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盆腔植物神經(jīng)解剖學(xué)研究在腹腔鏡直腸癌根治手術(shù)的標(biāo)識與應(yīng)用

2017-12-18 09:13王海江葛磊
關(guān)鍵詞:上腹腸系膜內(nèi)臟

王海江 葛磊

盆腔植物神經(jīng)解剖學(xué)研究在腹腔鏡直腸癌根治手術(shù)的標(biāo)識與應(yīng)用

王海江 葛磊

直腸癌外科手術(shù)在進(jìn)入全直腸系膜切除術(shù)(TME)及微創(chuàng)手術(shù)時代后,病人的局部復(fù)發(fā)率明顯降低及遠(yuǎn)期生存率得到提高,但術(shù)后排尿功能和性功能障礙發(fā)生率仍較高,從而影響患者的生活質(zhì)量。盡管患者術(shù)后性功能受多因素影響,例如年齡、術(shù)前性功能狀況、心理因素及放化療對性功能的影響等,但是術(shù)中損傷自主神經(jīng)則是無法逆轉(zhuǎn)影響性功能的重要因素,其主要原因是對神經(jīng)認(rèn)識缺乏及顯露不佳。因此,掌握自主神經(jīng)的解剖部位及走形是行腹腔鏡直腸癌手術(shù)保護(hù)神經(jīng)功能的基礎(chǔ)。本文對以下區(qū)域標(biāo)識包括腸系膜下動脈根部周圍神經(jīng)叢,骶神經(jīng)上腹下神經(jīng)叢,側(cè)盆壁下腹下叢,盆內(nèi)臟神經(jīng)及泌尿生殖神經(jīng)血管束等解剖進(jìn)行闡述,為盆腔植物神經(jīng)功能保護(hù)提供理論依據(jù)和參考。

直腸腫瘤; 全直腸系膜切除; 盆腔神經(jīng)保護(hù); 排尿障礙; 性功能障礙

全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)應(yīng)用于直腸癌大幅降低了局部復(fù)發(fā)率及提高了遠(yuǎn)期生存率,腹腔鏡的應(yīng)用極大程度的提高了直腸癌手術(shù)良好的視野和精細(xì)操作的可能。在取得良好的腫瘤學(xué)療效后,患者術(shù)后的生活質(zhì)量成為外科醫(yī)生及病人關(guān)心的另一大問題,這包括保留肛門功能及神經(jīng)功能。直腸癌手術(shù)過程中對盆腔植物神經(jīng)的損傷率增高會導(dǎo)致術(shù)后排尿功能與性功能障礙,其中排尿功能障礙的發(fā)生率可能高達(dá)27%,包括膀胱排空困難以及尿失禁;性功能障礙也可能達(dá)到11~55%[1],這其中包括,女性患者無法達(dá)到性高潮,陰道分泌物減少所致的性交困難,男性患者導(dǎo)致勃起功能障礙、射精障礙及逆行射精[2–4],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。對于外科手術(shù)操作過程中副損傷導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙還需盡量避免,如何在腹腔鏡直腸癌根治術(shù)中顯露及保護(hù)好泌尿、性功能相關(guān)的神經(jīng)是保留神經(jīng)功能手術(shù)的關(guān)鍵。本文結(jié)合文獻(xiàn)分析討論關(guān)于盆腔植物自主神經(jīng)的分布走形及標(biāo)識,為外科手術(shù)提供幫助。

一、盆腔植物神經(jīng)的構(gòu)成

正常人的性功能及排尿功能受交感、副交感和體神經(jīng)協(xié)調(diào)控制,性和泌尿功能障礙可能是由于盆腔體神經(jīng)及自主神經(jīng)損害所致。肛提肌成為區(qū)分不同神經(jīng)功能支配的標(biāo)示點(diǎn),肛提肌以上有自主神經(jīng)支配,以下尾骨肌、尿道橫紋括約肌由體神經(jīng)通過陰部內(nèi)神經(jīng)支配[5]。盆腔自主神經(jīng)(圖1)主要包含腸系膜下神經(jīng)叢(inferior mesenteric plexus,IMP)、上腹下神經(jīng)叢(superior hypogastric plexus,SHP,交感神經(jīng))、左右腹下神經(jīng)(hypogatric nerve,HN,交感與副交感混合)、骨盆內(nèi)臟神經(jīng)(pelvic splanchnic nerves,PSN,交感神經(jīng))、骶內(nèi)臟神經(jīng)(sacral splanchnicnerves,SSN)、骨盆神經(jīng)叢(inferior hypogastric plexus,IHP)及其次級神經(jīng)叢——神經(jīng)血管束(neurovascular bundles,NVB)、腰內(nèi)臟神經(jīng)叢 S2~4[6-7]。見圖 1。

