張 璐，徐 婷，謝 雯，張佩蓉，吳 敏

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，江蘇 常州 213000)

·論著·

外周血中性粒細胞/淋巴細胞比率、血小板/淋巴細胞比率與干燥綜合征疾病活動的相關(guān)性分析

張 璐，徐 婷，謝 雯，張佩蓉，吳 敏

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，江蘇 常州 213000)

目的探討外周血中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)、血小板/淋巴細胞比率(PLR)在干燥綜合征(SS)患者病情評估中的價值。方法收集就診于我院的62例干燥綜合征患者及51例健康體檢者臨床資料，計算其NLR、PLR數(shù)值，比較兩組NLR、PLR差異。分析SS患者NLR、PLR與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性。以ESSDAI評分>4分為活動，繪制ROC曲線評價NLR、PLR對疾病活動的判斷作用。結(jié)果SS患者NLR、PLR水平高于健康對照者。兩者均與球蛋白、IgG、IgA、RF正相關(guān)，與總膽固醇(TC) 、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)負相關(guān)，且兩者間亦呈正相關(guān)。多元線性回歸分析顯示NLR與PLR、TC、LDL-C相關(guān)，而PLR則與NLR、球蛋白、IgG、TC相關(guān)。ROC曲線分析顯示PLR對評估SS病情活動性的特異度較高。結(jié)論NLR、PLR與SS病情相關(guān)，對于SS疾病活動評估有一定價值。

干燥綜合征；粒細胞；淋巴細胞；血小板

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome， SS)是一種以外分泌腺受累為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，口眼干、齲齒、反復(fù)腮腺腫大為其常見臨床表現(xiàn)[1]。此外，SS患者亦可出現(xiàn)肺間質(zhì)病變、血細胞減少、關(guān)節(jié)痛、肝功能異常等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)[2]。作為一種全身性疾病，SS病情評估復(fù)雜，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及多項實驗室指標(biāo)綜合判斷，常用實驗室指標(biāo)包括血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白等。有研究表明，外周血中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR)、血小板/淋巴細胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio， PLR)不僅可以輔助感染性疾病的診斷[3]、評價腫瘤患者預(yù)后[4]，亦可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病活動度的評價指標(biāo)[5-6]。本研究探究NLR、PLR與臨床各項指標(biāo)的相關(guān)性，旨在明確NLR、PLR這兩項指標(biāo)能否為SS病情評估提供幫助。

1 資料與方法

1.1研究對象 2013年1月至2017年1月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診的女性SS患者62例，均符合2002年SS國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)。排除感染、腫瘤、腎功能衰竭及其他自身免疫病。平均年齡(53.98±11.07)歲。健康對照組選自同期蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院體檢中心的健康女性51例，平均年齡(50.24±10.46)歲，無風(fēng)濕病史和風(fēng)濕病家族史。兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2一般資料及臨床表現(xiàn) 記錄患者有無口眼干、腮腺腫大、血細胞減少、關(guān)節(jié)腫痛、肝功能異常、肺間質(zhì)病變等。

1.3實驗室檢查 檢測血細胞計數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白、白蛋白、球蛋白、血脂、免疫球蛋白、自身抗體、類風(fēng)濕因子等指標(biāo)。檢測兩組白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及血小板計數(shù)，計算NLR和PLR。

1.4疾病活動度評分 以歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SS疾病活動性指數(shù)(EULAR SS disease activity index， ESSDAI)對SS患者疾病活動度進行評分，以4分為界，>4分為活動、≤4分為非活動組。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以中位數(shù)四分位數(shù)間距[M(IQ)]表示，兩組比較采用秩合檢驗，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)，進行多元線性回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組NLR、PLR比較 SS組NLR、PLR均高于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NLR、PLR比較[M(IQ)]

2.2SS患者NLR、PLR與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 SS患者NLR、PLR均與球蛋白、IgG、IgA、RF呈正相關(guān)，與TC、LDL-C呈負相關(guān)，而與其余各指標(biāo)無相關(guān)性， NLR與PLR之間呈正相關(guān)(r=0.591，P<0.01)。見表2。

表2 SS患者NLR、PLR與各臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3SS患者NLR與相關(guān)指標(biāo)的多元線性回歸分析 以NLR為因變量，PLR、球蛋白、IgG、IgA、RF、TC、LDL-C為自變量進行多元線性回歸分析顯示， PLR、TC、LDL-C為SS患者NLR的影響因素，見表3。

表3 SS患者NLR的多元線性回歸分析

2.4SS患者PLR與相關(guān)指標(biāo)的多元線性回歸分析 以PLR為因變量，NLR、球蛋白、IgG、IgA、RF、TC、LDL-C為自變量進行多元線性回歸分析顯示， NLR、球蛋白、TC和IgG為SS患者PLR的影響因素，見表4。

