崔向麗，萬子睿，侯珂露，王子惠，馬 卓，鄺土光，李積鳳，龔娟妮，劉麗宏，楊媛華

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 a.藥事部；b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、北京呼吸疾病研究所，北京 100020)

·論著·

95例腫瘤合并肺栓塞患者臨床特點(diǎn)分析

崔向麗a，萬子睿a，侯珂露a，王子惠a，馬 卓a，鄺土光b，李積鳳b，龔娟妮b，劉麗宏a，楊媛華b

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 a.藥事部；b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、北京呼吸疾病研究所，北京 100020)

目的探討腫瘤合并肺栓塞患者的臨床特點(diǎn)，為臨床腫瘤合并肺栓塞早期預(yù)防和診治提供依據(jù)。方法對我院2014年1月至2016年12月收治的腫瘤合并肺栓塞的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果惡性腫瘤合并肺栓塞患者95例，平均年齡(62.7±11.8)歲，≥60歲56例，占58.9%，其中腺癌56例，合并下肢單純深靜脈血栓(DVT) 49例，合并高血壓48例，合并糖尿病有18例，合并高膽固醇血癥14例，合并高尿酸血癥12例。肺栓塞診斷在腫瘤診斷之前有18例，肺栓塞與腫瘤同時診斷30例，肺栓塞診斷在腫瘤診斷之后47例。30例接受化療或靶向藥物治療間期發(fā)生肺栓塞，16例化療方案含鉑類藥物。2例接受溶栓聯(lián)合低分子肝素抗凝治療，67例單獨(dú)接受低分子肝素抗凝治療，22例接受低分子肝素橋接華法林抗凝治療，3例接受利伐沙班抗凝治療。92例抗凝治療后癥狀緩解，有效率96.8%。結(jié)論年齡≥60歲，病理類型為腺癌、合并DVT、惡性腫瘤診斷3個月內(nèi)患者高發(fā)肺栓塞，惡性腫瘤合并肺栓塞患者的早期診斷、預(yù)防與治療是降低病死率及改善預(yù)后的關(guān)鍵因素。

肺栓塞；腫瘤；肝素

靜脈血栓栓塞(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞，在腫瘤患者比較常見，也是腫瘤患者第二大死亡原因。12%左右的腫瘤患者會發(fā)生VTE，盡管可以抗凝治療，腫瘤相關(guān)的栓塞較非腫瘤患者的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險及出血風(fēng)險都增高，僅有12%腫瘤并發(fā)VTE患者生存期超過1年[1-2]。尸檢結(jié)果顯示50%腫瘤患者合并DVT，30%～50%腫瘤患者發(fā)生肺栓塞[3-5]。腫瘤患者發(fā)生VTE后嚴(yán)重影響生存質(zhì)量， 延誤了抗腫瘤治療的時機(jī)，而導(dǎo)致生存期縮短。肺栓塞臨床癥狀缺乏特異性， 容易誤診、漏診[6]。本研究回顧性分析2014年1月至2016年12月北京朝陽醫(yī)院呼吸科收治的95例惡性腫瘤合并肺栓塞患者的臨床特點(diǎn)和治療情況，旨在為腫瘤合并肺栓塞的早期診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2014年1月至2016年12月我院收治合并肺栓塞的腫瘤患者95例，其中男40例，女55例，年齡33～93歲，平均(62.7±11.8)歲，其中≥60歲56例(58.9%)，<60歲39例(41.1%)，60～70歲33例(34.7%)。血型分布O型血38例，占比最大(38.4%)。A型血19例，B型血26例，AB型12例。

1.2研究項(xiàng)目 包括患者臨床特征、發(fā)病部位、腫瘤病理類型，肺栓塞的發(fā)生時間、危險因素及治療轉(zhuǎn)歸情況。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：呼吸困難、胸痛等癥狀明顯減輕或消失，動脈氧分壓上升>75%，CT或核素CT掃描(ECT)顯示：肺動脈段血栓或缺損肺段減少>75%；②有效：呼吸困難、胸痛等癥狀較前減輕或消失，動脈氧分壓上升50%～75%，CT或ECT顯示:肺動脈段血栓或缺損肺段減少50%～75%；③無效：呼吸困難、胸痛等癥狀無明顯減輕，動脈氧分壓無明顯上升，CT或ECT顯示：肺動脈段血栓或缺損肺段無明顯變化；④惡化(死亡):呼吸困難、胸痛等癥狀進(jìn)行性加重，動脈氧分壓進(jìn)行性下降，CT或ECT顯示:肺動脈段血栓或缺損肺段較前增加[3]。

