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肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程研究進(jìn)展及其展望

2017-12-06 06:30:11晶,盧
中國體育科技 2017年6期
關(guān)鍵詞:糖酵解高能乙?;?/a>

金 晶,盧 健

肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程研究進(jìn)展及其展望

金 晶1,2,盧 健1

肌衛(wèi)星細(xì)胞是具有自我復(fù)制和特異性分化的專能干細(xì)胞,在體育科學(xué)、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程是細(xì)胞激活的重要環(huán)節(jié),其在骨骼肌重塑中發(fā)揮決定性作用。通過梳理相關(guān)文獻(xiàn),系統(tǒng)闡述重編程過程肌衛(wèi)星細(xì)胞特征和轉(zhuǎn)變,提出形成“待發(fā)”肌衛(wèi)星細(xì)胞的能量基礎(chǔ)、物質(zhì)來源及條件保障,為下一步肌衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新和分化做必要準(zhǔn)備。

肌衛(wèi)星細(xì)胞;代謝重編程;自我更新;分化;骨骼肌重塑

干細(xì)胞的研究一直都是科學(xué)界研究的熱點(diǎn)。由于人的胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ES cells)在再生醫(yī)學(xué)、組織工程和藥物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域極具應(yīng)用的價(jià)值,研究者們不斷地嘗試通過不同途徑實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞重編程得到ES或ES細(xì)胞樣的細(xì)胞或多潛能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)[16]。從體細(xì)胞核移植克隆羊Dolly的誕生到體細(xì)胞與多潛能細(xì)胞融合后的重編程,再到體細(xì)胞經(jīng)特定因子誘導(dǎo)重編程為iPS細(xì)胞,科學(xué)界作出了不懈的努力。由于iPS細(xì)胞不受細(xì)胞來源、免疫排斥、倫理、宗教和法律的限制,故一經(jīng)問世,在生命科學(xué)領(lǐng)域引起轟動(dòng),被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域新的里程碑[8,24]。

肌衛(wèi)星細(xì)胞是具有自我更新能力和特異性分化能力的專能干細(xì)胞,成熟的骨骼肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞,骨骼肌損傷后的再生修復(fù)、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后骨骼肌適應(yīng)性的增粗肥大和預(yù)防衰老引起的肌肉衰減癥(Sarcopenia)等生理過程均主要依賴肌衛(wèi)星細(xì)胞(Satellite cell,SC)的激活、增殖和分化[2,30]。肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究也逐漸成為體育科學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)以及再生醫(yī)學(xué)等學(xué)科的研究熱點(diǎn)。

通常情況下,肌衛(wèi)星細(xì)胞長期處于靜息狀態(tài),在外界刺激下(氧化應(yīng)激、低氧、損傷、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、衰老等),靜息的肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行激活、增殖和分化[5]。靜息狀態(tài)細(xì)胞是如何激活的,內(nèi)在機(jī)制還不清楚。肌衛(wèi)星細(xì)胞在這個(gè)激活過程中,伴隨著代謝方式的改變,即從氧化磷酸化代謝為主向糖酵解代謝為主進(jìn)行轉(zhuǎn)化——代謝重編程。盡管對肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究已有相關(guān)論述,但在肌衛(wèi)星細(xì)胞表觀遺傳學(xué)修飾、代謝重編程過程等方面仍鮮有表述。本文擬通過對肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程過程相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面綜述,從能量來源、物質(zhì)基礎(chǔ)和條件保障3個(gè)角度,描繪肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程過程的可能通路。

1 抗組訓(xùn)練對肌衛(wèi)星細(xì)胞的影響

抗阻運(yùn)動(dòng)是有效干預(yù)抵抗衰老過程中肌肉質(zhì)量丟失經(jīng)典的方法,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練一直被認(rèn)為是刺激骨骼肌蛋白質(zhì)合成,導(dǎo)致骨骼肌集聚的方式。長期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使衛(wèi)星細(xì)胞池的擴(kuò)增、增殖和分化,最終導(dǎo)致肌纖維的肥大[15]。在這個(gè)過程中,肌衛(wèi)星細(xì)胞一方面受到肌源性調(diào)節(jié)因子MRFs(MyoD、Myf-5、Myogenin和Mrf4)表達(dá)調(diào)控[30];另一方面也受到肌生成抑制蛋白(myostatin)的負(fù)調(diào)控,肌生成抑制蛋白與衰老肌力流失有重要的相關(guān)性。

