皇 榮， 范 磊

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院 血液科，南京 江蘇 210029)

·專題·

邊緣區(qū)淋巴瘤的診斷和治療進(jìn)展

皇 榮， 范 磊

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院 血液科，南京 江蘇 210029)

邊緣區(qū)淋巴瘤是一種起源于淋巴結(jié)邊緣區(qū)的惰性淋巴瘤，包括3種亞型:黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue， MALT)淋巴瘤、脾B細(xì)胞邊緣區(qū)( splenic marginal zone lymphoma， SMZL)淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma， NMZL)。雖然不同邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)免疫表型和遺傳特點(diǎn)方面有部分重疊，但臨床和腫瘤生物學(xué)各有特點(diǎn)，近年來隨著對(duì)MZL發(fā)病機(jī)制深入了解，臨床診斷和治療不斷進(jìn)展。本文主要從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、臨床特點(diǎn)、診斷和治療等方面介紹本病近年來的研究進(jìn)展。

淋巴瘤；淋巴結(jié)；治療；診斷

范磊，血液學(xué)博士，江蘇省人民醫(yī)院血液科副主任，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤分會(huì)青年委員會(huì)副主委，江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)青年委員會(huì)副主委，江蘇省首批衛(wèi)生拔尖人才，江蘇省“333工程”培養(yǎng)對(duì)象，江蘇省六大高峰人才?！栋籽　ち馨土觥泛汀吨袊鴮?shí)用內(nèi)科雜志》編委。2009-2010年于美國紐約Columbia & Cornell大學(xué)附屬NewYork-Presbyterian醫(yī)院從事博士后臨床基礎(chǔ)研究。研究方向?yàn)榱馨湍[瘤的分子靶向診斷和治療。

邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphomas， MZLs)是一組起源于淋巴結(jié)濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞的惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的8%～15%，亞洲國家發(fā)病率高于西方歐美國家。目前世界衛(wèi)生組織(WHO)將MZL分成3種亞型：黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤、脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(NMZL)。其中，MALT淋巴瘤又可以分為胃MALT和非胃MALT淋巴瘤。本文主要依據(jù)不同亞型MZL近年來診療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MALT淋巴瘤

MALT淋巴瘤占所有MZL的50%以上，是MZL發(fā)病率最高的亞型。MALT淋巴瘤病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，但回顧性研究提示可能與以下因素有關(guān)：①病原體感染：眼部MALT淋巴瘤與鸚鵡熱衣原體感染、胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(Hp)感染、肺部MALT淋巴瘤與無色桿菌感染有關(guān)等；②自身免疫性因素：甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤常合并橋本甲狀腺炎病史、腮腺M(fèi)ALT淋巴瘤合并干燥綜合征病史等；③炎癥慢性刺激：眼部、肺部和腸道等慢性炎癥刺激等；④其他原因?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)MALT淋巴瘤多發(fā)生在結(jié)外器官，以胃部MALT淋巴瘤最為常見，其他非胃MALT淋巴瘤好發(fā)部位依次為：腮腺、眼附器、皮膚、肺部和甲狀腺等[1]。

Moody等[2]研究提示慢性抗原刺激和特定基因突變?cè)贛ALT淋巴瘤發(fā)生中均發(fā)揮重要作用，但是其中任何單一因素都不足以導(dǎo)致疾病惡變的發(fā)生，MALT淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展很大程度上依賴于兩者之間的相互促進(jìn)作用。該研究回顧性檢測(cè)了179例不同部位MALT淋巴瘤患者的免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGHV)使用與17種基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)眼附屬器MALT淋巴瘤中IGHV4-34與TNFAIP3基因失活性突變(編碼NF-κB通路負(fù)調(diào)控因子)之間存在重要聯(lián)系；腮腺M(fèi)ALT淋巴瘤IGHV1-69使用明顯增多(54%)，但與所研究的17種基因突變均無相關(guān)性；MALT淋巴瘤缺乏其他以NF-κB 為中心的B細(xì)胞淋巴瘤的典型表型，例如CD79B， CARD11， MYD88， TNFRSF11A和TRAF3突變。由于突變或缺失導(dǎo)致的TNFAIP3失活在攜帶IGHV4-34使用[7/13(53.5%)]的MALT淋巴瘤患者尤其是眼附屬器MALT(OAML)淋巴瘤患者中發(fā)生率(70%)更高[2]，本研究一定程度揭示抗原刺激和基因突變?cè)贛ALT淋巴瘤疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，并且不同部位MALT淋巴瘤IGHV使用偏向不同提示可能與接受不同抗原刺激所致。

