趙念峰，郭 勇，趙 勇，王金英

（山東省諸城市人民醫(yī)院麻醉科，山東 濰坊 262200）

烏司他丁對(duì)肺葉切除術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果及作用機(jī)制的研究

趙念峰，郭 勇，趙 勇，王金英

（山東省諸城市人民醫(yī)院麻醉科，山東 濰坊 262200）

目的評(píng)價(jià)烏司他?。║rinary Trypsin Inhibitor，UTI）對(duì)胸腔鏡下接受肺葉切除術(shù)患者的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛效果及探討其作用機(jī)制。方法 在胸腔鏡下接受肺葉切除術(shù)的患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組（C組，不應(yīng)用UTI）、劑量1組（D1組，UTI濃度為0.5萬單位/Kg）、劑量2組（D2組，UTI濃度為1萬單位/Kg）和劑量3組（D3組UTI濃度為1.5萬單位/Kg）。在不同時(shí)間點(diǎn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定靜脈血中IL-6、TNF-a和IL-10濃度，記錄靜息和活動(dòng)時(shí)VAS疼痛的評(píng)分。結(jié)果 應(yīng)用UTI后IL-6和TNF-a濃度均降低，其中D2組下降程度顯著大于D1組，D2組與D3組沒有差異。應(yīng)用UTI后IL-10濃度均升高，其中D2組上升程度顯著大于D1組，D2組與D3組沒有差異。應(yīng)用UTI后靜息和活動(dòng)時(shí)VAS疼痛的評(píng)分顯著低于C組，其中D2組降低程度明顯大于D1組，D2組與D3組沒有明顯差異。結(jié)論 烏司他丁可以降低胸腔鏡下接受肺葉切除術(shù)患者的術(shù)后疼痛評(píng)分，作用機(jī)制可能與其減輕術(shù)后機(jī)體炎性反應(yīng)有關(guān)。

肺葉切除術(shù)；烏司他??；視覺模擬評(píng)分法；炎性反應(yīng)；術(shù)后疼痛

疼痛被喻為“第五大生命體征”，如何有效的緩解術(shù)后疼痛是麻醉醫(yī)生的重要職責(zé)。炎性因子的改變?cè)诮閷?dǎo)和維持疼痛中的作用[1-2]成為近些年研究的熱點(diǎn)。術(shù)后致炎因子的釋放是引起炎性疼痛的重要因素。

烏司他丁是從人尿液中分離純化而成的廣譜胰蛋白酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁可以降低食道癌患者圍術(shù)期炎癥因子的水平[3]，還可以抑制圍術(shù)期炎性細(xì)胞因子的過度釋放，清除自由基，阻斷IL-6與炎性反應(yīng)和自由基之間的惡性循環(huán)及連鎖反應(yīng)，減少組織損傷[4]。本研究擬將烏司他丁應(yīng)用于胸腔鏡下接受肺葉切除術(shù)患者術(shù)后的靜脈自控鎮(zhèn)痛，觀察其對(duì)術(shù)后疼痛的影響并探討可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年6 月～2017年6月在諸城市人民醫(yī)院接受擇期全身麻醉胸腔鏡下肺葉切除術(shù)并應(yīng)用術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)Ⅱ級(jí)，年齡18～80歲，BMI28～25 Kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)烏司他丁過敏者，既往患血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙。經(jīng)諸城市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并家屬簽署知情同意書。

應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為四組，每組各20例，即對(duì)照組（C組，n=20）、劑量1組（D1組，n=20）、劑量2組（D2組，n=20）和劑量3組（D3組，n=20）。

1.2 研究方法

入選患者給予常規(guī)氣管內(nèi)插管全身麻醉。術(shù)畢患者連續(xù)48 h應(yīng)用靜脈舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛泵，總量100 mL，背景輸注量2 ml/h，首次劑量2 mL，患者自控單次給量2 mL，鎖定時(shí)間15 min，C組（舒芬太尼2 μg/Kg+托烷司瓊5 mg+不應(yīng)用UTI），D1組（舒芬太尼2 μg/Kg+托烷司瓊5 mg+UTI濃度為0.5萬單位/Kg），D2組（舒芬太尼2 μg/Kg+托烷司瓊5 mg+UTI濃度為1萬單位/Kg），D3組（舒芬太尼2 μg/Kg +托烷司瓊5 mg+UTI濃度為1.5萬單位/Kg），分別于術(shù)畢即刻（T1），12 h（T2），24 h（T3），48 h（T4）抽取患者靜脈血用ELISA法檢測(cè)炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-a和IL-10濃度并記錄靜息VAS評(píng)分和活動(dòng)VAS評(píng)分及自控鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)。

應(yīng)用視覺模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行疼痛評(píng)分。0分，無痛；1～3分，輕度疼痛；4～7分中度疼痛；8～10分，重度疼痛。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

入選的80例患者，年齡、性別比例等基本情況均無明顯的差異?；颊呔窗l(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁后的過敏等不良反應(yīng)。