經(jīng)過16周的伸膝抗組訓(xùn)練,高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組的肌纖維橫截面大小與對照組比較沒有發(fā)生變化,但是,肌衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量得到顯著提高,而且分化融入肌纖維細(xì)胞并進(jìn)行重塑[15]。一次組合抗組(6組10次/組,75%RM蹬腿和伸膝練習(xí))訓(xùn)練后,青年組(22±1歲)I型和II型SC含量均高于運(yùn)動(dòng)前,老年組(73±1歲)II型肌纖維中SC含量運(yùn)動(dòng)后72 h后顯著提高[22]。經(jīng)過14周的抗阻訓(xùn)練后,活檢的股外側(cè)肌II型SC含量增加38%(P<0.05),老年組(73±3歲)通過長期的訓(xùn)練可以增加肌肉功能和重塑能力[28]。按照對照組的年齡進(jìn)行劃分,老年組或青年組經(jīng)過抗阻運(yùn)動(dòng)均提高II型肌纖維中SC的含量;依據(jù)干預(yù)時(shí)間進(jìn)行劃分,無論是一次抗阻訓(xùn)練還是長期訓(xùn)練(16周)都能提高II型肌纖維中的SC含量;抗阻訓(xùn)練促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活,一方面進(jìn)行自我修復(fù)(提高SC含量填補(bǔ)細(xì)胞池);另一方面促進(jìn)分化、修復(fù)及融入肌纖維細(xì)胞,進(jìn)行肌纖維重塑。

值得注意,骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活存在年齡鈍化現(xiàn)象,相對于青年組,同等強(qiáng)度的急性抗組訓(xùn)練,老年組SC含量并沒有明顯的提高,推測存在鈍化細(xì)胞激活的作用[22]。肌衛(wèi)星細(xì)胞隨著機(jī)體年齡增長再生能力出現(xiàn)下降甚至消失,研究者報(bào)道[23],“老化態(tài)”(Geriatric)肌衛(wèi)星細(xì)胞即使控制在穩(wěn)定條件下也沒有能力維持正常的靜息狀態(tài),隨著衰老程度的增加這種變化是不可逆轉(zhuǎn)的,“老化態(tài)”肌衛(wèi)星細(xì)胞失去自我更新和重塑的能力。

2 肌衛(wèi)星細(xì)胞重編程發(fā)生及其特點(diǎn)

分別采用5%O2和20%O2濃度進(jìn)行肌衛(wèi)星細(xì)胞的體外培養(yǎng)[17],發(fā)現(xiàn),低濃度有利于肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖,另外研究者[31]發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下有利于iPSC細(xì)胞系的形成,推測低氧條件下有利于激活衛(wèi)星細(xì)胞。Ryall[20]等證明,靜息狀態(tài)下肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行增殖過程需要經(jīng)歷代謝重編程——即脂肪酸氧化/氧化磷酸化代謝為主向糖酵解代謝為主的轉(zhuǎn)化。證實(shí)肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行激活、增殖、分化等過程是在低氧環(huán)境下發(fā)生。

2.1 肌衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)生代謝重編程的理論基礎(chǔ)

分化的組織在有氧的情況下葡萄糖分解成丙酮酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化磷酸化,當(dāng)缺氧情況下,丙酮酸在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行無氧糖酵解反應(yīng)。Warburg[29]發(fā)現(xiàn),腫瘤組織或增殖狀態(tài)下的細(xì)胞偏好利用糖酵解通路,無論在有/無氧情況下,葡萄糖分解為丙酮酸,其中,5%進(jìn)入線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能,85%轉(zhuǎn)化為乳酸,這個(gè)現(xiàn)象稱為“有氧糖酵解”或Warburg效應(yīng)。有氧糖酵解過程中產(chǎn)生重要的中間產(chǎn)物,如,葡萄糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸、甘油醛-3-磷酸經(jīng)過戊糖磷酸途徑產(chǎn)生核苷酸;甘油醛-3-磷酸轉(zhuǎn)化為新的磷脂,甘油酸-3-磷酸產(chǎn)生非必需的絲氨酸和甘氨酸;乳酸參與合成代謝及ATP生成[26]。