對(duì)于MALT淋巴瘤預(yù)后分層，由于疾病異質(zhì)性較大，以往多無統(tǒng)一危險(xiǎn)度積分系統(tǒng)，Thieblemont等[3]通過對(duì)IELSG-19臨床試驗(yàn)中401例不同部位MALT淋巴瘤患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)：晚期病變(Ⅲ～Ⅳ期)、高齡(>70歲)和乳酸脫氧酶(LDH)升高是MALT淋巴瘤預(yù)后獨(dú)立不良因素，據(jù)此3個(gè)參數(shù)將MALT淋巴瘤患者分為3個(gè)危險(xiǎn)度分層(MALT-IPI)：低危組0分、中危組1分和高危組≥2分，對(duì)應(yīng)的5年無事件生存(EFS)在3組間分別為70%， 56% 和29%，本研究進(jìn)一步在633例MALT淋巴瘤患者中進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)此模型的有效性。治療方面，由于MALT淋巴瘤發(fā)生于結(jié)外部位，疾病容易早期發(fā)現(xiàn)，臨床診斷時(shí)大多為早期局限性病變，因此臨床多采用以手術(shù)、放療為主的局部治療為主，只是對(duì)于少數(shù)晚期患者會(huì)采用系統(tǒng)性治療。

1.1胃MALT淋巴瘤 目前已有多項(xiàng)研究表明胃部MALT淋巴瘤和Hp感染密切相關(guān)，利用不同的檢測(cè)方法大部分胃MALT淋巴瘤患者可以檢測(cè)出Hp。目前臨床檢測(cè)Hp感染的方法有局部組織培養(yǎng)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、血清學(xué)檢測(cè)、糞便抗原檢測(cè)、C13呼氣法，快速尿素酶檢測(cè)法等，其中局部組織培養(yǎng)和C13呼氣法是較為常用的方法。由于胃部MALT淋巴瘤較高的Hp感染率，因此目前使用積極的多藥聯(lián)合清除Hp感染是早期胃MALT患者主要的治療方法[4]。一般而言，對(duì)于初診胃MALT淋巴瘤患者經(jīng)過全面評(píng)估確診為早期病變(IE或IIE)并且Hp感染陽性患者，大多建議使用四藥聯(lián)合(質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林、克林霉素和膠體果膠鉍)的方案兩周清除Hp感染，其后每3個(gè)月復(fù)查胃鏡和Hp感染，如果Hp感染仍然為陽性可以考慮二線抗Hp治療，而對(duì)于胃局部MALT淋巴瘤，如果疾病好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定都可以繼續(xù)隨訪，通過單純抗Hp治療，超過80%患者可以持續(xù)緩解甚至疾病治愈，但是對(duì)于隨訪超過1年仍然有腫瘤組織殘留的患者，可以考慮采用二線治療清除殘留腫瘤組織，目前認(rèn)為針對(duì)胃部的局部放療或者采用利妥昔單抗單藥治療是較為有效的方法，對(duì)于抗Hp無效或者Hp感染陰性患者完全緩解率可以達(dá)到46%～80%，5年疾病特異性生存達(dá)到93%，并且治療相關(guān)不良反應(yīng)較小[5]。雖然大部分早期Hp感染陽性的胃MALT淋巴瘤患者對(duì)于抗Hp治療反應(yīng)較好，但是仍然有10%～20%的患者會(huì)出現(xiàn)抗Hp治療耐藥，目前認(rèn)為晚期病變、組織學(xué)存在大細(xì)胞轉(zhuǎn)化成分、近端胃位置、胃鏡下非淺表和深層浸潤以及存在t(11; 18)/API2-MALT1易位的患者可能出現(xiàn)對(duì)于抗Hp治療反應(yīng)不佳，此類患者需要密切觀察和隨訪病情，必要時(shí)及時(shí)更換治療方案[6]。