2.2 炎性因子

術(shù)畢即刻D1組、D2組、D3組與C組各炎癥因子差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與C組比較， D1組、D2組及D3組術(shù)后12、24、48 h的IL-6和TNF-a水平明顯降低（P＜0.05）。D1組、D2組及D3組術(shù)后12、24、48h的IL-10水平高于C組（P＜0.05）。見表1。

表1 四組患者各時(shí)間點(diǎn)炎癥因子濃度的比較（±s，pg/mL）

表1 四組患者各時(shí)間點(diǎn)炎癥因子濃度的比較（±s，pg/mL）

注：與C組比較，aP＜0.05 與D1組比較，b P＜0.05

指標(biāo) T1 T2 T3 T4 IL-6 C組 156.11±17.01 652.84±10.91 422.98±14.81 222.98±34.81 D1組 162.83±22.45 467.34±8.51a 375.60±11.72 a 164.06±10.05 a D2組 136.08±9.12 356.11±52.68 ab 253.07±40.83 ab 122.09±20.87 ab D3組 173.24±31.72 306.11±12.23 a 221.09±13.97 a 102.53±74.86 a TNF-a C組 85.33±5.05 275.04±95.03 282.76±54.32 132.75±0.82 D1組 73.09±11.31 203.88±23.90 a 216.94±13.51 a 91.87±17.42a D2組 80.65±28.01 124.47±8.21 ab 118.05±10.53 ab 67.88±10.96 ab D3組 62.90±4.43 142.54±21.76 ab 129.74±35.21 ab 69.72±27.31 ab C組 67.33±42.36 162.54±17.32 155.57±52.01 119.21±38.21 D1組 72.54±12.65 117.93±65.90 a 102.77±13.87 a 70.54±72.07 a D2組 53.65±0.98 63.67±31.73 ab 67.61±26.95 ab 75.84±24.16 ab D3組 83.87±10.73 73.65±10.43 ab 75.42±19.40 ab 70.17±10.34 ab IL-10

2.3 VAS評(píng)分及按壓次數(shù)

術(shù)畢即刻D1組、D2組、D3組與C組靜息和運(yùn)動(dòng)VAS評(píng)分差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。D1組、D2組及D3組術(shù)后12 h、24 h、48 h的靜息VAS和活動(dòng)VAS評(píng)分均低于C組（P＜0.05）。見表2。

表2 四組患者各時(shí)間點(diǎn)靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS的比較（±s，分）

表2 四組患者各時(shí)間點(diǎn)靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS的比較（±s，分）

注：與C組比較，aP＜0.05 與D1組比較，b P＜0.05

指標(biāo) T1 T2 T3 T4靜息狀態(tài)C組 0.76±0.26 3.21±0.69 2.76±0.76 0.95±0.31 D1組 0.83±0.51 2.09±0.21a 2.06±0.59a 0.73±0.18a D2組 0.87±0.63 1.76±0.32ab 1.50±0.42ab 0.75±0.65ab D3組 0.79±0.46 1.82±0.49ab 1.46±0.72ab 0.65±0.42ab C組 2.16±0.35 3.76±0.11 3.95±0.84 1.93±0.83 D1組 1.96±0.49 2.13±0.47a 2.68±0.52a 1.36±0.67a D2組 2.03±0.68 2.06±0.08ab 1.98±0.87ab 1.05±0.58ab D3組 2.07±0.31 1.96±0.43ab 1.95±0.15ab 1.12±0.10ab運(yùn)動(dòng)狀態(tài)

術(shù)畢即刻D1組、D2組、D3組與C組按壓次數(shù)差異 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與C組比較，D1組、D2組及D3組術(shù)后12 h、24 h、48 h的按壓次數(shù)明顯減少（P＜0.05）。見表3。

表3 四組患者48小時(shí)內(nèi)按壓次數(shù)的比較（±s，次/48h）

表3 四組患者48小時(shí)內(nèi)按壓次數(shù)的比較（±s，次/48h）

注：與C組比較，aP＜0.05 與D1組比較，b P＜0.05

指標(biāo) C組 D1組 D2組 D3組按壓次數(shù) 13.20±2.07 9.75±0.72a 6.65±0.53ab 6.49±0.51ab

3 討 論

眾所周知，機(jī)體對(duì)手術(shù)損傷的炎性反應(yīng)是引起術(shù)后疼痛的重要因素之一。TNF-a是機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中重要的促炎因子，手術(shù)等有害因素可以刺激體內(nèi)的巨噬細(xì)胞及各種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量的TNF-a。而TNF-a又進(jìn)一步刺激單核細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞分泌IL-6等炎癥介質(zhì)[5-6]。IL-6又可以誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，合成和分泌多種急性期蛋白促進(jìn)炎癥的發(fā)展，這就形成了炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。本研究結(jié)果表明烏司他丁應(yīng)用于胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛可以明顯的降低術(shù)后48 h內(nèi)TNF-a和IL-6的產(chǎn)生。IL-10是很強(qiáng)的抑炎因子，是由活化的巨噬細(xì)胞分泌，可以抑制單核細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞合成和分泌TNF-a、IL-6及趨化因子，從而抑制體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[7]。本研究結(jié)果表明，烏司他丁可以升高胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者術(shù)后48 h血液中IL-10的濃度，與已發(fā)表研究結(jié)果一致[8]。

