲線檢測(cè)三尖瓣反流速率，根據(jù)簡(jiǎn)化的柏努利方程，通過三尖瓣收縮期反流血峰值估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure,SPAP）。

1.4 血清生化標(biāo)記物的檢查

NT-proBNP濃度由德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的Cobas 6000NT-proBNP快速定量檢測(cè)儀檢測(cè)，正常參考值為＜600 ng/L。血?dú)夥治鲇傻聡?guó)西門子公司生成的Rapidlab 248血?dú)夥治隹焖贆z測(cè)儀檢測(cè)。D-二聚體由日本SYSMEXCA1500全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)，正常參考值為＜0.5 mg/L。

1.5 觀察兩組的安全性

檢測(cè)兩組患者的肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便隱血及凝血功能。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0建立數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用兩獨(dú)立樣本的 t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲心動(dòng)圖不同時(shí)期兩組右心功能參數(shù)對(duì)比

蚓激酶治療組在治療前、治療后10 d、20 d及30 d組右心室最大短軸直徑、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和肺動(dòng)脈收縮壓各組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；分別與對(duì)照組相同時(shí)間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組右心室最大短軸直徑、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和肺動(dòng)脈收縮壓治療前與治療后10 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而與治療后20 d、30 天比較差異顯著（P＜0.05）。

表1 超聲心動(dòng)圖不同時(shí)期兩組右心功能參數(shù)對(duì)比

2.2 不同時(shí)期兩組血生化指標(biāo)參數(shù)對(duì)比

與對(duì)照組比較，蚓激酶組NT-proBNP在治療后10 d、20 d和30 d顯著降低，而PaO2值在治療后10 d、20 d和30 d明顯升高，且對(duì)照組和蚓激酶組各組間的NT-proBNP和PO2值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。D-二聚體在對(duì)照組和蚓激酶組治療后10 d明顯增高，而在治療后20 d、30 d顯著降低，且兩組及組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 不同時(shí)期肺栓塞組血生化指標(biāo)參數(shù)對(duì)比

2.3 并發(fā)癥

蚓激酶組和對(duì)照組肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便隱血及凝血功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

肺血栓栓塞（PTE）是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征。根據(jù)2016美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)第10版 《VTE疾病的抗血栓治療:CHEST指南和專家小組報(bào)告》、我國(guó)2010年《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》和2014歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì) 《急性PTE診斷與管理指南》，這些指南對(duì)于右室功能障礙或/和心肌損傷的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性中危PTE，治療上采取溶栓治療還是單純抗凝治療一直存在爭(zhēng)議[1-5]。

蚓激酶是由蚯蚓中提煉出的一種酶復(fù)合物，其作用機(jī)制表現(xiàn)在與纖維蛋白原有特殊親和力，可降解纖維蛋白原、抑制血小板聚集、激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和直接溶栓等方面。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，從安德烈愛勝蚓中提煉出的Eisenstasin小肽具有特異性地抑制凝血因子Xa因子的活性，比來源于水蛭的Antistasin的抑制作用強(qiáng)約2倍[6]。我國(guó)多位學(xué)者從蚯蚓和赤子愛勝蚓組織中提取出具有同Eisenstasin和Antistasin相似的抗凝血和纖溶作用的蛋白質(zhì)[7-8]。國(guó)內(nèi)許多文獻(xiàn)報(bào)道蚓激酶在急性心肌梗死、腦梗死、腎病綜合征、短暫性腦缺血、腎病及糖尿病等疾病中具有抗凝、溶栓及改善微循環(huán)等作用[9-13]。

超聲心動(dòng)圖是評(píng)估肺栓塞患者右心功能不全的首選方法。超聲心動(dòng)圖通過測(cè)量心房及心室的形態(tài)、大小、主肺動(dòng)脈內(nèi)徑、肺動(dòng)脈壓和三尖瓣反流情況等心功能指數(shù)評(píng)價(jià)右心功能不全。許多研究認(rèn)為右心功能不全是診斷PTE的關(guān)鍵因素，超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)至少25%的非大面積PTE患者存在右心功能不全[14]。一項(xiàng)meta分析表明超聲心動(dòng)圖是診斷血壓穩(wěn)定急性肺栓塞右心功能不全的關(guān)鍵因子[15]。本研究通過測(cè)量右室舒張末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑和肺動(dòng)脈收縮壓發(fā)現(xiàn)，肺栓塞患者右室舒張末期內(nèi)徑在治療后20 d和30 d比治療前及治療后10 d明顯降低，左室舒張末期內(nèi)徑、左右心室舒張末期內(nèi)徑比值和肺動(dòng)脈收縮壓則明顯升高，蚓激酶組的改變比對(duì)照組更顯著，與CTPA評(píng)估結(jié)果相一致。說明蚓激酶聯(lián)合低分子肝素溶栓抗凝治療具有改善右心功能和降低肺動(dòng)脈壓的作用。