1.4肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn) 按2015年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《急性肺栓塞診斷和治療中國專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在VTE發(fā)生危險因素; ②有呼吸困難、呼吸加速、胸痛或暈厥等臨床表現(xiàn)；③螺旋CT肺動脈造影(CTPA)、核素肺V/Q 顯像、磁共振肺動脈造影(MRPA)或肺動脈造影(PAA)等任何一項(xiàng)檢查陽性即可確診。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn)及合并癥 95例患者胸悶、喘憋、氣短70例、呼吸困難5例、有胸痛26例， 胸悶伴心悸2例、咳嗽5例、胸悶伴頭暈4例，無明顯癥狀10例。合并下肢DVT 49例，合并高血壓48例，合并糖尿病18例，合并高膽固醇血癥14例，合并高尿酸血癥12例。

2.2肺栓塞部位 通過CTPA確診肺栓塞91例，通過核素肺V/Q 顯像確診肺栓塞4例。其中雙肺動脈動脈主干及分支多發(fā)肺栓塞23例，右肺動脈主干及分支、葉段、基底段肺栓塞37例，左肺動脈及分支肺栓塞16例，左肺或右肺動脈基底段9例，外院CTPA診斷肺栓塞8例，具體部位不詳。

2.3病理類型 95例患者中手術(shù)57例，化療28例。通過手術(shù)或活檢病理確診惡性腫瘤，其中腺癌56例(58.9%)。肺惡性腫瘤36例(36.4%)，其中肺腺癌25 例，肺鱗癌3例，肺動脈肉瘤4例，不詳5例；肝癌5例，乳腺癌8例，子宮內(nèi)膜癌6例，結(jié)直腸癌4例，卵巢癌3例，前列腺癌3例，食管癌3例，胃癌2例， 胰腺癌2例，腎癌2例，膀胱癌2例，腦腫瘤2例。其他包括下頜腫瘤、甲狀腺癌、白血病、膽管癌、多發(fā)性骨髓瘤、腹腔腫瘤、輸尿管癌等各1例。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移23例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移3 例，多發(fā)轉(zhuǎn)移5例。

2.4肺栓塞發(fā)生時間 30例患者在確診肺栓塞住院期間檢查同時發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，47例在惡性腫瘤確診后診斷肺栓塞，18例腫瘤確診前發(fā)生肺栓塞， 61例接受手術(shù)治療，見圖1。術(shù)后1周內(nèi)發(fā)生肺栓塞4例。

圖1 肺栓塞與腫瘤發(fā)生時間的關(guān)聯(lián)性

2.5腫瘤化療和靶向治療方案 95例患者中有30例接受化療或靶向治療間期發(fā)生肺栓塞，其中13例肺腺癌接受化療，其他16例包括小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺動脈肉瘤?；煼桨钢泻K類藥物方案16例(53.3%)，其中含奈達(dá)鉑方案9例，含卡鉑方案2例，含順鉑方案4例，含奧沙利鉑方案1例。靶向治療包括?？颂婺帷⒓翘婺?、索拉非尼。見表1。

2.6肺栓塞治療 2例高危肺栓塞患者合并低血壓休克，接受了阿替普酶溶栓治療，92例初始選用低分子肝素抗凝治療0.01 ml/kg，1次/12 h。1例接受了磺達(dá)肝癸鈉治療，低分子肝素維持治療67例，低分子肝素初始治療后接受了華法林維持抗凝治療22例，初始劑量3～5 mg，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)到2～3后停用低分子肝素，單用華法林抗凝。5例患者接受了利伐沙班維持抗凝治療，初始劑量15 mg，2次/d，3周后20 mg，1次/d繼續(xù)抗凝治療。92例抗凝治療后癥狀緩解，有效率96.8%，3例患者由于腫瘤轉(zhuǎn)移、放射性肺炎死亡。