對(duì)于初診時(shí)Hp感染陰性的早期胃MALT淋巴瘤患者建議直接采用局部放療，如果不適合采用放療的患者可以考慮利妥昔單抗單藥治療也可以獲得不錯(cuò)的療效。對(duì)于晚期的胃部MALT淋巴瘤患者，由于伴有身體其他部位的累及，因此多建議采用利妥昔單抗聯(lián)合化療的全身系統(tǒng)性治療。

1.2眼附屬器MALT淋巴瘤(OAML) 原發(fā)眼部淋巴瘤是一種罕見的淋巴瘤亞型，病理類型多樣，其中MALT淋巴瘤大約占所有眼部淋巴瘤的54%，女性發(fā)病率高于男性，OAML一般病灶僅局限于眼附屬器官(眼瞼、結(jié)膜、淚器、眼外肌和眼眶等)，大多數(shù)OAML起病時(shí)為單側(cè)眼附器發(fā)病，但仍有38%患者診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶。該病發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與長(zhǎng)期暴露于特定病原體(鸚鵡熱衣原體)、藥物、慢性抗原刺激及免疫失調(diào)有關(guān)，局部淋巴組織從反應(yīng)性淋巴樣增生逐步發(fā)展為克隆性淋巴系統(tǒng)腫瘤。OAML臨床特征性表現(xiàn)為淚腺、眼眶、結(jié)膜腫塊或明顯的眼瞼腫塊、眼球突出、疼痛或復(fù)視，或無癥狀。典型的結(jié)膜病損表現(xiàn)為鮭魚肉樣或粉紅肉樣外觀，也可出現(xiàn)鼻淚管引流系統(tǒng)的累及。預(yù)后因素方面年齡大于65歲、非I期病變、LDH升高和骨髓活檢陽性認(rèn)為是OAML的預(yù)后不良因素。

治療方面，由于OAML發(fā)病率低，因此國際和國內(nèi)尚無標(biāo)準(zhǔn)一線推薦方法。由于部分OAML患者伴有鸚鵡熱衣原體感染，因此對(duì)于病原體檢測(cè)陽性患者可以考慮使用抗鸚鵡熱衣原體治療，常用的抗生素包括多西環(huán)素和其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物，完全緩解(CR)率約20%，部分緩解(PR)率約為55%；鸚鵡熱衣原體感染陰性的OAML患者疾病發(fā)病位置特殊，大多數(shù)為早期病變，因此可以采用包括手術(shù)、放療為主的局部治療方法。采用局部放療±手術(shù)的治療方式，95.9%的OAML患者可以得到較好的局部疾病控制，5年的無疾病生存達(dá)到86.4%，總生存可以達(dá)到93.8%，放療劑量多控制在30 Gy以內(nèi)，有報(bào)道提示劑量超過30 Gy可以降低疾病復(fù)發(fā)，但是治療相關(guān)不良反應(yīng)隨之增加，局部放療主要的不良反應(yīng)為白內(nèi)障、干眼、結(jié)膜炎、角膜炎，令人擔(dān)心的眼部失明則很少發(fā)生。如果是雙側(cè)發(fā)病或者累及視神經(jīng)等深部組織是疾病復(fù)發(fā)的高危因素。

1.3其余部位MALT淋巴瘤 MALT淋巴瘤其他多發(fā)的部位還包括皮膚、腮腺、甲狀腺、肺部和乳腺等，如果是局部病變多采用手術(shù)、放療等局部治療方法，如果是晚期病變則建議聯(lián)合全身系統(tǒng)性治療控制疾病。

