金艷霞，張曉蘭，宋靜

（青海大學附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，青海 西寧 810001）

2種調強放療技術聯(lián)合紫杉醇脂質體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效比較*

金艷霞，張曉蘭，宋靜

（青海大學附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，青海 西寧 810001）

目的探討適形調強放療（IMRT）和容積旋轉調強放療（VMAT）2種調強放療技術聯(lián)合紫杉醇脂質體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效和安全性差異。方法選取青海大學附屬醫(yī)院2014年5月-2016年5月收治ⅡB-ⅢB期宮頸癌患者80例。以隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組40例，分別在紫杉醇脂質體化療基礎上同步采用IMRT和VMAT輔助治療；比較兩組患者近期療效、中位總生存時間（OS）、中位無進展生存時間（PFS）、中位遠處轉移時間（DMR）、中位局部復發(fā)時間（LRR）、治療前后卡氏評分（KPS）及藥物毒副作用發(fā)生率等。結果兩組患者近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者中位OS、PFS、DMR及LRR時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A、B組患者治療后KPS評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組患者治療后KPS評分高于A組；兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應及肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；B組患者骨髓抑制發(fā)生率與A組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組低于A組。結論IMRT和VMAT分別聯(lián)合紫杉醇脂質體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌在控制疾病進展、延長生存時間及降低轉移復發(fā)風險方面效果接近；但VMAT方案可有效降低骨髓抑制發(fā)生風險，提高日常生活質量。

適形調強放療；容積旋轉調強放療；紫杉醇脂質體；宮頸癌；療效；安全性

流行病學研究顯示，我國宮頸癌發(fā)病例數(shù)和發(fā)病率呈逐年增高趨勢，并已居于我國女性生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病及死亡率的首位，嚴重威脅生命安全[1]。而目前同期放化療已被廣泛認可為中晚期宮頸癌患者臨床治療首選方案[2]。容積旋轉調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是近年來開發(fā)并應用于臨床的新型放療技術，相較于傳統(tǒng)適形調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術可有效提高適形程度、降低重要臟器照射計量，并有助于縮短治療時間[3-4]；但對2種調強放療技術為基礎的同步放化療方案，哪種可使宮頸癌患者獲得更佳臨床收益尚無明確定論。本研究以青海大學附屬醫(yī)院2014年5月-2016年5月收治的ⅡB-ⅢB期宮頸癌80例作為研究對象，分別在紫杉醇脂質體化療基礎上同步采用IMRT和VMAT輔助治療。比較兩組患者近期療效，中位總生存時間（overall survival，OS）、中位無進展生存時間（progression free survival，PFS）、中位遠處轉移時間（distant metastasis rate，DMR）、中位局部復發(fā)時間（local recurrence rate，LRR）、治療前后卡氏評分（karnofsky scores，KPS）評分及藥物毒副作用發(fā)生率等。探討2種調強放療技術聯(lián)合紫杉醇脂質體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌的臨床療效和安全性差異，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

80例宮頸癌患者以隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組40例。A組患者年齡45～67歲，平均（54.80±6.35）歲；依據(jù)國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)IGO）分期劃分，ⅡB期18例，ⅢA期15例，ⅢB期7例。B組患者年齡43～66歲，平均（54.71±6.32）歲；依據(jù)FIGO分期劃分，ⅡB期20例，ⅢA期14例，ⅢB期6例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標準 ①經宮頸TCT及病理活檢確診為宮頸鱗癌；②入院時未接受任何放化療；③KPS評分≥70分；④研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準；⑤患者及家屬知情同意。

1.1.2 排除標準 ①放化療禁忌；②嚴重臟器功能障礙；③其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④精神系統(tǒng)疾?。虎莩鲅约膊。虎夼R床資料不全。