表1 腫瘤肺栓塞患者接受化療及靶向治療方案

3 討 論

腫瘤患者因年齡大、衰竭、手術(shù)、中心靜脈置管、心功能不全、淋巴結(jié)腫大壓迫引起局部血流障礙等原因可造成血的淤滯，使激活的凝血因子不能被正常的血流稀釋和清除。而且，血流淤滯將導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧損害，內(nèi)皮抗凝功能的異常， 也可造成血栓前狀態(tài)。VTE是惡性腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量及生存預(yù)后[7]。本研究中入組95例合并肺栓塞的惡性腫瘤患者。臨床特征如肺癌、O型血、≥60歲的肺栓塞患者占比高。病理類型腺癌58.9%(56/95)，其中肺腺癌27.4%(26/95)。胰腺癌等腺癌中的觀察發(fā)現(xiàn)栓塞占比明顯高于其他病理類型腫瘤，而本研究也發(fā)現(xiàn)肺腺癌增加肺栓塞發(fā)生風(fēng)險。 Geerts等[8]認(rèn)為是腺癌分泌黏蛋白成分激活促凝因子導(dǎo)致血栓形成。晚期腫瘤發(fā)生栓塞所占比例高，預(yù)后差。本研究中有23例患者腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，包括肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)及多處轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移加重血液高凝狀態(tài)，是其發(fā)生率增高的主要原因。

惡性腫瘤患者易伴發(fā)VTE的原因主要包括腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)(黏蛋白)、凝血系統(tǒng)激活物質(zhì)(組織蛋白酶)、纖維蛋白原或者血小板升高、化療藥物破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞等[9]。此外， 抗腫瘤療法是導(dǎo)致腫瘤患者易發(fā)生血栓的重要因素。Khorana等[10]認(rèn)為化療藥物治療導(dǎo)致的血管損傷有3 種類型：藥物直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的完整性，如博萊霉素、卡氮芥、長春新堿，藥物對血管內(nèi)皮細(xì)胞膜完整性的延遲影響，如多柔比星; 藥物使血漿蛋白C 和血漿蛋白S水平可逆性降低，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、氟尿嘧啶。國內(nèi)僅有唐冬秀[11]研究奧沙利鉑引起靜脈栓塞的發(fā)生率14%，PICC組較外周淺靜脈組化療顯著降低靜脈血栓發(fā)生率。加拿大衛(wèi)生部共收到18份與順鉑使用有關(guān)的VTE報告。所有病例被確定為可能與順鉑相關(guān)。癌癥患者本身發(fā)生靜脈血栓栓塞和相關(guān)致死性并發(fā)癥的風(fēng)險較高。同時，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫中有520個與順鉑有關(guān)的靜脈病例。另外，Seng等[12]在系統(tǒng)評價中分析了接受癌癥治療患者的靜脈血栓栓塞發(fā)生率，認(rèn)為接受順鉑治療實(shí)體腫瘤患者的靜脈血栓栓塞風(fēng)險高于非順鉑治療者。Kroger等[13]研究也顯示鉑類作為肺癌化療的主要藥物，是VTE發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素。本研究95例腫瘤患者中有30例患者化療期間或化療后發(fā)生肺栓塞，其中用鉑類藥物化療的有16例，包括含奈達(dá)鉑方案9例，含卡鉑方案2例，含順鉑方案4例，含奧沙利鉑方案1例。本研究也充分證實(shí)了含鉑類藥物的化療方案是引起肺栓塞的風(fēng)險因素。

2016年美國腫瘤相關(guān)肺栓塞的指南[14]提出了對門診低風(fēng)險腫瘤患者不推薦常規(guī)進(jìn)行抗凝預(yù)防VTE，對門診高風(fēng)險患者(Khorana評分≥3或者胰腺癌)常規(guī)用低分子肝素抗凝預(yù)防VTE；腫瘤急診入院患者預(yù)防用低分子肝素或肝素預(yù)防VTE，因腫瘤進(jìn)行腹部手術(shù)、骨盆手術(shù)，并合并高風(fēng)險因素如制動、肥胖或者VTE病史，術(shù)后至少抗凝4周。對于腫瘤確診合并VTE的患者，目前首選治療方案是低分子肝素至少治療6個月，如果腫瘤穩(wěn)定，放化療等風(fēng)險因素去除，可以暫時停止抗凝治療。如果VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然存在，建議繼續(xù)抗凝治療。目前腫瘤合并VTE 6個月以后的臨床研究正在進(jìn)行中。本研究中67例患者接受了低分子肝素的維持抗凝治療，22例出院后接受了華法林維持抗凝治療，5例接受了利伐沙班抗凝治療。住院期間92例初始選用低分子肝素抗凝治療，療效確切，97%患者好轉(zhuǎn)出院。