2 SMZL

SMZL起源于次級(jí)淋巴濾泡邊緣區(qū)的記憶B淋巴細(xì)胞，是一種少見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占淋系腫瘤2%。大約20%SMZL患者伴發(fā)自身免疫性疾病[自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、自身免疫性血小板減少性紫瘢(ITP)等]。本病臨床表現(xiàn)和預(yù)后存在異質(zhì)性，大多數(shù)患者中位生存時(shí)間8～10年不等， 但10%～20%患者會(huì)出現(xiàn)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，預(yù)后較差。由于形態(tài)學(xué)的相似性，以往部分SMZL被誤診為CD5-的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。本病中位發(fā)病年齡68歲，無性別差異。多累及脾臟(白髓)和脾門淋巴結(jié)(其他部位淋巴結(jié)受累較少)，大多數(shù)SMZL在確診時(shí)已侵犯骨髓，約有1/3肝臟受到累及，外周淋巴結(jié)極少受累及(17%)。因?yàn)楣撬韬透闻K的高累及率，許多患者診斷時(shí)即為Ⅳ期[7]。本病25%患者初診時(shí)沒有臨床癥狀， 很少伴有B癥狀及LDH升高。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，外周血涂片可見絨毛狀淋巴細(xì)胞，25%患者存在血細(xì)胞減少，1/3患者伴有單克隆球蛋白(M蛋白，常為IgM)[8]。本病免疫表型沒有特征性，常表達(dá)CD19、 CD20、CD22、CD79a、CD79b、FMC7及IgM；而CD5、CD10、CD43、BCL6、cyclin D1以及CD103多為陰性；CD23、IgD及cIg等免疫表型沒有特異性。CLL的Matutes積分多≤2分； CD5dim達(dá)10%～25%，可共表達(dá)CD23或CD43，需與CLL鑒別；CD11c和CD25有時(shí)陽性，CD103和CD123幾乎均陰性。染色體核型分析顯示80%病例為復(fù)雜核型，7q-最為常見，約占30%，Del(17p)的發(fā)生率在3%～17%。分子生物學(xué)方面SMZL存在IGHV1-2使用偏向，NOTCH2和KLF2突變?cè)谝呻y疾病鑒別診斷中具有一定價(jià)值，但可見于其他惰性B淋巴瘤，臨床提示預(yù)后差。

SMZL臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，這與患者的腫瘤負(fù)荷、體能狀態(tài)有關(guān)[7]。脾臟病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于缺乏其他特異性的診斷指標(biāo)，加之部分患者不能接受脾臟手術(shù)，因此以往SMZL診斷方面較為困難。2008年Matutes等[9]提出了SMZL最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體為：符合以下1項(xiàng)即可診斷SMZL：①脾臟組織活檢+CLL免疫表型積分≤2分；②典型細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)+CLL免疫表型積分≤2分+CD20陽性細(xì)胞竇內(nèi)浸潤(如脾組織無法獲得)。因此，目前臨床懷疑SMZL的患者，在缺乏脾臟病理的情況下，依據(jù)血液和骨髓的詳細(xì)檢查也可以確立SMZL的診斷。

在治療方面，意大利團(tuán)隊(duì)報(bào)道大約32%的SMZL患者伴發(fā)丙型肝炎病毒(HCV)感染，并使用干擾素聯(lián)合利巴韋林方案可以使得此類患者淋巴瘤可得到控制，總緩解(ORR)率和CR率分別為77%和47%，78%的患者持續(xù)病毒學(xué)緩解；中位隨訪時(shí)間為3.3年，中位緩解持續(xù)時(shí)間為23個(gè)月；5年無進(jìn)展生存率(PFS)和總體生存率(OS)分別為78%和94%，近期另一項(xiàng)不含干擾素的抗HCV治療也提示對(duì)于伴發(fā)HCV感染的SMZL患者，單純抗HCV治療可以使得淋巴瘤相關(guān)治療反應(yīng)率為73%，兩項(xiàng)研究證實(shí)HCV感染與SMZL密切相關(guān)[10]。但是，本中心的回顧性研究表明中國SMZL人群HCV發(fā)生率顯著低于歐洲國家(大約3%)，因此提示東西方SMZL患者在發(fā)病病因上存在差異。對(duì)于HCV感染陰性的SMZL患者，在開始治療前需要評(píng)估治療指征，如果不存在治療指征可以暫時(shí)觀察和隨訪，但是如果存在血細(xì)胞減少、脾臟梗死或者脾臟腫大所致的壓迫癥狀等就需要開始治療。目前對(duì)于有癥狀的SMZL患者推薦的一線治療方案是單藥利妥昔單抗或者脾臟切除術(shù)，兩者都有較好的近期疾病控制率，但是回顧性資料顯示單藥利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)率低于脾臟切除，并且有資料顯示，在誘導(dǎo)治療后繼續(xù)使用利妥昔單抗進(jìn)行維持治療將進(jìn)一步降低疾病的復(fù)發(fā)[11-12]。同時(shí)分析發(fā)現(xiàn)在單藥利妥昔單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療并不能進(jìn)一步增加療效，相反治療相關(guān)不良反應(yīng)增加。