1961年,Mauro A[12]觀察蛙脛骨肌肉時(shí),在多核的骨骼肌纖維中發(fā)現(xiàn)有單核細(xì)胞的存在,這些細(xì)胞與骨骼肌纖維膜緊密結(jié)合,命名為衛(wèi)星細(xì)胞(satellite cell),同時(shí)大膽假設(shè)衛(wèi)星細(xì)胞可能參與肌纖維的生長重塑過程。之后研究者[13,18]利用同位素進(jìn)行跟蹤,研究發(fā)現(xiàn)肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行特異性分化,融入并修復(fù)肌纖維中;后來證明肌衛(wèi)星細(xì)胞具有自我更新能力,研究者將少量衛(wèi)星細(xì)胞移植入標(biāo)記過的小鼠單個(gè)肌纖維中,產(chǎn)生了大量衛(wèi)星細(xì)胞和大量的肌細(xì)胞核,此實(shí)驗(yàn)證明,轉(zhuǎn)移到單個(gè)肌纖維上的衛(wèi)星細(xì)胞具有自我更新能力[4]。肌衛(wèi)星細(xì)胞被認(rèn)為是專能干細(xì)胞,具有自我復(fù)制和特異性分化成骨骼肌纖維的能力,因而,其可能具有干細(xì)胞的其他共性。

2.2 早期重編程過程中出現(xiàn)高能狀態(tài)

通常情況下,靜息的肌衛(wèi)星細(xì)胞是以氧化磷酸化為主要供能方式,而激活的肌衛(wèi)星細(xì)胞則以糖酵解為主要方式供能[20]。近期發(fā)現(xiàn),OSKM(Oct3/4,Sox2,KIf4,c-Myc)誘導(dǎo)的人類IMR90細(xì)胞和鼠類MEF細(xì)胞形成iPSC過程中,通過雌激素相關(guān)受體(ERRα和γ,estrogen-related nuclear receptors)與合作輔助因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(PGC-1α和β,peroxisome proliferater activated receptor gamma coactivator-1)的作用,導(dǎo)致早期重編程產(chǎn)生一個(gè)氧化磷酸化活性的爆發(fā),形成高能狀態(tài)(Hyperenergetic State)。在IRM90轉(zhuǎn)染5天后和MEF轉(zhuǎn)染3天后,細(xì)胞氧化磷酸化達(dá)到峰值,氧耗率(oxygen consumption rates,OCR)提高2.5~5.0倍,氧耗率是線粒體氧化活性的指標(biāo),伴隨著能量的調(diào)控NADH(nicotinamide adenine dinucleotide)和細(xì)胞內(nèi)ATP大量升高[9]。細(xì)胞自噬僅發(fā)生在激活肌衛(wèi)星細(xì)胞,伴隨著線粒體含量增多導(dǎo)致高能狀態(tài)的OCR增高,而且產(chǎn)生極多的ATP,自噬可能為細(xì)胞分裂提供能量[25]。

在大量能量產(chǎn)生的同時(shí),細(xì)胞外酸化率(extracellular acidi fi cation rates,ECAR)提高2.5~3.5倍[9],研究者誘導(dǎo)MEF形成多能干細(xì)胞代謝重編程的過程中,生成大量乳酸且顯著高于對照組[6]。細(xì)胞外酸化率和大量乳酸的生成,說明氧化磷酸化爆發(fā)和糖酵解反應(yīng)在這個(gè)時(shí)期是同時(shí)發(fā)生的。推測高能狀態(tài)應(yīng)該是有氧代謝為主向無氧代謝為主過度的中間節(jié)點(diǎn),高能狀態(tài)時(shí)氧化磷酸化爆發(fā),大量ATP產(chǎn)生可能為之后細(xì)胞增殖、分化作好能量儲(chǔ)備,而轉(zhuǎn)換成糖酵解代謝為主更有利于肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化[17]。