1.2 方法

兩組患者給予紫杉醇脂質體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司生產，規(guī)格30 mg，國藥準字H20030357）單藥化療，55 mg/m2靜脈滴注，1次/周，共5次；化療前采用托烷司瓊預防惡心、嘔吐，如白細胞計數(shù)＜3.0×109個/L者應立即給予rhG-CSF。放療前行CT模擬定位，掃描范圍包括第1腰椎上緣至坐骨結節(jié)下1.5 cm，掃描層厚5 mm。臨床靶區(qū)勾畫采用Pinnacle 9.8系統(tǒng)；其中臨床靶體積包括宮頸腫瘤原發(fā)灶、轉移的盆腔淋巴結、全部子宮體及宮頸、宮旁組織、根據(jù)血管走行確定的盆腔淋巴引流區(qū)（包括髂總、髂內、髂外、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)）；計劃靶體積則為臨床靶體積外擴7 mm；單次放射劑量為1.8 Gy，共28次；三維腔內放療2次/周，共5次，危及器官體積劑量限制采用直腸D2cm≤5 Gy，膀胱D2cm≤5.5 Gy，體外和腔內放療劑量采用生物等效均衡劑量模式進行疊加；A組患者加用IMRT輔助治療，即采用6～7野共面放療，保證靶區(qū)劑量≥90%等劑量曲線對臨床靶面積99%進行覆蓋，其中小腸、直腸、全膀胱及股骨頭劑量限制為 0.5 Gy/cm3、0.6G y/cm3、60 Gy、50 Gy。B組患者則加用VMAT輔助治療，即以順時針旋轉，起始和終止角度分別為182°和178°，腸、直腸、全膀胱及股骨頭劑量限制同A組。

1.3 觀察指標

①研究中位隨訪時間21.7個月，記錄患者OS、PFS、DMR及LRR時間，計算中位值；其中以治療開始至隨訪結束無腫瘤復發(fā)或死亡作為PFS判定標準[5]；②生存質量評價采用Karnofsky功能狀態(tài)評分標準[5]，其中死亡計0分，無臨床癥狀且體力狀況正常計100分；③藥物毒副作用判定標準依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射性損傷分級標準[5]進行，包括放射性直腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制、消化道反應及肝功能損傷等。

1.4 療效評價標準

療程結束后3個月，進行近期療效評價。療效評價標準參照世界衛(wèi)生組織實體瘤治療效果判定標準[5]：①完全緩解（completion remission，CR），病灶完全消失，維持時間＞4周；②部分緩解（partial remission，PR），病灶體積縮小≥50%基礎水平，維持時間＞4周，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；③穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶體積縮?。?0%基礎水平，或增大≤25%基礎水平，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；④進展（progression disease，PD），病灶體積增大＞25%基礎水平或發(fā)現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗，計數(shù)資料以百分比（%）表示，用χ2檢驗，OS、PFS、DMR及LRR比較，用Kaplan-Meier中Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組患者近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.274，P=0.349）。見表 1。

2.2 兩組患者中位OS和PFS時間比較

A組患者中位OS和PFS時間分別為21.7個月（95%CI：18.5～24.1）和15.9個月（95%CI：12.7～18.8）；B組患者中位OS和PFS時間分別為21.2個月（95%CI：18.0～24.0）和15.4個月（95%CI：12.2～18.5）；兩組患者中位OS和PFS時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.784和0.912，P=0.513和0.482）。

2.3 兩組患者中位DMR和LRR時間比較

A組患者中位DMR和LRR時間分別為17.4個月（95%CI：15.3～21.6）和19.5個月（95%CI：14.7～21.8）；B組患者中位DMR和LRR時間分別為17.7個月（95%CI：15.0～21.2）和18.8個月（95%CI：14.1～21.5）；兩組患者中位DMR和LRR時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.697和0.863，P=0.592和0.498）。

2.4 兩組患者治療前后KPS評分比較

A、B組患者治療后KPS評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.326和5.891，P=0.003和0.000），治療后高于治療前。B組患者治療后KPS評分與A組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組高于A組。見表2。

2.5 兩組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較

兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應及肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。B組患者骨髓抑制發(fā)生率與A組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組低于A組。見表3。

表1 兩組患者近期療效比較

表2 兩組患者KPS評分比較 （分，±s）

表2 兩組患者KPS評分比較 （分，±s）

組別 治療前 治療后A組 73.12±7.10 78.80±9.61 B組 73.23±7.15 84.44±10.48 t值 1.175 4.681 P值 0.397 0.000

表3 兩組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

放療是目前臨床宮頸癌治療主要和最為有效手段之一，約80%～85%患者需接受放療以降低轉移復發(fā)風險[6]；但近年來臨床報道顯示，中、晚期宮頸癌患者因腫瘤細胞乏氧范圍及比例顯著增加，導致病灶單純放療敏感性降低[7]，故同步放化療方案治療中晚期宮頸癌患者的重要性越來越受到認可。紫杉醇脂質體通過將紫杉醇溶媒載體進行替換，一方面避免聚氧乙基蓖麻油復合酶可能誘發(fā)機體過敏反應，另一方面使其具有水溶特性，提高網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)發(fā)達臟器藥物分布比例，從而達到延長有效血藥濃度維持時間和增強抗腫瘤效應的目的[8]。同時紫杉醇在增加處于放療敏感G2/M期腫瘤細胞比例，提高放療抑殺作用方面較傳統(tǒng)鉑類藥物效果更佳[9]。