二、盆腔植物神經(jīng)的沿途走行及膜解剖分布

圖1 盆腔自主神經(jīng)分布走行及上腹下神經(jīng)叢

左右腰內(nèi)臟神經(jīng)匯集L2~4交感神經(jīng)纖維在腹主動脈前面匯合的上腹下神經(jīng)叢;上腹下神經(jīng)叢在主動脈分叉水平向遠(yuǎn)側(cè)分為左右腹下神經(jīng);S2~4骶孔發(fā)出的交感神經(jīng)為骨盆內(nèi)臟神經(jīng),其與腹下神經(jīng)匯合后于腹膜返折后的正下方直腸前方形成骨盆神經(jīng)叢;S2~4骶孔傳出的向肛提肌、恥骨直腸肌發(fā)出分支的脊神經(jīng)同時穿過Alcock管至外陰部為陰部內(nèi)神經(jīng)。骨盆神經(jīng)叢隨髂內(nèi)血管發(fā)出分支走行于精囊、前列腺(陰道壁)后外側(cè)的神經(jīng)血管束及支配陰莖海綿體肌的海綿體神經(jīng)。其中這條完整的神經(jīng)信號系統(tǒng)負(fù)責(zé)射精功能;PSN/IHP/NVB負(fù)責(zé)勃起功能;PSN/IHP負(fù)責(zé)排尿功能。

盆腔內(nèi)臟神經(jīng)其由頭側(cè)向肛側(cè)走行,出壁層骨盆內(nèi)筋膜,向直腸固有筋膜靠近,在腹主動脈高度神經(jīng)與之緊密附著,走行于腎筋膜前葉及與之相延續(xù)的壁層骨盆內(nèi)筋膜下,至骶岬水平(腹主動脈分叉處)走行之腎筋膜前葉表層的腹下神經(jīng)前筋膜下。在此水平處,來源于骨盆神經(jīng)叢的副交感神經(jīng)的上行支和沿著腸系膜下動脈走行的交感神經(jīng)系統(tǒng)的下行支腹下神經(jīng)進(jìn)入直腸固有筋膜。骨盆神經(jīng)叢在直腸固有筋膜開始突出的位置,上腹下神經(jīng)叢在直腸固有筋膜和腹膜下深葉的融合部位。對于IMA而言,沿著IMA走行的只有交感神經(jīng),副交感神經(jīng)被認(rèn)為是起自骨盆神經(jīng)叢的逆行的腹下神經(jīng),通過上腹下神經(jīng)叢支配結(jié)腸和直腸。神經(jīng)血管束是走行于腹下神經(jīng)前筋膜延續(xù)(臟層骨盆筋膜)與壁層骨盆內(nèi)筋膜之間。

三、盆腔植物神經(jīng)關(guān)鍵標(biāo)識點(diǎn)

(一)腸系膜下動脈根部周圍神經(jīng)叢(inferior mesenteric plexus,IMP)

腸系膜下動脈根部周圍神經(jīng)叢(圖2)由腹主動脈從左右干在腸系膜下動脈根部稍下方匯集而成,其神經(jīng)一部分向前斜行伴隨腸系膜下動脈的分支分布至乙狀結(jié)腸系膜,或隨直腸上動脈分布進(jìn)入直腸支,另一部分沿著腹主動脈下行至骶岬水平匯入上腹下叢。

(二)上腹下神經(jīng)叢(superior hypogastric plexus,SHP)