2.3 代謝重編程時(shí)期劃分和線粒體生物發(fā)生及自噬

肌衛(wèi)星細(xì)胞從靜息到激活轉(zhuǎn)變過程,伴隨著線粒體生物發(fā)生[20]和自噬現(xiàn)象產(chǎn)生[25],代謝重編程能誘導(dǎo)線粒體退行性改變和胞外代謝物的重置[6]。本文將代謝重編程中代謝方式轉(zhuǎn)變劃分為:高能狀態(tài)前期、高能狀態(tài)、高能狀態(tài)后期(圖1)。高能狀態(tài)前期主要以氧化磷酸化代謝為主,其線粒體呈現(xiàn)多脊和瘦長型,且線粒體之間成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)為特征,更有利于氧氣參與進(jìn)行有氧代謝[6]。高能狀態(tài)時(shí)期通過氧化磷酸化的爆發(fā)產(chǎn)生大量ATP,細(xì)胞進(jìn)行自噬致線粒體數(shù)量的上升也產(chǎn)生大量的ATP[25],有氧/無氧產(chǎn)能的互相疊加可能是造成OCR升高好幾倍的原因,同時(shí),這個(gè)階段還開始進(jìn)行糖酵解反應(yīng),大量乳酸產(chǎn)生和ECAR升高[9]。高能狀態(tài)后期主要以糖酵解代謝為主,轉(zhuǎn)變后的線粒體呈現(xiàn)不成熟的圓球形和少脊的,而且線粒體數(shù)量總體下降[6],線粒體這種退行性的改變是否是細(xì)胞進(jìn)行糖酵解代謝所采取的經(jīng)濟(jì)型轉(zhuǎn)變?

在PGC-1α調(diào)控的高能狀態(tài)時(shí)期重編程已經(jīng)開始啟動(dòng)[9],PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的關(guān)鍵因子[14],PGC-1α是否調(diào)控這個(gè)階段線粒體的生物發(fā)生,提高線粒體的數(shù)量從而致氧化磷酸化爆發(fā),是否參與調(diào)控后期線粒體形態(tài)和功能的退行性轉(zhuǎn)變有待于進(jìn)一步的證明。高能狀態(tài)后期的線粒體除了形態(tài)和數(shù)量上的改變外,還出現(xiàn)線粒體內(nèi)膜膜電位下降和極性的產(chǎn)生、mtDNA含量下降等特征[6]。肌衛(wèi)星細(xì)胞在高能狀態(tài)時(shí)期還發(fā)生自噬現(xiàn)象,自噬發(fā)揮異化細(xì)胞內(nèi)含物的作用,并且激活態(tài)的細(xì)胞體積和細(xì)胞池中的細(xì)胞體積較靜息狀態(tài)分別為1.4倍和2.7倍。自噬的抑制能延遲細(xì)胞激活過程,將這種抑制自噬的衛(wèi)星細(xì)胞放入丙酮酸鈉的培養(yǎng)基中解除延遲限制進(jìn)行再次激活,因而證明這種自噬為細(xì)胞激活提供生物能量和細(xì)胞復(fù)制提供原料[24]。

圖1 肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程的時(shí)期分類 [9]Figure 1. Time Division of Metabolic Reprogramming of Muscle Satellite Cells

2.4 代謝重編程發(fā)生在多能性產(chǎn)生之前

人類細(xì)胞進(jìn)行重編程時(shí)向iPSC轉(zhuǎn)化,糖酵解反應(yīng)活性的提高發(fā)生在形成iPSC之前,認(rèn)為代謝的轉(zhuǎn)變是細(xì)胞激活的前提條件[9,19]。有研究將OSKM轉(zhuǎn)染mESC細(xì)胞,4天后糖酵解的中間產(chǎn)物,如果糖-6-磷酸、果糖-1,6-二磷酸、甘油醛-3-磷酸、甘油酸-3-磷酸等,均有顯著性提高,說明糖酵解在轉(zhuǎn)染后4天已經(jīng)啟動(dòng)。

為證明代謝轉(zhuǎn)換與多能性的時(shí)間關(guān)系,利用高分辨率四甲基甲酯(TMRM)熒光技術(shù),針對糖酵解基因(Glut1、Hxk2、Pfkm和Ldha)相關(guān)表達(dá)和多能性基因(Fgf4、Nanog、Oct4和Sox2)相關(guān)表達(dá)分別采取1周后和2周后的定量分析。iPSC研究結(jié)果顯示,Glut1、Hxk2、Pfkm、Ldha的表達(dá)量1周后均顯著性提高,2周后均達(dá)到ESC的水平。而Fgf4、Nanog、Oct4和Sox2的表達(dá)量1周后基本上沒有變化,2周后才出現(xiàn)顯著性差異[6]。實(shí)驗(yàn)顯示,糖酵解在1周后已經(jīng)發(fā)生,而多能性還未啟動(dòng),因而證明,代謝的重編程發(fā)生在多能性產(chǎn)生之前。