VMAT是一類采用單弧或多弧優(yōu)化機架旋轉角度，調整光柵形狀及改善輸出劑量率，進而對靶區(qū)進行強度調制的新型放療技術；其治療過程中在持續(xù)發(fā)出射線束同時對治療器械移動速度、照射劑量率、放射野形狀及角度進行動態(tài)調整，較傳統(tǒng)IMRT技術適形劑量分布效果更佳[10]；劑量學研究顯示，VMAT技術在計劃靶區(qū)放射均勻性、適形度及周圍組織受量方面與IMRT接近，但VMAT應用時間更短，有助于提高重要器官放射安全性[11]；而這一結論被其他學者報道證實，即VMAT在小腸V20，直腸V30、V45，股骨頭V20、V30上照射劑量較IMRT降低[12]；另外一項有關單弧和雙弧VMAT與IMRT比較研究結果顯示[13]，全部計劃靶區(qū)劑量要求和臨床靶區(qū)劑量分布方面，兩者較為接近，但在重要危及器官劑量學分布方面VMAT更具優(yōu)勢。

本研究結果中，兩組患者近期療效，以及中位OS、PFS、DMR、LRR時間比較無差異，提示2種調強放療技術輔助治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌臨床療效較為接近，與以往研究結果一致[14]；其中A組中2例SD患者年齡＞60歲，筆者認為年齡增大造成機體對于放療敏感性下降有關；B組患者治療后KPS評分高于A組、治療前；B組患者骨髓抑制發(fā)生率低于A組，證實VMAT用于ⅡB-ⅢB期宮頸癌患者治療有助于減輕血液毒性反應，提高日常生活質量。筆者認為VMAT在生活質量改善方面具有優(yōu)勢，可能與骨髓抑制反應風險下降有關；因該放療技術較為新穎，有關盆腔應用毒副作用特別是血液學毒性方面國內報道較少，且不同研究間存在一定差異。部分研究顯示，VMAT較IMRT可降低骨髓照射量15%～20%，且在30～40 Gy劑量水平下可減少骨髓受照體積[15]。但亦有報道[16]采用單因素Logistic回歸分析，顯示放療劑量學參數(shù)與嚴重血液性毒性間并無相關性；而兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應及肝功能損傷發(fā)生率比較無差異，說明IMRT和VMAT聯(lián)合紫杉醇脂質體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌在除血液學毒性以外其他主要毒副作用方面并無差別，而這一結論亦有待更大規(guī)模臨床研究證實。

綜上所述，IMRT和VMAT分別聯(lián)合紫杉醇脂質體同步治療ⅡB-ⅢB期宮頸癌在控制疾病進展，延長生存時間及降低轉移復發(fā)風險方面效果接近，但VMAT方案可有效降低骨髓抑制發(fā)生風險，提高日常生活質量。

[1]楊學剛, 周石, 吳戈, 等. 介入動脈灌注化療聯(lián)合放療治療局部晚期宮頸癌的臨床療效研究[J]. 中華放射學雜志, 2013, 47(9)：840-842.

[2]HOSAKA M, WATARI H, KATO T, et al. Clinical efficacy of paclitaxel/cisplatin as an adjuvant chemotherapy for patients with cervical cancer who underwent radical hysterectomy and systematic lymphadenectomy[J]. J Surg Oncol, 2012, 105(6)： 612-616.

[3]ZHANG W Z, ZHAI T T, LU J Y, et al. Volumetric modulated arc therapy vs C-IMRT for the treatment of upper thoracic esophageal cancer[J]. PLOS One, 2015, 10(3)： 1-11.

[4]YU C X, TANG G. Intensity-modulated arc therapy： principles,technologies and clinical implementation[J]. Phys Med Biol, 2011,56(5)： R31-54.

[5]陳惠禎, 蔡紅兵. 現(xiàn)代婦科腫瘤學[M]. 武漢： 科學技術出版社,2006： 206-207.

[6]REIG A, MEMBRIVE I, FORO P, et al. Long-term results and prognostic factors of patients with cervical carcinoma treated with concurrent chemoradiotherapy[J]. Clin Transl Oncol, 2011, 13(7)：504-508.

[7]VALE C L, TIERNEY J F, DAVIDSON S E, et al. Substantial improment in UK cervical cancer survival with chemoradiotherapy：results of a royal college of radiologists’audit[J]. Clin Oncol, 2010,22(7)： 590-601.

