朱麗曉

（河南省輝縣市第一高級(jí)中學(xué)，河南 新鄉(xiāng) 453601）

淺談紫杉醇的機(jī)制研究和治療應(yīng)用

朱麗曉

（河南省輝縣市第一高級(jí)中學(xué)，河南 新鄉(xiāng) 453601）

紫杉醇是從紫衫（紅豆杉）中提取出的一種具有特殊結(jié)構(gòu)、特殊抗癌機(jī)制的抗癌藥物，也可以通過(guò)合成法得到。由于紫杉醇被證明對(duì)乳腺癌，卵巢癌，肺癌，子宮癌，食管癌，等十幾種癌癥有臨床應(yīng)用效果，從而得到了世界各地醫(yī)學(xué)界研究人員的重視。紫杉醇的作用機(jī)制主要是微管解聚穩(wěn)定機(jī)制、調(diào)節(jié)免疫機(jī)制、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制等起到抑癌作用。本文主要對(duì)紫杉醇的起源，性質(zhì)，提取，合成，作用機(jī)制，臨床應(yīng)用以及局限性進(jìn)行綜述。

紫杉醇；機(jī)制；應(yīng)用；腫瘤

1 紫杉醇的起源與性質(zhì)

1.1 紫杉醇的起源與發(fā)展

紅豆杉又稱(chēng)紫衫，歸屬于裸子植物亞門(mén)松山崗。1962年由Barclay博士在美國(guó)華盛頓的吉福德國(guó)家森林公園中發(fā)現(xiàn)，1964年從紅豆杉的樹(shù)皮中得到提取物，通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明提取物具有抗癌活性[1]，之后Wall博士將其命名為紫杉醇，此后，美、法、德、日等國(guó)的科學(xué)家對(duì)紫杉醇進(jìn)行了大量研究，1971年Wall博士等人利用核磁共振等技術(shù)確定了紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

1984年紫杉醇作為抗癌新藥被批準(zhǔn)進(jìn)行卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。1985年進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[2]，1989年，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所以公開(kāi)招標(biāo)的方式在社會(huì)上尋找可以開(kāi)發(fā)紫杉醇的公司，最后施貴寶公司獲得了紫杉醇藥品研究以及開(kāi)發(fā)的專(zhuān)有權(quán)。并于1989年完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，1990年完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，1992年紫杉醇被批準(zhǔn)上市，主要用于治療卵巢癌Ⅱ期，第二年，施貴寶公司將其注冊(cè)商品名為T(mén)axol，并獲得了10年的專(zhuān)利權(quán)。目前紫杉醇成為了全球銷(xiāo)量第一的抗癌藥物。

1.2 紫杉醇的性質(zhì)

紫杉醇英文名是Paclitaxel，紫杉醇是二萜化合物，分子式為：C47H51NO14，相對(duì)分子質(zhì)量為853.9，熔點(diǎn)是213～216℃，具有親脂性，不溶于水。儲(chǔ)存條件：2-8攝氏度，紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

紫杉醇的活性表現(xiàn)在兩方面：（1）迅速“凍結(jié)”正分裂的腫瘤細(xì)胞的有絲分裂紡錘體，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法正常分裂，被阻擋在G2期和M期，直至死亡。（2）紫杉醇也可以作用在巨噬細(xì)胞中的腫瘤壞死因子受體，促使釋放白細(xì)胞介素。

2 紫杉醇的提取與合成

紫杉醇作為目前應(yīng)用較為普及的一種生物抗癌物質(zhì)，主要從紅豆杉的樹(shù)皮部分中獲得，但是紅豆杉種類(lèi)稀少，且紅豆杉本身生長(zhǎng)遲緩，種群密度較小，本身不易繁殖[3]。提取300 kg的紫杉醇需要砍伐40到80萬(wàn)株50到60年生的紫杉醇。以目前的提取方法，這樣大的需求，已經(jīng)威脅到紫杉醇的自然分布與生長(zhǎng)，這對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用紫杉醇造成了巨大困難。為了解決這一難題，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家在紫杉醇的合成上進(jìn)行了深部探索，并且有了很大進(jìn)展。

目前獲得紫杉醇的途徑有：植株栽培法、全合成法、半合成法、真菌培養(yǎng)法、細(xì)胞培養(yǎng)。其中以半合成法為主流的方法。

植株栽培法：通過(guò)紅豆杉品種之間的雜交技術(shù)，來(lái)培養(yǎng)出一種可以生長(zhǎng)快、含有大量紫杉醇的紅豆杉品種[4]。為了得到較為高產(chǎn)的紫杉醇，海內(nèi)外目前都有建立紅豆杉種植園，并獲得初步成效，但主要還是受到自然環(huán)境的限制，仍舊無(wú)法大面積種植。

全合成法：紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常繁雜，因此用全合成法獲得紫杉醇的步驟也十分的多，1994年Nincolaou等人合成了紫杉醇，所用方法為逆合成分析法，只是合成步驟為22～25步，無(wú)法真正用于合成紫杉醇。