表4 SS患者PLR的多元線性回歸分析

2.5SS患者NLR、PLR評估病情活動的ROC曲線分析 結(jié)合SS患者的臨床表現(xiàn)及實驗室數(shù)據(jù)，采用ESSDAI對患者進行疾病活動度評分，以4分為界，分別用NLR、PLR繪制ROC曲線，判斷其能否成為評估SS活動的有效指標(biāo)。NLR的曲線下面積為0.519，而PLR的曲線下面積為0.676，當(dāng)其截斷值為164.595時，診斷SS活動的敏感度及特異度分別為52.0%、83.8%，見圖1。

圖1 NLR、PLR對SS患者病情活動評估的ROC曲線

3 討 論

SS作為一種自身免疫性疾病，多系統(tǒng)受累為其臨床特點，其病情評估手段多樣、復(fù)雜。常用于評估病情的實驗室指標(biāo)有血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白等。有研究表明，NLR、PLR在多種免疫相關(guān)性疾病如感染、腫瘤及自身免疫性疾病中，對于評估疾病病情均有一定的價值。其中，有關(guān)腫瘤[7]的研究最為多樣。這些研究證實NLR、PLR在食管鱗狀上皮癌[8]、肝細胞癌[9]、骨肉瘤[10]等多種惡性腫瘤中，均能夠有效地評價預(yù)后，NLR、PLR越高者預(yù)后越差，從而提示其在腫瘤性疾病中可作為有效的病情評估手段。在感染性疾病如乙型肝炎中，NLR、PLR不僅能夠反映血清中乙型肝炎病毒DNA及核心抗原含量，NLR甚至可作為判斷患者有無發(fā)生肝硬化失代償?shù)念A(yù)測指標(biāo)之一[11]。有關(guān)自身免疫性疾病的研究表明，NLR、PLR在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中，可作為評價疾病活動度的有效指標(biāo)。在銀屑病患者中，NLR、PLR甚至可預(yù)測其發(fā)生銀屑病關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險[12]。Peng等[13]則證實NLR、PLR在多發(fā)性肌炎患者中顯著增高，且與血沉、血小板計數(shù)等指標(biāo)正相關(guān)，不僅如此，PLR與多發(fā)性肌炎患者肌力負相關(guān)，提示PLR可能作為輔助判斷疾病活動的有效指標(biāo)。Alan 等[14]的研究納入了254例白塞病患者與173例健康對照者，比較發(fā)現(xiàn)，白塞病患者NLR、PLR均高于健康對照者，卻與關(guān)節(jié)、眼、神經(jīng)、消化道等系統(tǒng)受累癥狀無相關(guān)性。但多因素分析證實，NLR可作為獨立相關(guān)因素，提示NLR可能輔助白塞病診斷。而目前尚無研究探索NLR、PLR在SS疾病中的意義。故本研究以NLR、PLR為研究對象，探討其在SS疾病評估中的價值。此外，由于白細胞、血小板等血細胞減少在SS患者中發(fā)生率較高，中性粒細胞、淋巴細胞及血小板中任何一項指標(biāo)均不適宜作為衡量SS病情的有效指標(biāo)。本研究中，SS患者外周血中性粒細胞、淋巴細胞、血小板均低于健康對照者，而三者之間的比值NLR、PLR卻高于健康對照者，提示我們血細胞減少對于NLR、PLR影響較小，兩者仍可能成為新的病情評價指標(biāo)。

本研究對SS患者NLR、PLR與多項實驗室指標(biāo)進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者均與球蛋白、IgG、IgA、RF正相關(guān)，多元線性回歸分析證實PLR與球蛋白、IgG密切相關(guān)。SS患者體內(nèi)免疫紊亂，外周血漿細胞明顯增多[15]，分泌大量自身抗體，參與疾病的發(fā)生發(fā)展，故SS患者中高球蛋白血癥常見，外周血中檢測到免疫球蛋白增高，以IgG為著。 本研究中，球蛋白、IgG、IgA、RF等多項體液免疫相關(guān)指標(biāo)與ESSDAI評分呈正相關(guān)，證實了體液免疫的過度活化與SS患者病情密切相關(guān)。而NLR、PLR與這些指標(biāo)的正相關(guān)關(guān)系，有效地反映了SS患者體內(nèi)體液免疫活化狀態(tài)。SS患者體液免疫活化過程中產(chǎn)生了大量自身抗體，其中較為特異的抗體有抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗α胞襯蛋白抗體及抗M3抗體等。因自身抗體檢測受限，本研究所納入病例中，其抗α胞襯蛋白抗體[16]及抗M3抗體表達情況尚未可知，故未根據(jù)這些特異性抗體表達情況進行分組，比較NLR、PLR水平差異。相關(guān)研究有待進一步完善。此外，SS患者中存在高球蛋白血癥時發(fā)生淋巴瘤風(fēng)險增加[17]，由于本研究收集例數(shù)有限，且無長期隨訪數(shù)據(jù)，暫無發(fā)生淋巴瘤相關(guān)數(shù)據(jù)，故NLR、PLR是否能成為評估淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險及疾病預(yù)后的有效指標(biāo)，尚待進一步隨訪研究。