上腹下神經(jīng)叢(圖3)呈不規(guī)則網(wǎng)狀,其位于L5椎體前方,主動脈主干及其分支分叉處至骶岬下2 cm范圍內(nèi),神經(jīng)纖維粗細(xì)不等,緊貼于腹膜壁層深面,與脂肪組織及淋巴結(jié)相互交織[5]。SHP起源于由T10~L3旁的腹主動脈交感神經(jīng)干,與腸系膜下叢圍繞腸系膜下動脈根部組成上腹下神經(jīng)叢,其沿腎前筋膜的背側(cè)下降至骶骨岬,緊貼于其下方1~2 cm處分為HN[8]。兩分支夾角約89°~101°,該神經(jīng)走形于輸尿管及髂總動脈內(nèi)側(cè)2 cm處[9],下行進(jìn)入骨盆后第一骶骨水平跨越髂總動脈而后進(jìn)入盆腔后外側(cè)壁,沿著直腸固有筋膜與骨盆內(nèi)筋膜之間走形,大約在S3椎體水平由直腸系膜后面轉(zhuǎn)向側(cè)面注入下腹下叢上角。最終,這些神經(jīng)終止于輸精管與輸尿管之間的水平IHP傳入神經(jīng)匯合點(diǎn)[10-11]。其神經(jīng)纖維分布主要在膀胱底部、頸部及近尿道側(cè),其支配的是生殖括約肌,起到防止逆行射精的功能[12],腹下神經(jīng)一直被認(rèn)為是交感神經(jīng),其交感興奮可致使膀胱壁肌肉舒張,尿道括約肌收縮,損傷后導(dǎo)致排尿功能障礙。然而,最近研究發(fā)現(xiàn)盆腔自主神經(jīng)系統(tǒng)比此前認(rèn)為的更加復(fù)雜,存在交感與副交感神經(jīng)共存情況。在淋巴結(jié)清掃或高結(jié)扎IMA的根部時,由于過度牽拉作用使上腹下神經(jīng)叢容易受損。因此,單側(cè)神經(jīng)損傷會導(dǎo)致逆行射精,即射精神經(jīng)反應(yīng)鏈異常導(dǎo)致膀胱頸括約肌收縮功能失靈,射精時尿道內(nèi)口不能關(guān)閉引起逆行射精,雙側(cè)損傷會導(dǎo)致射精功能障礙[13]和尿失禁女性高潮強(qiáng)度下降[2,14]。

(三)骶內(nèi)臟神經(jīng)(sacral splanchnic nerves,SSN)

骶內(nèi)臟神經(jīng)來源于S1~S5骶前交感神經(jīng)節(jié),其中,S4來源的骶內(nèi)臟神經(jīng)較為常見,該神經(jīng)位于盆內(nèi)臟神經(jīng)內(nèi)側(cè),出骶孔后向前外側(cè)走形,穿骶前筋膜,與盆內(nèi)臟神經(jīng)匯合后加入下腹下神經(jīng)叢[15]。該神經(jīng)纖維較為纖細(xì),術(shù)中不易辨認(rèn)識別。

(四)盆腔內(nèi)臟神經(jīng)(pelvic splanchnic nerves,PSN)

盆腔內(nèi)臟神經(jīng)一直被認(rèn)為是副交感神經(jīng),通常男性由S3~S4神經(jīng)前支發(fā)出[10],女性為S2~S4[16]。在某些特殊情況下,分支可能源自S5[17]。最近研究發(fā)現(xiàn)PSN同樣含有交感神經(jīng)纖維,約占30%,其主要支配逼尿肌的收縮、陰道潤滑及性沖動時性器官勃起功能[18]。這些神經(jīng)纖維穿過骶孔,走行于覆蓋梨狀肌表面的盆腔壁層筋膜后方,然后穿過直腸后間隙進(jìn)入距骶骨中線4 cm處的臟層筋膜。一些小的PSN分支向內(nèi)側(cè)進(jìn)入直腸系膜中,這些分支中含有直腸的副交感神經(jīng)纖維構(gòu)成IHP的內(nèi)側(cè)支部分[19]。其通過所謂的“直腸側(cè)韌帶”穿過直腸系膜筋膜進(jìn)入直腸內(nèi)[5-6,11]。關(guān)于直腸側(cè)韌帶的成分一直存有爭議,目前較多的學(xué)者認(rèn)為直腸側(cè)韌帶的存在并認(rèn)為盆叢穿過側(cè)韌帶,而此部分盆叢主要成分來源于盆腔內(nèi)臟神經(jīng),直腸中動脈通常是消失或不存在的。術(shù)中過度向外側(cè)牽拉直腸及向前方牽拉直腸骶骨筋膜并將盆壁筋膜從骶骨上掀起會造成盆內(nèi)臟神經(jīng)損傷。這些神經(jīng)的損傷將會引起勃起障礙,因陰道及陰阜血流減少所致的陰道欠潤滑。