NT-proBNP前體是一種對(duì)容量敏感的神經(jīng)激素，其升高程度與右室擴(kuò)張、右室功能障礙和壓力負(fù)荷相關(guān)。Celik等研究認(rèn)為NT-proBNP可以作為急性PTE患者右心功能不全的評(píng)估及預(yù)后指標(biāo)[16]。Lankeit等研究證明NT-proBNP是血壓正常急性PTE患者良好的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，600 pg/L是最合適的危險(xiǎn)分層節(jié)點(diǎn)，NT-proBNP應(yīng)結(jié)合臨床評(píng)分及影像學(xué)來評(píng)估右心功能障礙[17]。PaO2是評(píng)估肺的氧合功能指標(biāo)。有研究表明PaO2與PTE嚴(yán)重性存在線性關(guān)系[18-19]。Ozsu等研究認(rèn)為PaO2/PCO2比右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑比值和血肌鈣蛋白T更能準(zhǔn)確地評(píng)估急性PTE患者預(yù)后，是一個(gè)非常有效的預(yù)測(cè)因子[20]。動(dòng)態(tài)觀察NT-proBNP和PaO2兩者可作為評(píng)估肺栓塞治療療效的可行性指標(biāo)。本研究通過采用NT-proBNP 600 pg/L作為參考值，比較NT-proBNP在蚓激酶組及治療組中的變化，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在蚓激酶組和對(duì)照組的10 d、20 d及30 d均顯著降低，PaO2得到顯著改善，且蚓激酶組比對(duì)照組更明顯。說明肺栓塞通過溶栓抗凝治療后啟動(dòng)自身的纖溶系統(tǒng)，血栓逐漸溶解，血管再通，肺PaO2改善，肺動(dòng)脈阻力下降，心室內(nèi)壓力及室壁張力下降，心室肌細(xì)胞分泌NT-proBNP減少，右心室功能得到改善。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下的可溶解性降解產(chǎn)物，是繼發(fā)性纖溶標(biāo)志物，當(dāng)體內(nèi)有血栓形成及溶解發(fā)生時(shí)，血漿D-二聚體升高，其血漿濃度變化可敏感反映機(jī)體凝血途徑激活和繼發(fā)性纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進(jìn)。張國(guó)平等[21]研究表明蚓激酶中既存在抗凝成分，對(duì)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)具有部分抑制作用，又通過增加組織型纖溶酶原激活物活性激活纖溶系統(tǒng)從而引起血栓溶解。本研究發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體在對(duì)照組和蚓激酶組治療后10 d明顯增高，且蚓激酶組升高更明顯，可能是蚓激酶和抗凝治療進(jìn)一步加速啟動(dòng)機(jī)體繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)，從而使D-二聚體增高。蚓激酶組血漿D-二聚體在治療后20 d、30 d比對(duì)照組顯著降低，說明蚓激酶和抗凝治療能促進(jìn)肺栓塞患者栓子溶解，促進(jìn)纖維蛋白溶解，恢復(fù)肺組織血液循環(huán)灌注，促進(jìn)肺栓塞患者疾病康復(fù)。以上研究表明，動(dòng)態(tài)觀察NT-proBNP、PaO2和血漿D-二聚體可作為評(píng)估溶栓再灌注療效的可行性指標(biāo)，蚓激酶聯(lián)合低分子肝素溶栓抗凝治療方案比單用低分子肝素治療方案更能明顯改善肺栓塞。

本研究通過動(dòng)態(tài)觀察肺栓塞患者的肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便隱血及凝血功能等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)蚓激酶聯(lián)合低分子肝素治療方案并發(fā)癥的發(fā)生率不高于單用低分子肝素治療方案，但其治療有效性明顯高于單用低分子肝素治療方案。

本研究結(jié)果表明，蚓激酶聯(lián)合低分子肝素序貫華法林治療急性中危肺栓塞療效優(yōu)于單用低分子肝素序貫華法林，而且具有可靠的安全性，臨床應(yīng)用值得推廣。

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（本文編輯 李 杰）

Effect of Lumbrokinase on Patients with Actue Moderate Risk Pulmonary Thromboembolism

JIANG Gang,ZHANG Weidong,PENG Minlian
（Department of Respiratory Medicine,Hunan Provincial People's Hospital,Changsha， Hunan 410005,China）

ObjectiveTo explore the curative effective and safety of lumbrokinase in the treatment of actue moderate risk pulmonary thromboembolism.MethodsThe 60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism from January 2010 to October 2015 in our hospital were enrolled in the prospective cohort study.60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism were divided into the lumbrokinase group (lumbrokinase in combination with low molecular heparin sodium and sequential warfarin)and control group (low molecular heparin sodium and sequential warfarin),30 patients in each group.According to different periods,each group was divided into before treatment,after treatment for 10 d,20 d and 30 d subgroups,and the curative effective and safety were compared.ResultsCompared with control group,maximum short axis diameter, ratio of right and left ventricles, systolic pulmonary artery pressure, and the main pulmonary artery diameter measured by echocardiography of lumbrokinase group were significantly different in after treatment for 10 d,20 d and 30 d subgroups,and there was a statistical significance between each group (P＜0.05).NT-proBNP of lumbrokinase group in after treatment for 10 d,20 d and 30 d subgroups reduced significantly,howover,the value of PaO2increased significantly (P＜0.05).D-dimer in the two groups increased obviously after treatment for 10 d,and reduced significantly after treatment for 20 d and 30 d,and the differences between the two groups and subgroups were significant,with statistical significance (P＜0.05).ConclusionThe therapeutic method of lumbrokinase combined with low molecular heparin sodium and sequential warfarin shows good and safety clinical effect.It is worthy of clinical popularization and application.

lumbrokinase;pulmonary thromboembolism;cohort study;heparin sodium

R452

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.11.026

本文引用：江 剛，張衛(wèi)東，彭敏戀.蚓激酶對(duì)急性中危肺血栓栓塞患者治療的臨床療效觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（11）：1277-1281.

2016-09-28

湖南省中醫(yī)藥管理局科研基金（201547）。

江 剛，男，主任醫(yī)師，主要從事肺血管血栓栓塞的研究，E-mail：jianggang68@163.cm。