NLR、PLR除了與體液免疫有關(guān)指標(biāo)正相關(guān)，亦與TC、LDL-C負相關(guān)，提示NLR、PLR可能反映機體血脂代謝情況，而血脂代謝異常與心血管疾病關(guān)聯(lián)緊密。研究證實，ST段抬高型心肌梗死患者NLR與TIMI風(fēng)險評分正相關(guān)，可作為評估心肌梗死預(yù)后的有效指標(biāo)[18]。自身免疫病患者心血管風(fēng)險較正常人增加，其血脂代謝可能存在異常。部分研究認為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[19]等疾病患者血清HDL水平減低是其心血管風(fēng)險增加的原因，而另一些研究則表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病患者體內(nèi)膽固醇流動水平異常是其發(fā)生心血管事件的可能性因素[20]。既往研究表明，SS患者血脂代謝異常，外分泌腺局部有脂質(zhì)浸潤[21]，而外周血中TC、HDL-C水平低于健康人[22]。與之相似，本研究中SS患者外周血TC、HDL-C、LDL-C均低于健康對照者(P均<0.05)，且TC、HDL-C與ESSDAI評分負相關(guān)，提示血脂代謝異常能夠反映SS患者疾病活動情況，亦可能提示其心血管風(fēng)險增加。但本研究尚未進行長期隨訪，暫無患者心血管事件發(fā)生的相關(guān)數(shù)據(jù)，其心血管風(fēng)險增加的假設(shè)尚需時間進一步論證。

基于以上研究數(shù)據(jù)，盡管NLR、PLR與血沉、C反應(yīng)蛋白等常用炎癥指標(biāo)無相關(guān)性，我們?nèi)酝茰yNLR、PLR可成為評估SS病情的有效指標(biāo)。根據(jù)ESSDAI評分是否>4分，我們將SS患者分為活動與非活動組。對活動患者繪制ROC曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLR能夠有效判斷SS患者活動與否，且特異性強，提示其用于判斷疾病活動準(zhǔn)確性高。由于NLR、PLR在臨床工作中簡單易得，它們有望成為評估SS病情的有效指標(biāo)，其中PLR作為評估指標(biāo)意義可能更大。

綜上所述，本研究分析了SS患者NLR、PLR與各項實驗室指標(biāo)及ESSDAI評分間的關(guān)系，證明了NLR、PLR與體液免疫及血脂代謝存在一定關(guān)系，并能夠幫助我們有效判定疾病是否活動。但本研究為回顧性研究，存在一定局限性。關(guān)于NLR、PLR與疾病活動之間的關(guān)系，尚待更進一步的臨床研究。

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Neutrophil-to-lymphocyteratioandplatelet-to-lymphocyteratioasmarkersinassessingdiseaseactivityinSjogren'ssyndrome

Zhang Lu， Xu Ting， Xie Wen， Zhang Peirong， Wu Min

DepartmentofRheumatologyandImmunology，theThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity，Changzhou213000，China

WuMin，Email:Wuumin@163.com

ObjectiveTo explore the relationships between neutropil-to-lymphocyte ratio (NLR)， platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and disease activity in Sjogren's syndrome (SS).MethodsClinical data of sixty-two patients with SS and fifty-one healthy controls were collected. NLR and PLR were calculated and compared between two groups through non-parametric test. Correlation among NLR， PLR and other data in SS patients were analyzed by pearson correlation and multiple linear regression. EULAR SS disease activity index (ESSDAI) was used to assess disease activity. The ROC curve was drawn to evaluate whether NLR or PLR could reflect disease activity in SS.ResultsIn SS patients， NLR and PLR levels were higher than those of healthy controls. Both NLR and PLR were positively correlated with globulin， IgG， IgA， RF and negatively correlated with total cholesterol (TC) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). NLR was positively correlated with PLR as well. Multiple linear regression analysis showed NLR was correlated with PLR， TC and LDL-C， while PLR was correlated with NLR， globulin， IgG and TC. The ROC curve showed PLR could reflect disease activity with higher specificity.ConclusionNLR and PLR were correlated with SS severity and may be helpful in assessing the disease activity.

Sjogren’s syndrome; granulocytes; lymphocytes; blood platelets

吳敏，Email:wuumin@163.com

R593.22

A

1004-583X(2017)12-1057-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.010

2017-08-15 編輯:王秋紅