圖2 腸系膜下動脈根部周圍神經(jīng)叢

(五)下腹下神經(jīng)叢(inferior hypogastric plexus,IHP)

下腹下神經(jīng)叢也稱盆腔神經(jīng)叢(圖4),是由來自副交感神經(jīng)的盆內(nèi)臟神經(jīng)(S2~S5神經(jīng)前支)、骶內(nèi)臟神經(jīng)的分支與交感神經(jīng)的左、右腹下神經(jīng)(T10~L3)匯合構(gòu)成[8]。匯合部位位于直腸側(cè)韌帶內(nèi)、接近坐骨棘處(S4~S5水平)匯合,形成大約3 cm×4 cm的菱形斑片狀神經(jīng)網(wǎng)。骶前筋膜和直腸周圍組織將直腸表面與IHP分開[20]。在男性,它的頂端緊鄰精囊腺和前列腺的后上方,女性則是緊鄰宮頸和陰道[5,17]。IHP的背側(cè)與骶神經(jīng)根相連,收集來源于同側(cè)的腹下神經(jīng)的傳入神經(jīng)[7,21-22]。IHP的后支通過直腸側(cè)韌帶進(jìn)入直腸內(nèi),前支部分進(jìn)入膀胱、前列腺、子宮與陰道等器官。

圖3 上腹下神經(jīng)叢

圖4 盆腔神經(jīng)叢

盆叢位于直腸側(cè)韌帶前下方,周圍是弧形的平面,其走行于一個由毗鄰臟器圍成小三角形空間結(jié)構(gòu)中,該結(jié)構(gòu)為前方位前列腺、精囊腺或陰道,后方為直腸,側(cè)壁為肛提肌。在這個平面肛提肌與直腸最為接近,因此,在此手術(shù)中容易誤傷[5,21]。在失狀位觀察,其上緣位于腹膜返折下方2~3 cm左右[23],約S4水平,其中點(diǎn)位于精囊到尖端處[4],下緣至尾骨水平,自直腸側(cè)方4點(diǎn)及6點(diǎn)方向向前下方走行,走行于骶前筋膜內(nèi)。直腸前方菲薄的Denonvilliers筋膜,向兩側(cè)走行于直腸2點(diǎn)和10點(diǎn)方向,可見Denonvilliers筋膜在骶前筋膜融合,形成一條融合線,IHP呈網(wǎng)狀在此交叉穿過,其二級分支匯入泌尿生殖神經(jīng)血管束向下走行,其余部分繼續(xù)向前走行分布于膀胱、輸尿管、精囊腺、前列腺、尿道膜部、海綿體(女性子宮與陰道)等器官[5,11]。女性IHP與男性大致相同走行于直腸前外側(cè)壁,橫跨子宮頸和陰道后穹窿分布至陰道側(cè)壁和膀胱的基底部。在水平面上,大致位于陰道后穹窿的水平。在矢狀面,神經(jīng)叢走行于直腸的前面、子宮側(cè)面和陰道的側(cè)面,在各臟器表面形成了外周神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)并分布在直腸和陰道漿膜及骨盆側(cè)壁的結(jié)締組織。IHP的上端位于的直腸子宮陷凹的正下方,這里也是HN匯入IHP的部位。IHP對男性發(fā)揮陰莖勃起、逼尿肌收縮等功能,女性引起性欲望以及陰道潤滑功能。

(六)泌尿生殖神經(jīng)血管束(neurovascular bundles,NVB)