3 表觀遺傳修飾在重編程過程中的作用

在肌衛(wèi)星細(xì)胞重編程過程中表觀遺傳修飾發(fā)揮重要的作用,如,組蛋白去乙?;饔?乙酰化作用、組蛋白和DNA甲基化作用/去甲基化作用,經(jīng)過表觀修飾最終決定細(xì)胞命運(yùn)[19]。

3.1 組蛋白去乙?;饔?乙?;饔?/h3>

組蛋白去乙?;福℉DACs)催化作用下脫去組蛋白上的乙?;琀DACs可以分為I-IV型,Sirt1是依賴于NAD+的III型去乙酰化酶。由于依賴于NAD+起作用,Sirt1經(jīng)常用來作為能量感受器,有氧代謝向無氧代謝的轉(zhuǎn)換過程中,NAD+/NADH比率改變直接調(diào)控Sirt1活性發(fā)生改變[3]。

肌衛(wèi)星細(xì)胞重編程過程中有大量的組蛋白乙酰化及去乙?;饔玫陌l(fā)生,研究顯示,Sirt1活性與肌衛(wèi)星細(xì)胞激活、增殖、分化等高度相關(guān)。短期注射烏索酸(Ursonic Acid,UA)激增Sirt1的表達(dá)(約35倍)進(jìn)而促進(jìn)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量(提高約3倍),促進(jìn)細(xì)胞的激活、增殖[1]。用BrdU標(biāo)記的肌衛(wèi)星細(xì)胞,Sirt1過量表達(dá)引起B(yǎng)rdU感染24 h后的增加,細(xì)胞數(shù)量在48 h提高。Sirt1促進(jìn)增殖的同時(shí)還伴隨著PCNA的提高,PCNA在細(xì)胞周期S期高表達(dá),它可作為細(xì)胞增殖的標(biāo)志物。因而認(rèn)為Sirt1的過量表達(dá)有利于肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖[17]。

相反的,肌衛(wèi)星細(xì)胞經(jīng)歷代謝重編程過程后,降低細(xì)胞內(nèi)NAD+水平從而降低組蛋白去乙?;疭irt1的活性,導(dǎo)致H4K16乙?;奶岣?,經(jīng)過PCR的檢測,激活態(tài)的衛(wèi)星細(xì)胞中Sirt1和Nampt下降1.5倍,激活后的衛(wèi)星細(xì)胞整體乙?;教岣?,H4K16ac在培養(yǎng)后3 h和20 h分別提高到7倍和16倍[20],抑制Sirt1有利于細(xì)胞激活。同樣的,運(yùn)用模式基因敲除Sirt1ko大鼠,證明抑制Sirt1可有效提高肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化[27]。Machida和Booth[11]證明,隨著年齡的遞增,核區(qū)Sirt1含量也相應(yīng)增加,認(rèn)為Sirt1通過去乙酰化作用和抑制肌源性轉(zhuǎn)錄因子MyoD進(jìn)行調(diào)控,老年鼠的肌衛(wèi)星細(xì)胞具有較高水平的Sirt1,因而通過抑制MyoD活性來削弱重塑能力[7]。

以上文獻(xiàn)顯示,一方面,提高Sirt1活性有利于增殖,另一方面,抑制Sirt1活性促進(jìn)細(xì)胞激活和分化。1)從空間的角度看,Sirt1有較多的作用底物(如H3K9、H4K16等),只有1篇對整體H4K16ac乙?;竭M(jìn)行分析,其他文獻(xiàn)均未見對作用底物描述;2)從時(shí)間的角度看,抑制其活性有利于衛(wèi)星細(xì)胞激活和分化,提高Sirt1有利于細(xì)胞增殖,提出Sirt1在骨骼肌重塑過程不同階段是否發(fā)揮不同的作用;3)研究發(fā)現(xiàn),年齡也能造成Sirt1活性的變化,最終反饋到肌衛(wèi)星細(xì)胞的重塑能力上??傊?,Sirt1是如何作用于肌衛(wèi)星細(xì)胞重塑過程,需要從時(shí)間、分子空間等視角更深入的證明。