[8]ABE A, FURUMOTO H, NISHIMURA M, et al. Adjuvant chemotherapy following concurrent chemoradiotherapy for uterine cervical cancer with lymphadenopathy[J]. Oncol Lett, 2012, 3(3)：571-576.

[9]WEI L C, WANG N, SHI M, et al. Clinical outcome observation of preoperative concurrent chemoradiotherapy/radiotherapy alone in 174 Chinese patients with local advanced cervical carcinoma[J].Oncol Targets Ther, 2013, 33(6)： 67-74.

[10]HANSEN H, HOGDALL C, ENGELHOLM S. Radiation therapy without cisplatin for elderly cervical cancer patients[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(1Suppl)： S484-S485.

[11]JOHNSTON M, CLIFFORD S, BROMLEY R, et al. Volumetricmodulated arc therapy in head and neck radiotherapy： a planning comparison using simultaneous integrated boost for naso pharynx and oropharynx carcinoma[J]. Clin Oncol, 2011, 23(8)： 503-511.

[12]KATRIEN V, PHILIPPE T, AMIN M, et al. Postoperative intensity-modulated arc therapy for cervical and endometrial cancer： a prospective report on toxicity[J]. Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2012, 84(2)： 408-414.

[13]李興蘭, 盛修貴. 子宮頸癌調強放療的研究進展[J]. 中華婦產科雜志 , 2014, 49(9)： 710-712.

[14]JIA M X, ZHANG X, YIN C, et al. Peripheral dose measurements in cervical cancer radiotherapy： a comparison of volumetric modulated arc therapy and step- and- shoot IMRT techniques[J].Radiat Oncol, 2014, 7(1)： 1-7.

[15]RENARD-OLDRINI S, GUINEMENT L, SALLERON J, et al.Dosimetric comparaison between VMAT and tomotherapy with paraaortic irradiation for cervix carcinoma[J]. Cancer Radiother,2015, 19(8)： 733-738.

[16]SHARFO A W, VOET P W, BREEDVELD S, et al. Comparison of VMAT and IMRT strategies for cervical cancer patients using automated planning[J]. Radiother Oncol, 2015, 114(3)： 395-401.

（張蕾 編輯）

Clinical comparative study of two kinds of intensity-modulated radiotherapy regimens combined with paclitaxel liposome in treatment of cervical cancer in stage Ⅱ B and Ⅲ B*

Yan-xia Jin, Xiao-lan Zhang, Jing Song
(Department of Gynecologic Tumors, Affiliated Hospital of Qinghai University,Xining, Qinghai 810001, China)

ObjectiveTo investigate clinical effect and safety differences of intensity-modulated radiotherapy(IMRT) and volume-modulated arc therapy (VMAT) combined with paclitaxel liposome in the treatment of cervical cancer in stage Ⅱ B and Ⅲ B.MethodsEighty patients with cervical cancer of stage Ⅱ B and Ⅲ B treated in our hospital from May 2014 to May 2016 were chosen and randomly divided into two groups including group A(40 patients) with IMRT and group B (40 patients) with VMAT on the basis of paclitaxel liposome. The short-term clinical efficacy, the median time of overall survival (OS), progression free survival (PFS), distant metastasis (DM)and local recurrence (LR), the KPS scores before and after treatment and the incidences of drug side effects were compared between both groups.ResultsThere was no significant difference in the short-term clinical efficacy between the 2 groups (P＞ 0.05). There was no significant difference in the median time of OS, PFS, DM or LR between the 2 groups (P＞ 0.05). The KPS scores of the group B after treatment were significant higher than those before treatment and those of the group A (P＜ 0.05). There was no significant difference in the incidence of factitial proctitis, radiocystitis, digestive tract reaction or liver function damage between the 2 groups (P＞ 0.05). The incidence of bone marrow suppression after treatment in the group B was significantly lower than that in the group A (P＜ 0.05).ConclusionsIn the treatment of cervical cancer in stage Ⅱ B and Ⅲ B, IMRT and VMAT combined with paclitaxel liposome possess the same effects in controlling disease progression, prolonging survival time and reducing metastasis and recurrence risks. However, VMAT can efficiently lower the risk of bone marrow suppression and improve the quality of life.

IMRT; VMAT; paclitaxel liposome; cervical cancer; clinical effect; safety

R737.33

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.28.023

1005-8982（2017）28-0115-04

2016-12-22

青海省衛(wèi)生和計劃生育委員會衛(wèi)生計生科研指導性計劃課題（No：Y2014-08）