骨盆神經(jīng)叢通過精囊(陰道壁)的外側(cè)壁發(fā)出膀胱支后,于Denonvilliers筋膜和精囊(陰道壁)之間走行,與膀胱下動靜脈分出的前列腺被膜動靜脈伴行,于精囊腺、前列腺(陰道壁)背側(cè)外緣走行形成神經(jīng)血管束(圖5)。王毅等學(xué)者通過對骨盆大體標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)在S3水平,盆叢發(fā)出的直腸支、膀胱支、前列腺支和陰莖海綿體支(女性子宮陰道支)等走行于盆壁筋膜內(nèi),支配泌尿生殖等神經(jīng)發(fā)出后向前下方走行,在Denonvilliers筋膜與盆壁筋膜附著處與泌尿生殖神經(jīng)血管匯合形成NVB后,穿過Denonvilliers筋膜繼續(xù)前行[24]。在男性,精囊腺是辨認(rèn)神經(jīng)血管束的主要標(biāo)示物,由于來自盆叢的神經(jīng)血管束需要通過精囊腺的外側(cè)方約在2點(diǎn)和10的點(diǎn)方向進(jìn)入前列腺膜后外側(cè),最終該神經(jīng)一部分分支匯入前列腺周圍神經(jīng)叢[25],除此之外主干一直走行至尿道膜部的兩側(cè)和后外側(cè),穿過尿生殖膈,最終在尿道球部的背側(cè)1點(diǎn)、11點(diǎn)處進(jìn)入陰莖海綿體,支配勃起功能。在女性,神經(jīng)進(jìn)入膀胱陰道及直腸陰道隔并在輸尿管與子宮動脈的交叉點(diǎn)下方潛行[26]。NVB傳遞副交感神經(jīng)信號到前列腺、精囊腺、海綿體以及輸精管末端[25,27]。在男性,NVB的前支走向尿道,影響括約肌;后兩支走向勃起神經(jīng)[5]。在女性,NVB的前兩支走向膀胱與陰道[11,28]。

(七)盆腔神經(jīng)叢的末梢神經(jīng)走行

圖5 泌尿生殖神經(jīng)血管束

1.直腸支骨盆神經(jīng)叢發(fā)出的直腸支分布于腹膜返折2 cm之內(nèi)的直腸支(副交感神經(jīng)為主)和于肛提肌附著部2 cm以內(nèi)的進(jìn)入肛門內(nèi)括約肌支(交感神經(jīng)為主);2.膀胱支骨盆神經(jīng)叢前上角或前緣發(fā)出的多支小分支進(jìn)入膀胱,支配尿道內(nèi)括約??;3.前列腺支骨盆神經(jīng)叢前下角發(fā)出的4~5個分支,分布于前列腺,主管勃起功能的陰莖海綿體神經(jīng)及進(jìn)入尿道海綿體的尿道支;4.睪丸支到達(dá)附睪尾部,與精子在精索內(nèi)的輸送有關(guān);5.子宮支骨盆神經(jīng)叢的膀胱支與直腸支之間,有多個分支,以相等間隔分布于子宮。高位分支分布于卵巢及輸卵管,低位分支分布于子宮頸及陰道上部;6.海綿體神經(jīng)(cavernous nerve)對于男性來說由盆叢的PSN及HN在膀胱前列腺交界水平及下方、Denonvilliers筋膜外側(cè)邊緣處構(gòu)成并走行于神經(jīng)血管束中[29],環(huán)繞前列腺基底部會合形成一個鉗形結(jié)構(gòu),走行至Denonvilliers筋膜的前面,于尿道前側(cè)15 mm處穿透盆底肛提肌和尿生殖膈進(jìn)入陰莖海綿體。海綿體神經(jīng)損傷后易致男性勃起功能障礙[30]。損傷后會引起排尿及性功能障礙包括勃起與射精;對于女性而言海綿體神經(jīng)了解的不夠深入。起源于IHP下端傳出支在陰道外側(cè)面走行與膀胱陰道膈之間穿過泌尿生殖膈[17]。