3.2 組蛋白或DNA去甲基化作用/甲基化作用

一碳循環(huán)代謝是一系列復(fù)雜反應(yīng)循環(huán),它由葉酸循環(huán)、蛋氨酸循環(huán)和轉(zhuǎn)硫循環(huán)組成(圖2)。這個(gè)循環(huán)中一碳單位是細(xì)胞增殖過程中形成磷脂和核苷酸重要原料,在代謝重編程過程及激活后細(xì)胞增殖和分化階段,循環(huán)產(chǎn)生的甲基參與組蛋白甲基化和DNA甲基化的表觀遺傳學(xué)修飾[19]。

一碳循環(huán)開始于四氫葉酸(tetrahydrofolate,THF)轉(zhuǎn)化為5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-methyleneTHF,meTHF),然后還原成5-甲基THF(5-methylTHF,mTHF),轉(zhuǎn)移1個(gè)碳原子給同型半胱氨酸(homocysteine,hCYS)生成蛋氨酸(MET)。最后經(jīng)過蛋氨酸的腺苷?;饔蒙蒘AM,其作用是提供甲基給組蛋白/DNA甲基化反應(yīng)[10]。普遍認(rèn)為這個(gè)循環(huán)主要碳原子來自于絲氨酸,近期發(fā)現(xiàn),甘氨酸及蘇氨酸獲得的甘氨酸也是提供甲基的主要來源[20]。對比mESC細(xì)胞與MEF細(xì)胞研究中,前者Tdh(threonine dehydrogenase,蘇氨酸脫氫酶)的表達(dá)量提高200倍。為了探究其原因,研究組利用14C同位素跟蹤Thr蘇氨酸,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在mESC細(xì)胞中蘇氨酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為甘氨酸,最終進(jìn)入蛋氨酸循環(huán)生成甲基,而在MEF細(xì)胞中同位素標(biāo)記未發(fā)現(xiàn)通路被激活[21]。Thr-SAM通路在多能干細(xì)胞中被激活,Thr引起SAM/SAH是通過H3K4me3來完成的。葡萄糖反應(yīng)生成丙酮酸中間產(chǎn)物三磷酸甘油酸,是產(chǎn)生非必需氨基酸絲氨酸和甘氨酸的重要途徑。肌衛(wèi)星細(xì)胞激活后,編碼絲氨酸的生物合成酶提高10倍,這可能是肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程激活甲基生成的其他通路[20]。Ryall[19]還討論了三羧酸循環(huán)及組蛋白/DNA去甲基化反應(yīng)在重編程過程中的作用。

以上討論組蛋白和DNA甲基化/去甲基化與組蛋白乙?;?去乙?;诖x過程中的決定性作用,而且有些通路只有在代謝重編程過程才開啟,進(jìn)一步的表明表觀遺傳修飾與代謝重編程的高度相關(guān)性。

圖2 肌衛(wèi)星細(xì)胞激活狀態(tài)促進(jìn)甲基生成的通路 [19]Figure 2. Activation of Muscle Satellite Cells Promotes the Pathway of Methyl Production

4 “待發(fā)”肌衛(wèi)星細(xì)胞的形成

肌衛(wèi)星細(xì)胞與其他干細(xì)胞也發(fā)生類似代謝重編程過程,為細(xì)胞自我復(fù)制和特異性分化做好準(zhǔn)備,這個(gè)激活狀態(tài)可以認(rèn)為是肌衛(wèi)星細(xì)胞的“待發(fā)”狀態(tài)??v觀整個(gè)代謝過程中,細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞代謝(有氧向無氧)方式、大分子物質(zhì)等均發(fā)生改變[19]。