3 NMZL

NMZL是成熟B細(xì)胞來源的邊緣區(qū)淋巴瘤，臨床大多侵犯淋巴結(jié)而結(jié)外器官累及極少，NMZL在所有MZL中發(fā)病率最低，大約只占10%，中位診斷年齡59歲，男女比例相當(dāng)。患者診斷時(shí)多為晚期病變，全身廣泛淺表、胸腹部淋巴結(jié)腫大，但多為非巨塊型。1/3NMZL患者骨髓受累，10%患者單克隆IgM增高，大約15%NMZL患者會(huì)出現(xiàn)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化(中位時(shí)間為4.5年)，預(yù)后較差。常見染色體異常包括+3、+18、+7、+12、6q-、IGHV4-34 gene (30%)[13]，近年來高通量測(cè)序提示NMZL和SMZL中存在KLF2、PTPRD 和TNFAIP3等新型分子突變，提示NK-κb、STAT3等信號(hào)通路存在異常，可能和疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

治療方面由于針對(duì)NMZL設(shè)計(jì)的前瞻性臨床試驗(yàn)較少，因此沒有推薦方案，臨床對(duì)于NMZL的治療基本參照其他惰性淋巴瘤。具體而言，臨床治療基本參照濾泡淋巴瘤治療原則：首先排除少數(shù)HBV、HCV等病毒感染相關(guān)NMZL外，對(duì)于早期局限性病灶推薦采用局部放療或單藥利妥昔單抗治療；對(duì)于晚期病變患者，如果沒有治療指征可采取觀望等待的策略，反之有治療指征的NMZL患者可以采取系統(tǒng)性治療，包括聯(lián)合免疫化療等[14-15]。

總體而言，MZL無論在腫瘤生物學(xué)，還是在臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面都具有較高的異質(zhì)性，不同亞型的患者采取不同的診療策略。由于MZL屬于惰性淋巴瘤，大多數(shù)患者對(duì)于一線治療療效較好，預(yù)后佳，生存期較長(zhǎng)。對(duì)于復(fù)發(fā)難治MZL患者可以考慮惰性淋巴瘤的二線治療方案，近年來包括伊布替尼、來那度胺等新型藥物也顯現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效，進(jìn)一步提高M(jìn)ZL患者的臨床預(yù)后。

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Diagnosisandtreatmentadvanceinmarginalzonelymphoma

Huang Rong， Fan Lei

DepartmentofHematology，JiangsuProvincialPeople'sHospital，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China

Indolent B-cell lymphomas deriving from marginal zone in lymph node include three specific entities: mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma， splenic marginal zone lymphoma (SMZL)， and nodal marginal zone lymphoma (NMZL). The clinical and molecular characteristics are distinctive for each of these entities， although some phenotypic and genetic features are overlapping. With further understanding of mechanisms of MZL， clinical diagnosis and treatment progress rapidly. This review mainly focuses on the research progresses of translational field， clinical characteristics， diagnosis and treatment in recent years.

lymphoma; lymph nodes; treatment; diagnosis

范磊， Email: Fanlei3014@126.com

R733.4

A

1004-583X(2017)12-1013-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.001

Corrspondingauthor:FanLei，Email:Fanlei3014@126.com

2017-12-08 編輯:武峪峰