目前TME手術(shù)廣泛應(yīng)用腹腔鏡直腸癌手術(shù)方式[31]。對于盆腔自主神經(jīng)的分布的解剖學(xué)認(rèn)識是進(jìn)行保留神經(jīng)功能TME手術(shù)的基礎(chǔ),在行TME手術(shù)時盆腔自主神經(jīng)都應(yīng)進(jìn)行保留,除非有腫瘤受侵不可避免的予以切除。然而,盆腔自主神經(jīng)的損傷不僅僅是腫瘤學(xué)因素,還包括手術(shù)過程中神經(jīng)解剖標(biāo)識辨別不清、過度的神經(jīng)牽拉,電凝、超聲刀不合理的使用等醫(yī)源性的損傷。因此,外科手術(shù)需要根據(jù)解剖標(biāo)識進(jìn)行辨認(rèn)識別從而更好的進(jìn)行精細(xì)的手術(shù)解剖,減少神經(jīng)損傷??傊?,我們只有掌握直腸外科解剖以及盆腔周圍結(jié)構(gòu),掌握盆腔植物神經(jīng)與筋膜、臟器的關(guān)系,從而更好的完善精細(xì)盆腔自主神經(jīng)功能手術(shù),改善患者的生活質(zhì)量。

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Identificantion and application of surgical pelvic nerve anatomy in rectal cancer with regards to laparoscopic radical resection

Wang haijiang, Ge lei.
Department of Gastrointestinal Surgery, Xinjiang Medical University Aff i liated Tumor Hospital, Xinjiang 830011, China

Wang haijiang, Email: wanghaijiang@medmail.com.cn

The advent of total mesorectal excision (TME) together with minimally invasive techniques such as laparoscopic mid-low rectal cancer surgery has improved in term of OS and decreased the local recurrence rate. However, the incidence of urinary and sexual dysfunction remains high, which affects the patient′s quality of life. Although the above function is inf l uenced by several factors including age, preoperative sexual function, psychological factors, and concurrent chemoradiation, intraoperative nerve damage is the primary reason for sexual and urinary dysfunction and occurs mainly because of the lack of anatomical knowledge and poor visualization of the pelvic autonomic nerves. Therefore, understanding the anatomical landmarks is the basis for protecting nerve function of laparoscopic surgery for rectal cancer. In this review, we illustrate current understanding of the anatomy of pelvic nerves which are divided into the areas of the inferior mesenteric artery pedicle, superior hypogastric plexus, inferior hypogastric plexus, pelvicsplanchnic nerves, neurovascular bundles and provide a theoretical basis and reference for the protection of pelvic autonomic nerve function.

Rectal neoplasms; Total mesorectal excision; Pelvic autonomic nerve preservation;Urinary dysfunction; Sexual dysfunction

王海江 主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科主任,胃腸診療中心首席專家。從事胃腸腫瘤外科臨床與基礎(chǔ)研究近30年,對胃腸腫瘤外科手術(shù)治療,消化道重建技術(shù),腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用,術(shù)前新輔助治療有較高的造詣。主要學(xué)術(shù)兼職:中國醫(yī)師協(xié)會外科分會MDT專家指導(dǎo)委員會副組委、中國醫(yī)師協(xié)會外科分會結(jié)直腸癌專業(yè)委員會常委、中國醫(yī)師協(xié)會外科分會腫瘤外科專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會常委、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會肝轉(zhuǎn)移學(xué)組成員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會微創(chuàng)學(xué)組成員、中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會委員、新疆醫(yī)學(xué)會普外專業(yè)委員會副組委、胃腸專業(yè)副組長、新疆醫(yī)學(xué)會腫瘤分會常委、新疆老年學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會副組委?!吨腥A胃腸外科雜志》《實(shí)用癌癥雜志》《腹腔鏡外科雜志》及中華結(jié)直腸疾病電子雜志編委。

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.06.005

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81560385)

830011 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

王海江,Email:wanghaijiang@medmail.com.cn

2017-02-27)

楊明)

王海江, 葛磊.盆腔植物神經(jīng)解剖學(xué)研究在腹腔鏡直腸癌根治手術(shù)的標(biāo)識與應(yīng)用[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2017, 6(6): 463-468.

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