本研究中因喘憋、胸痛、氣短等呼吸困難等癥狀入院通過CTPA或核素掃描確診肺栓塞，住院期間同時確診惡性腫瘤30例(31.6%)，占比最大，此外，腫瘤確診后3個月內(nèi)發(fā)生肺栓塞23例(24.2%)，肺栓塞前3個月確診腫瘤24例(25.3%)，腫瘤確診前發(fā)生肺栓塞18例(18.9%)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院5年間共收治腫瘤患者207 514例，其中VTE患者196例，腫瘤并發(fā)VTE發(fā)生率為0.94‰。腺癌在婦科腫瘤(56.5%)、胃腸道腫瘤(91.7%)、肺癌(71.4%)和胰腺癌(80%)中所占比例較高。腺癌為腫瘤患者并發(fā)肺栓塞的高危險因素[15]。Chew等[16]發(fā)現(xiàn)235 149例惡性腫瘤患者的VTE在惡性腫瘤診斷后的最初幾個月高發(fā)，之后VTE發(fā)病率逐漸降低。Blom等[17]研究結(jié)果也提示惡性腫瘤診斷后3個月內(nèi)發(fā)生VTE風(fēng)險最高，3個月至1年后風(fēng)險降低。本研究結(jié)果顯示年齡≥60歲，肺癌、病理類型為腺癌、合并DVT、惡性腫瘤診斷3個月內(nèi)患者高發(fā)肺栓塞，存在肺栓塞高風(fēng)險因素的腫瘤患者應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝預(yù)防，發(fā)生肺栓塞后應(yīng)規(guī)范進(jìn)行低分子抗凝治療。片玲玲等[18]研究發(fā)現(xiàn)107例惡性腫瘤合并VTE患者中， DVT 90例(84.1%)，肺栓塞17例(15.9%)，69例VTE發(fā)生于惡性腫瘤診斷后3個月內(nèi)(64.5%)，VTE發(fā)生于惡性腫瘤診斷后3個月內(nèi)43例(40.2%) VTE 發(fā)生于手術(shù)后1周內(nèi)30例(28.0%)。

本研究顯示臨床特征如年齡≥60歲、0型血、 病理為腺癌患者易高發(fā)肺栓塞。肺栓塞診斷同時發(fā)現(xiàn)腫瘤占比最高，鉑類藥物化療高發(fā)肺栓塞。

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Clinicalfeatureof95casesinmalignanttumorwithpulmonaryembolism

Cui Xianglia， Wan Ziruia， Hou Kelua， Wang Zihuia， Ma Zhuoa， Kuang Tuguangb， Li Jifengb， Gong Juannib， Liu Lihonga， Yang Yuanhuaba.

DepartmentofPharmacy;b.DepartmentofRespiratoryandCriticalMedicine，BeijingChaoyangHospital，BeijingInstituteofRespiratoryMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China

YangYuanhua，Email:yyh1031@sina.com

ObjectiveTo explore the clinical feature of malignant tumor accompanied with pulmonary embolism (PE)， which may provide the evidence for early prevention， diagnosis and treatment.MethodsClinical data of patients diagnozed with PE and tumor during from January 2014 to December 2016 were retrospectively analyzed.ResultsIn 95 cases of tumor with PE， the average age was (62.7±11.8) years， 56 cases (58.9%) were ≥60 years， 56 cases were with pathology of adenocarcinoma， 49 cases were complicated with lower limb DVT， 48 cases were complicated with hypertension， 18 cases were complicated with diabetes， and 14 cases were complicated with hypercholesterolemia， and 12 cases were complicated with hyperuricemia， 18 cases were diagnozed of PE before tumor， 30 cases diagnozed PE and tumor simultaneously， 47 cases diagnozed PE after tumor. 30 cases suffered from PE during chemotherapy or targeted medication. The therapies were several combinations， as 16 cases

chemotherapy with platinum drugs， 2 PE patients received thrombolytic therapy combined with low molecular weight heparin (LMWH)， 67 cases LMWH maintenance anticoagulation therapy， 22 cases LMWH bridging anticoagulation with warfarin therapy， 3 patients anticoagulation therapy of rivaroxaban. 92 (96.8%) patients were relieved after anticoagulation therapy.ConclusionAge ≥60 years， pathology of adenocarcinoma， combined DVT，with in 3 months after diagnosis of malignant tumor are at high risk of PE. Early diagnosis， prevention and treatment of patients with malignant tumor complicated with PE are key factors to reduce the mortality and improve the prognosis.

pulmonary embolism; tumor; heparin

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81603197)

楊媛華， Email: yyh1031@sina.com

R563.5

A

1004-583X(2017)12-1041-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.006

2017-08-02 編輯:王秋紅