半合成法：通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：baccatinⅢ是紫杉醇前體物質(zhì)，是從紅豆杉中提取得到的。baccatinⅢ的母核結(jié)構(gòu)和紫杉醇的是相同的。如果baccatinⅢ和紫杉醇都從紅豆杉中提取，得到的baccatinⅢ比紫杉醇多[5]。半合成法就是通過(guò)baccatinⅢ來(lái)得到紫杉醇，合成步驟只需4步即可，產(chǎn)率高達(dá)80%。因而用baccatinⅢ來(lái)合成紫杉醇的半合成法成為市場(chǎng)上紫杉醇的主要來(lái)源途徑，但這種方法仍然擺脫不掉對(duì)紅豆杉的依賴(lài)。

真菌培養(yǎng)法：1993年，Stierle等人發(fā)現(xiàn)了一種真菌，這種真菌寄生在紅豆杉上，并且，通過(guò)這種真菌，可以產(chǎn)生紫杉醇，用真菌培養(yǎng)法的缺點(diǎn)是：這種真菌在紅豆杉上的含量很少，因此產(chǎn)率很低。為解決這一問(wèn)題，科學(xué)家可能會(huì)通過(guò)將傳統(tǒng)法與基因工程法相結(jié)合的方法來(lái)增加紅豆杉內(nèi)生真菌的產(chǎn)量。由于真菌的生長(zhǎng)速度快，來(lái)源廣泛，因此科學(xué)家將能合成紫杉醇的內(nèi)生真菌從紅豆杉中分離出來(lái)[6]。紫杉醇內(nèi)生真菌育種簡(jiǎn)單，可大規(guī)模的通過(guò)發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇。目前來(lái)說(shuō)，只能從真菌培養(yǎng)液中獲得納克培養(yǎng)，無(wú)法產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

細(xì)胞培養(yǎng)：按照細(xì)胞全能化的概念，想要獲得大量紫杉醇，可以用細(xì)胞培養(yǎng)的方法，細(xì)胞培養(yǎng)法的優(yōu)點(diǎn)是細(xì)胞培養(yǎng)周期短，培養(yǎng)條件較為簡(jiǎn)便，培養(yǎng)步驟少且易于人工操控，不受自然環(huán)境與時(shí)間的限制，所以目前來(lái)說(shuō)，細(xì)胞培養(yǎng)法是獲得大量紫杉醇的最佳途徑。美國(guó)農(nóng)業(yè)部在1989年，首次發(fā)現(xiàn)了能產(chǎn)生紫杉醇的植物細(xì)胞是短葉紅豆杉的植物細(xì)胞，但要注意的是不是全部的紅豆杉植物細(xì)胞都能通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)法得到紫杉醇，比如從紅豆杉的皮，莖和針葉中得到的細(xì)胞無(wú)法培養(yǎng)成紫杉醇，但它們可以產(chǎn)生紫杉烷類(lèi)化合物。

3 紫杉醇的作用機(jī)制

紫杉醇的作用機(jī)制與其他抗腫瘤藥物的機(jī)制有所差別且十分復(fù)雜，目前普遍認(rèn)同的有4種。

微管解聚穩(wěn)定機(jī)制：正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間有動(dòng)態(tài)平衡。Horwitz博士發(fā)現(xiàn)了紫杉醇抑制癌癥的特殊機(jī)制，通過(guò)使微管蛋白與微管蛋白二聚體由于紫杉醇的作用失去互相平衡、使得微管蛋白開(kāi)始聚合與裝配配裝[7]。防止解聚，從而抑制已經(jīng)形成的微管的解聚，是微管束無(wú)法連接微觀組織中心，并破壞了癌細(xì)胞的有絲分裂，阻斷了細(xì)胞的周期，防止誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抑癌作用。

調(diào)節(jié)免疫機(jī)制：Byrd等人認(rèn)為紫杉醇有脂多糖樣作用，與細(xì)菌性脂多糖（LPS）有相似作用，能夠激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致癌壞死因子腫瘤壞死因子（TNF-α）受體減少，腫瘤壞死因子的釋放，促使白細(xì)胞介素Ⅰ等以及干擾素α、β的釋放，殺死或者抑制腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：有一個(gè)獨(dú)特的抗微管藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路事Baf-1Baf-1/Bcl-2磷酸化，Bcl-2蛋白的酸化往往是和紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程是同時(shí)發(fā)生的。Baf-1Baf-1/Bcl-2磷酸化是細(xì)胞微管損傷直至死亡的一個(gè)重要步驟，有研究表明，Baf-1是紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞繁殖和生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)換的一個(gè)重要介質(zhì)。但目前無(wú)法確定Baf-1的活化是不是由于紫杉醇破壞微管結(jié)構(gòu)而引起的。研究表明，紫杉醇對(duì)癌細(xì)胞有絲分裂的抑制以及對(duì)微管系統(tǒng)的作用及并不是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的唯一方法，可能還有許多存在的其他的作用機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)通路可能會(huì)參與到細(xì)胞凋亡事件中，也可以在未來(lái)使用基因芯片技術(shù)對(duì)此部分內(nèi)容進(jìn)一步研究。