舒芬太尼用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛具有鎮(zhèn)痛效果確切的優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用，但隨著舒芬太尼使用劑量的增加，會(huì)帶來很多的副反應(yīng)，直接影響對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的選擇。本實(shí)驗(yàn)表明，舒芬太尼聯(lián)合烏司他丁用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以明顯降低術(shù)后12 h、24 h、48 h患者靜息狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的VAS評(píng)分，減少鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)，與已發(fā)表研究結(jié)果一致[9]。在不增加舒芬太尼用量的基礎(chǔ)上，烏司他丁總量為1萬單位/Kg就可以獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，這樣就可以避免因阿片類鎮(zhèn)痛藥過量所導(dǎo)致的一系列不良反應(yīng)。

烏司他丁應(yīng)用于胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛可以明顯降低48 h內(nèi)患者靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分，減少鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)。這可能與通過降低促炎因子TNF-a和IL-6的水平，升高抑炎因子IL-10的水平來減輕患者的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。同時(shí)本研究結(jié)果表明總量1萬單位/Kg持續(xù)應(yīng)用UTI可以達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效果，這將為臨床選擇術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛藥物提供新的思路。

[1]Pogatzki-Zahn EM,Zahn PK.From preemptive t o p r e v e n t i v e a n a l g e s i a[J].C u r r O p i n Anaesthesiol,2006,19:551-552.

[2]Reuben SS,Buvanendran A.Preventing the development of chronic pain after orthopaedic surgery with preventive multimodal analgesic techniques[J].J Bone Joint Surg Am,2007,89:1343-1345.

[3]陸宵云,曾維安,林文前,等.烏司他丁對(duì)食管癌圍術(shù)期肺炎性反應(yīng)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,27:81-83.

[4]Inoue K,Taksno H,Yanpaqisawa R,etal.Antioxidative role of urinary trypsin inhibitor in acute lung injury induced by lipopolysaccharide[J].Int J Mol Med,2005,16:1029-1033.

[5]劉 建,陳 兵,王紅霞,等.危重病患者SIRS期細(xì)胞因子水平與APACHEⅡ評(píng)分相關(guān)性研究[J].天津醫(yī)藥,2002,30:339-340.

[6]Aosasa S,Ono S,Moldawer LL,etal.Antibodies to cachetin TNF reduce IL-1β and IL-6 appearance during lethal bacteremia[J].J Exp Med,2009,170:1627-1633.

[7]Ambiru S,Miyazaki M,Sasada K,etal.Effects of prrioprative protease inhibitor on inflammatory cytokines and acutephase proteins in patients with hepatic resection[J].Dig Surg,2000,17:337-343.

[8]徐康清,陳秉學(xué),黃文起,等.烏司他丁對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者肺炎性反應(yīng)的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志,2002,22:325-328.

[9]王惠樞,賴峻松.烏司他丁聯(lián)合舒芬太尼預(yù)防性鎮(zhèn)痛的臨床研究[J].福建醫(yī)藥雜志,2010,32:34-36.

ObjectiveTo investigate the intravenous analgesia effect and mechanism of ulinastatin (Urinary Trypsin Inhibitor,UTI) on patients after lobectomy under thoracoscopy.Methods 80 patients after lobectomy under thoracoscopy were enrolled and rando mLy divided into control group (group C,UTI was not used),1 dose group (D1 group,UTI concentration is 5 thousand units /Kg),2 dose group (D2 group,UTI concentration is 10 thousand units/Kg) and dose group 3 (D3 group,UTI concentration is 15 thousand units /Kg).The concentrations of IL-6,TNF-a and IL-10 in venous blood were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) at different time points,and the VAS at rest and activity were recorded.Results The concentration of IL-6 and TNF-a were decreased after application of UTI.and the D2 group was signi fi cantly higher than that of D1 group,but D2 group and D3 group had no difference.The concentration of IL-10 was increased after application of UTI,and the D2 group was signi fi cantly higher than the D1 group,but D2 group and D3 group had no difference.The VAS of pations at rest and activity with UTI were significantly lower than C group,and the D2 group was significantly lower than the D1 group,D2 group and D3 group had no significant difference.Conclusions Ulinastatin can reduce the postoperative pain score of patients with thoracoscopic lobectomy,the mechanism may be alleviate postoperative in flammatory response.

Lobectomy;Ulinastatin;Visual analogue scale;Inflammatory response;Postoperative pain

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ISSN.2095-8242.2017.065.12839.03

本文編輯：吳玲麗