高能狀態(tài)時(shí)期細(xì)胞內(nèi)自噬吞并大量大分子物質(zhì),細(xì)胞內(nèi)線粒體明顯增多,氧化磷酸化反應(yīng)到達(dá)峰值及糖酵解反應(yīng)也開始啟動(dòng),諸多因素的疊加生成大量ATP,是肌衛(wèi)星細(xì)胞“待發(fā)”的能量基礎(chǔ)。細(xì)胞自噬和糖酵解過程的中間產(chǎn)物參與磷酸戊糖途徑生成核苷酸的五碳糖,一碳循環(huán)為磷酸和核苷酸提供重要的來源,這些是肌衛(wèi)星細(xì)胞“待發(fā)”的物質(zhì)來源。Sirt1在細(xì)胞激活、增殖、復(fù)制的不同作用,激活的衛(wèi)星細(xì)胞致Thr-SAM通路開啟和大量甲基基團(tuán)的產(chǎn)生,表觀遺傳修飾是肌衛(wèi)星細(xì)胞“待發(fā)”的條件保障。

總之,靜息的肌衛(wèi)星細(xì)胞經(jīng)過代謝重編程形成具有能量基礎(chǔ)、物質(zhì)來源、條件保障的激活態(tài)肌衛(wèi)星細(xì)胞,這種“待發(fā)”狀態(tài)為細(xì)胞增殖、分化做好準(zhǔn)備(圖3)。

圖3 “待發(fā)”肌衛(wèi)星細(xì)胞的能量基礎(chǔ)、物質(zhì)來源和條件保障Figure 3. The Energy Storage,Material Source and Condition Guarantee of“Naive”Muscle Satelitte Cells

5 總結(jié)與展望

本文系統(tǒng)梳理并詳細(xì)描述肌衛(wèi)星細(xì)胞重編程可能過程及特征,總結(jié)激活衛(wèi)星細(xì)胞為之后增殖、分化做好能量基礎(chǔ),物質(zhì)來源,條件保障。有許多問題仍需繼續(xù)討論和研究,本文單一的從肌衛(wèi)星細(xì)胞本體出發(fā)描述重編程過程,有研究將其他非肌衛(wèi)星細(xì)胞放入niche環(huán)境同樣能替代肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行增殖分化[30],因而,研究niche是如何影響肌衛(wèi)星細(xì)胞命運(yùn)的機(jī)制需要繼續(xù)開展;文中提到sirt1在整個(gè)過程中不同時(shí)期功能的不確定性,需要進(jìn)一步研究完善;由于肌衛(wèi)星細(xì)胞提純和分析的局限性,高能狀態(tài)下線粒體形態(tài)和細(xì)胞多能性的指標(biāo)都是從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)得來,干細(xì)胞激活Thr—SAM通路從mESC得來,后期可進(jìn)行肌衛(wèi)星細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)證明。肌衛(wèi)星細(xì)胞代謝重編程只是細(xì)胞重塑中的一部分,后續(xù)針對“待發(fā)”的肌衛(wèi)星細(xì)胞如何進(jìn)行自我復(fù)制和特異性分化有待深入研究。

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Research Progress and Prospect of Muscle Satellite Cell Metabolic Reprogramming

JIN Jing1,2,LU Jian1

Muscle satellite cell is self-renewal and speci fi city-di ff erentiation stem cell,which has been well concerned in sports science,sports medicine,regenerative medicine,and other fi elds. Muscle satellite cell’s metabolic reprogramming is an important part of the cell activation,which plays a decisive role in the skeletal muscle regenerating. This paper reviews the relevant literature,systematically elaborates muscle satellite cell reprogramming process’ features and changes,and establishes the “momentum” muscle satellite cells’ energy foundation,material sources and conditions of the guarantee. The main purpose is to make necessary preparations for the next step of muscle satellite cell self-renewal and di ff erentiation.

muscle satellite cell;metabolic reprogramming;self-renewal;di ff erentiation;regenerating

G804.5

A

2017-01-04;

2017-09-22

金晶,男,講師,在讀博士研究生,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與衰老,E-mail:jinjing12345@163.com。

盧健,男,教授,博導(dǎo),主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與衰老,E-mail:jlu@tyxx.ecnu.cn.

1.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院,上海200241;2 .浙江農(nóng)林大學(xué) 體軍部,浙江 杭州311300。1.East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.Zhejiang Agricultrure and Forestry University,Hangzhou 311300,China.

1002-9826(2017)06-0065-06

10. 16470/j. csst. 201706007

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