抑制腫瘤細(xì)胞遷移：用紫杉醇處理過(guò)的大鼠的成纖維細(xì)胞，只能產(chǎn)生扁平足狀突起和絲狀假足，無(wú)法移動(dòng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。

紫杉醇其作用機(jī)制的新穎就在于通過(guò)使微管蛋白與微管蛋白二聚體由于紫杉醇的作用失去互相平衡、使得微管蛋白開(kāi)始聚合與裝配配裝，促使癌細(xì)胞凋亡[8]。紫杉醇可以被認(rèn)為是繼環(huán)磷酰胺、阿霉素之后又一重要的抗癌藥物，在臨床應(yīng)用時(shí)，與其他抗癌藥物聯(lián)合用藥，治療效果可能進(jìn)一步提升。

4 紫杉醇的應(yīng)用及局限性

4.1 臨床應(yīng)用

紫杉醇對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都有效，主要用于卵巢癌、乳腺癌、小細(xì)胞型和非小細(xì)胞型肺癌、頭頸部腫瘤的治療，對(duì)食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌等也均有明顯成效。

1）紫杉醇治療卵巢癌：最早證明紫杉醇對(duì)卵巢癌有明顯作用的是Mcguire課題小組，孫燕等人在3～4周的時(shí)間，使用紫杉醇150～175 mg/m2為卵巢癌患者靜滴3～5 h，共15例卵巢癌病例，有效率為40%；Andreas采用每三周重復(fù)治療，共6周期，治療方法為：用紫杉醇聯(lián)合順帕治療，紫杉醇135 mg/m2順帕75 mg/m2，共治療卵巢癌44例，有效率為35.3%

2）紫杉醇對(duì)乳腺癌的療效：1991年首次報(bào)道紫杉醇對(duì)乳腺癌有較好的治療效果的是Homes。楊俊蘭用紫杉醇聯(lián)合阿霉素等治療常規(guī)化療失敗的乳腺癌病人，有效率為33.33%；孫燕等人每3～4周為一次，2～3周期為一療程，用紫杉醇150～175 mg/m2靜滴3H，治療晚期乳腺癌16例。

3）小細(xì)胞肺癌：在Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，紫杉醇對(duì)小細(xì)胞肺癌患者的有效率為35%～41%，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示小細(xì)胞肺癌的緩解率提高了10%。王方聚等人，用紫杉醇聯(lián)合卡帕治療36例未分化的小細(xì)胞肺癌，效果尚可。

4）膀胱癌：對(duì)54例進(jìn)行性膀胱癌患者進(jìn)行每3周為一個(gè)療程，其中第一天注射紫杉醇200 mg/m2，第1/8/15天注射吉西他濱1000 mg/m2的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示平均隨訪2年中30%患者活下，其中17%患者無(wú)病存活。

4.2 局限性

盡管紫杉醇在治療腫瘤方面有效，但隨之大量臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，它的毒性也被進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，紫杉醇的臨床副毒性主要為過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等。

過(guò)敏反應(yīng)：在1983～1988年的Ⅰ期臨床的實(shí)驗(yàn)中過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高，159例中會(huì)發(fā)生28例過(guò)敏反應(yīng)，12例為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，主要癥狀為皮膚發(fā)紅，呼吸困難，低血壓等。

骨髓抑制：其主要表現(xiàn)為劑量限制性毒性，具體出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少。當(dāng)我們使用順帕先于紫杉醇的時(shí)候，可能就會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制較為嚴(yán)重。白細(xì)胞降低的主要因素是劑量，防治中性粒細(xì)胞減少的有效方法是應(yīng)用集落刺激因子。

神經(jīng)毒性：外周神經(jīng)毒性是紫杉醇副毒性最常見(jiàn)的副作用之一，因此神經(jīng)毒性在臨床應(yīng)用中成為限制紫杉醇應(yīng)用的一個(gè)重要因素，神經(jīng)毒性的主要癥狀為周邊肢體的感覺(jué)麻木，同時(shí)還會(huì)感到局部溫度異常和針刺感覺(jué)等小神經(jīng)纖維的損傷癥狀。

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Paclitaxel is extracted from the purple shirt (taxuschinensis) out of a kind of special structure,the special anti-cancer mechanism of anti-cancer drugs,can also be obtained by synthesis.Taxol proves to be beneficial to breast cancer,ovarian cancer,lung cancer,ovarian cancer,esophageal cancer,such as dozens of cancer,so as to get the attention of the medical researchers from all over the world.The mechanism of action of taxolmaybe are microtubule depolymerization stability mechanism,immune regulation mechanism,induced apoptosis mechanism of tumor suppression.In this paper,the origin of paclitaxel,nature,extraction,synthesis,mechanism of action,clinical application and limitation were summarized.

Paclitaxel,Mechanism;Clinical,Tumors

R730.5

A

ISSN.2095-8242.2017.062.12275.02

吳玲麗